Bonviva 150 mg compresse rivestite con film
Ciascuna compressa rivestita con film contiene 150 mg di acido ibandronico (come sodio ibandronato monoidrato).
Eccipienti Ciascuna compressa rivestita con film contiene 162,75 mg di lattosio monoidrato.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Compressa rivestita con film.
Compresse rivestite con film di colore da bianco a biancastro, di forma allungata, marcate “BNVA” su un lato e “150” sull’altro lato.
Trattamento dell’osteoporosi in donne in post-menopausa ad elevato rischio di frattura (vedere paragrafo 5.1).
E’ stata dimostrata una riduzione del rischio di fratture vertebrali; non è stata stabilita l’efficacia sulle fratture del collo del femore.
Per uso orale.
La dose raccomandata è una compressa rivestita con film da 150 mg una volta al mese.
È preferibile assumere la compressa nello stesso giorno di ogni mese.
Bonviva deve essere assunto dopo un digiuno notturno (di almeno 6 ore) e 1 ora prima dell’assunzione di cibi e bevande (a parte l’acqua) del mattino (vedere paragrafo 4.5) o di qualsiasi altro farmaco o integratore orali (compreso il calcio):
Le compresse devono essere deglutite intere con l’aiuto di un bicchiere di acqua naturale (da 180 a 240 ml) con la paziente in posizione seduta o in piedi.
Le pazienti non devono sdraiarsi per 1 ora dopo l’assunzione di Bonviva.
L’acqua naturale è l’unica bevanda che può essere assunta con Bonviva.
Alcune acque minerali possono presentare una concentrazione elevata di calcio e perciò non devono essere utilizzate.
Le pazienti non devono né masticare né succhiare le compresse per il rischio di ulcerazioni orofaringee.
In caso di dimenticanza di una somministrazione, alle pazienti va indicato di prendere una compressa di Bonviva da 150 mg il mattino successivo al giorno in cui si sono ricordate, a meno che non manchino meno di 7 giorni alla successiva assunzione programmata.
In seguito le pazienti devono continuare ad assumere la compressa una volta al mese alla scadenza programmata inizialmente.
1 Nel caso in cui manchino meno di 7 giorni alla successiva assunzione programmata, le pazienti devono attendere fino al giorno della successiva assunzione e quindi continuare ad assumere una compressa una volta al mese come programmato inizialmente.
Le pazienti non devono assumere due compresse nella stessa settimana.
Le pazienti devono ricevere un’integrazione di calcio e/o vitamina D se l’assunzione con gli alimenti è inadeguata (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
Pazienti con insufficienza renale Nelle pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata con clearance della creatinina pari o superiore a 30 ml/min non è necessario alcun aggiustamento di dose.
In conseguenza della limitata esperienza clinica (vedere paragrafi 4.4 e 5.2) il trattamento con Bonviva non è raccomandato nelle pazienti con una clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min.
Pazienti con insufficienza epatica Non è richiesto alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).
Anziani Non è richiesto alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).
Bambini e adolescenti Non c’è esperienza sull’uso di Bonviva nei bambini.
- Ipocalcemia (vedere paragrafo 4.4).
- Ipersensibilità all’acido ibandronico o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
L’ipocalcemia deve essere corretta prima di iniziare la terapia con Bonviva.
Anche gli altri disturbi del metabolismo osseo e minerale devono essere trattati efficacemente.
È importante un’adeguata assunzione di calcio e vitamina D in tutte le pazienti.
I bisfosfonati sono stati associati alla comparsa di disfagia, esofagite e ulcere esofagee o gastriche.
Pertanto le pazienti, in particolare quelle con un’anamnesi di prolungato tempo di transito esofageo, devono prestare particolare attenzione alle istruzioni per l’assunzione del farmaco ed essere in grado di seguirle scrupolosamente (vedere paragrafo 4.2).
I medici devono essere attenti a segni o sintomi indicatori di una possibile reazione esofagea durante il trattamento, e le pazienti devono essere informate di sospendere la terapia con Bonviva e di rivolgersi al medico qualora presentassero sintomi di irritazione esofagea come disfagia iniziale o ingravescente, dolore alla deglutizione, dolore retrosternale o bruciori.
Dato che i FANS e i bisfosfonati sono entrambi associati alla comparsa di irritazione gastrointestinale, si deve usare cautela durante la somministrazione contemporanea.
A causa della limitata esperienza clinica, Bonviva non è raccomandato nelle pazienti con una clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
L’osteonecrosi della mandibola, generalmente associata a estrazioni dentarie e/o infezioni locali (compresa l'osteomielite), è stata segnalata in pazienti con tumore trattati principalmente con bifosfonati somministrati per via endovenosa.
La maggior parte di questi pazienti era anche in trattamento con chemioterapia e corticosteroidi.
L’osteonecrosi della mandibola è stata riportata anche in pazienti con osteoporosi trattati con bifosfonati orali.
2 Si deve considerare una visita odontoiatrica con un'appropriata profilassi dentale prima del trattamento con bifosfonati in pazienti con concomitanti fattori di rischio (ad esempio tumore, chemioterapia, radioterapia, corticosteroidi, scarsa igiene orale).
Durante il trattamento, questi pazienti devono evitare, ove possibile, procedure odontoiatriche invasive.
Nei pazienti che sviluppano l’osteonecrosi della mandibola durante il trattamento con bifosfonati, la chirurgia dentale può peggiorare la condizione.
Per i pazienti che necessitano di cure dentistiche, non vi sono dati disponibili che indichino se la sospensione del trattamento con bifosfonati riduce il rischio di osteonecrosi della mandibola.
Il giudizio clinico del medico curante deve essere alla base della gestione di ciascun paziente, sulla base della valutazione individuale del rapporto rischio/beneficio.
I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
Interazioni farmaco-alimenti La biodisponibilità orale dell’acido ibandronico è generalmente ridotta dalla presenza di cibo.
In particolare, i prodotti contenenti calcio e altri cationi polivalenti (quali alluminio, magnesio e ferro), tra cui il latte, possono interferire con l’assorbimento di Bonviva, il che è in accordo con quanto rilevato negli studi sull’animale.
Le pazienti, perciò, devono assumere Bonviva dopo un digiuno notturno (almeno 6 ore) e continuare a digiunare per 1 ora dopo l’assunzione di Bonviva.
Interazioni farmaco-farmaco Gli integratori a base di calcio, gli antiacidi e alcuni farmaci orali contenenti cationi polivalenti (quali alluminio, magnesio e ferro) possono interferire con l’assorbimento di Bonviva.
Pertanto le pazienti non devono assumere altri farmaci per via orale per almeno 6 ore prima di assumere Bonviva e per 1 ora dopo l’assunzione di Bonviva.
Gli studi di interazione farmacocinetica in donne in post- menopausa hanno dimostrato l’assenza di qualsiasi potenziale interazione con tamoxifene o con la terapia ormonale sostitutiva (estrogeni).
Non sono state osservate interazioni durante la somministrazione concomitante con melphalan/prednisone in pazienti affette da mieloma multiplo.
In volontari maschi sani e donne in postmenopausa, la ranitidina per via endovenosa ha determinato un aumento della biodisponibilità dell’acido ibandronico del 20 % circa, probabilmente come risultato della ridotta acidità gastrica.
Dato che questo aumento, comunque, è nell’ambito della normale variabilità della biodisponibilità dell’acido ibandronico, non sono ritenuti necessari aggiustamenti di dose quando Bonviva viene somministrato in concomitanza con H2.antagonisti o altre sostanze attive che aumentano il pH gastrico.
Le interazioni metaboliche non sono considerate probabili, dato che l’acido ibandronico non inibisce i principali isoenzimi epatici umani del P450 ed è stato dimostrato che non induce il sistema dei citocromi epatici P450 nel ratto.
Inoltre, il legame alle proteine plasmatiche è approssimativamente dell’85 % - 87 % (determinato in vitro a concentrazioni terapeutiche di farmaco) e vi è quindi un basso rischio potenziale di interazioni farmacologiche dovute a spiazzamento.
L’acido ibandronico è eliminato solamente con l’escrezione renale e non è sottoposto ad alcuna biotrasformazione.
La via secretoria non sembra comprendere alcuno dei sistemi di trasporto acidi o basici coinvolti nell’escrezione di altre sostanze attive.
In uno studio di due anni, condotto su donne in post-menopausa affette da osteoporosi (BM 16549), l’incidenza di eventi a carico del tratto superiore dell’apparato gastrointestinale in pazienti che assumevano contemporaneamente aspirina o FANS è risultata simile nelle pazienti in trattamento con Bonviva alle dosi di 2,5 mg al giorno o 150 mg una volta al mese dopo uno e due anni.
Delle oltre 1500 pazienti arruolate nello studio BM 16549, che metteva a confronto un regime posologico mensile con uno giornaliero di acido ibandronico, il 14 % e il 18 % assumeva bloccanti dei recettori H2 istaminergici o inibitori della pompa protonica, rispettivamente dopo uno e due anni.
Tra 3 queste pazienti, l’incidenza di eventi a carico del tratto superiore dell’apparato gastrointestinale in quelle trattate con 150 mg di Bonviva una volta al mese è risultata simile a quella nelle pazienti trattate con 2,5 mg di Bonviva al giorno.
Non vi sono dati adeguati provenienti dall’uso dell’acido ibandronico in donne in gravidanza.
Gli studi condotti nei ratti hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.
Bonviva non deve essere usato durante la gravidanza.
Non è noto se l’acido ibandronico è escreto nel latte materno umano.
Studi condotti su ratti femmine che allattavano hanno mostrato bassi livelli di acido ibandronico nel latte materno dopo somministrazione endovenosa.
Bonviva non deve essere usato nelle pazienti che allattano.
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
La sicurezza di 2,5 mg di Bonviva al giorno è
stata valutata su 1251 pazienti
trattate nel corso di 4studi clinici controllati verso
placebo; il 73 % di
queste pazienti proveniva dallo
studio principale ditre anni (MF 4411).
Il profilo
generale di sicurezza di 2,5
mg di Bonviva al giorno in
tutti questi studiè risultato simile a quello del
placebo.
Nello studio principale di
trattamento (MF 4411),
la percentuale totale di
pazienti che ha lamentato una reazione avversa
da farmaco,
cioè un evento avverso con una relazione possibile o probabile
con il farmaco in studio, è stata del 19,8 % nel gruppo
trattato con Bonviva e del 17,9
% nel gruppo trattato con
placebo. In uno studio di due anni su donne in post-menopausa affette da osteoporosi (BM 16549)
la sicurezza complessiva di 150 mg di Bonviva una volta al mese è risultata simile
a quella di 2,5
mg di Bonviva al giorno.
La percentuale complessiva
delle pazienti che hanno riportato
una reazione avversa al farmaco,
vale a dire un evento avverso
possibilmente o probabilmente
correlato al farmaco in studio, è stata del22,7 % e 25,0 % con la
somministrazione di 150 mg di
Bonviva una volta al mese e del
21,5 % e22,5 % con la somministrazione di 2,5 mg di Bonviva al giorno, rispettivamente
dopo uno e due anni.La maggior
parte delle reazioni avverse al
farmaco sono state di intensità
da lieve a moderata e il più delle volte non
hanno comportato la sospensione
del trattamento. Nella Tabella 1 e nella Tabella 2
sono elencate le reazioni
avverse al farmaco verificatesi
in oltre l’1 %delle pazienti trattate con 150
mg al mese
o 2,5 mg al giorno di Bonviva
nello studio
BM 16549
edelle pazienti trattate con 2,5
mg al giorno di Bonviva
nello studio MF 4411- Le tabelle mostrano
le reazioni avverse al farmaco
nei due studi che si sono verificate con un’incidenza
più elevata rispettoalle pazienti trattate con placebo
nello studio MF 4411-
All’interno di ciascuna
classe di frequenza, gli effetti
indesiderati sono riportati in
ordine decrescente di gravità. La Tabella 1 presenta i dati a un
anno dallo studio BM 16549
mentre
la Tabella 2 presenta i dati cumulativi
relativi ai due anni dallo studio BM 16549- 4
| Tabella 1:
reazioni avverse al farmaco
comuni (>1/100, ≤ 1/10) negli studi di fase III nell’osteoporosi,
considerate dallo sperimentatore
possibilmente o probabilmente correlate
al trattamento -Dati a un anno dallo studio
BM 16549 e dati a tre anni dallo studio sulle fratture controllatocon placebo MF 4411 |
| |
Dati a un anno dallo studioBM 16549 |
Dati a tre anni
dallo studioMF 4411 |
| Classificazione
degli organi/reazione avversa
al farmaco |
Bonviva 150 mg
una volta al mese(N="3"96)(%) |
Bonviva 2,5 mg
al giorno(N="3"95)(%) |
Bonviva 2,5 mg
al giorno(N=977)(%) |
Placebo(N=975)(%) |
| Apparato gastrointestinale |
|
|
|
|
| Malattia da reflusso
gastroesofageo |
0,5 |
1,0 |
0,4 |
0,1 |
| Diarrea |
2,5 |
1,8 |
1,4 |
1,0 |
| Dolore addominale |
3,5 |
2,8 |
2,1 |
2,9 |
| Dispepsia |
3,3 |
5,8 |
4,3 |
2,9 |
| Nausea |
3,3 |
3,5 |
1,8 |
2,3 |
| Flatulenza |
0,5 |
1,0 |
0,4 |
0,7 |
| Sistema
nervoso |
|
|
|
|
| Cefalea |
0,8 |
1,5 |
0,8 |
0,6 |
| Disordini generali |
|
|
|
|
| Malattia simil-influenzale* |
3,3 |
0,3 |
0,3 |
0,2 |
| Affaticamento |
1,0 |
0,3 |
0,3 |
0,4 |
| Apparato muscoloscheletrico |
|
|
|
|
| Artralgia |
1,0 |
0,3 |
0,4 |
0,4 |
| Mialgia |
1,5 |
0,3 |
1,8 |
0,8 |
| Alterazioni
della cute |
|
|
|
|
| Eruzione cutanea |
0,8 |
1,0 |
1,2 |
0,7 |
MedDRA versione 6-1 * Sintomi
transitori simil-influenzali sono
stati segnalati con 150
mg di Bonviva
una volta al mese, di solito in
concomitanza
con la prima somministrazione.
Questi sintomi sono stati in genere di breve durata, di intensità
lieve o moderata, e si sono
risolti proseguendo il trattamento senza bisogno di ricorrere a misure
correttive.La malattia
simil-influenzale
comprende eventi segnalati come
reazioni
di fase acuta o sintomi
quali mialgia, artralgia, febbre,
brividi, affaticamento,
nausea, perdita dell’appetito
o dolore alle ossa.
| Tabella 2:
reazioni avverse al farmaco
comuni cumulative
(>1/100, ≤ 1/10) negli studi di fase IIInell’osteoporosi,
considerate dallo
sperimentatore possibilmente
o probabilmente
correlateal trattamento - Dati a due
anni dallo studio BM 16549
e dati a tre anni dallo studio
sulle fratture controllato con
placebo MF 4411 |
| |
Dati cumulativi
a due anni dallo studio BM 16549 |
Dati a tre anni
dallo studioMF 4411 |
| Classificazione
degli organi/reazione avversa
al farmaco |
Bonviva 150 mg
una volta al mese(N="3"96)(%) |
Bonviva 2,5 mg
al giorno(N="3"95)(%) |
Bonviva 2,5 mg
al giorno(N=977)(%) |
Placebo(N=975)(%) |
| Apparato gastrointestinale |
|
|
|
|
| Gastrite |
1,0 |
0,3 |
0,7 |
0,5 |
| Malattia da reflusso
gastroesofageo |
0,8 |
1,0 |
0,5 |
0,1 |
| Esofagite |
0 |
1,0 |
0,5 |
0,4 |
| Diarrea |
2,5 |
2,0 |
1,4 |
1,0 |
| Dolore addominale |
4,0 |
3,0 |
2,1 |
2,9 |
5
|
Tabella 2:
reazioni avverse al farmaco
comuni cumulative
(>1/100, ≤ 1/10) negli studi di fase IIInell’osteoporosi,
considerate dallo
sperimentatore possibilmente
o probabilmente
correlateal trattamento - Dati a due
anni dallo studio BM 16549
e dati a tre anni dallo studio
sulle fratture controllato con placebo
MF 4411 |
|
|
Dati cumulativi
a due anni dallo studio BM 16549 |
Dati a tre anni
dallo studioMF 4411 |
|
Classificazione
degli organi/reazione avversa
al farmaco |
Bonviva
150 mg
una volta al mese(N="3"96)(%) |
Bonviva 2,5 mg
al giorno(N="3"95)(%) |
Bonviva 2,5 mg
al giorno(N=977)(%) |
Placebo(N=975)(%) |
|
Dispepsia |
4,0 |
6,3 |
4,0 |
2,7 |
|
Nausea |
3,0 |
3,5 |
1,8 |
2,3 |
|
Sistema
nervoso |
|
|
|
|
|
Cefalea |
0,8 |
1,5 |
0,8 |
0,6 |
|
Disordini generali |
|
|
|
|
|
Malattia simil-influenzale* |
3,3 |
0,3 |
0,3 |
0,2 |
|
Apparato muscoloscheletrico |
|
|
|
|
|
Crampi muscolari |
0,5 |
1,0 |
0,1 |
0,4 |
|
Dolore
muscoloscheletrico |
1,0 |
0,5 |
0 |
0 |
|
Artralgia |
1,0 |
0,5 |
0,4 |
0,4 |
|
Mialgia |
1,5 |
0,3 |
1,8 |
0,8 |
|
Rigidità
muscoloscheletrica |
1,0 |
0 |
0 |
0 |
|
Alterazioni
della cute |
|
|
|
|
|
Eruzione cutanea |
0,8 |
1,0 |
1,2 |
0,7 |
MedDRA versione 7-1 * Sintomi
transitori simil-influenzali sono
stati segnalati con 150
mg di Bonviva
una volta al mese, disolito in concomitanza
con la prima somministrazione.
Questi sintomi sono stati in genere di breve durata, di intensità
lieve o moderata, e si sono risolti proseguendo il trattamento
senza bisogno di ricorrere a misure
correttive.La malattia
simil-influenzale
comprende eventi segnalati come
reazioni
di fase acuta o sintomi
quali mialgia, artralgia, febbre,
brividi, affaticamento,
nausea, perdita dell’appetito
o dolore alle ossa. Reazioni avverse al
farmaco segnalate
con una
frequenza inferiore
o uguale all’1 % La lista seguente
fornisce informazioni
sulle reazioni avverse al farmaco
segnalate
nello studio MF4411,
verificatesi più frequentemente
con Bonviva
2,5
mg al giorno che con placebo, e
nello studioBM 16549, verificatesi più frequentemente
con Bonviva 150
mg una volta al mese che con
Bonviva2,5
mg al giorno.
All’interno
di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati
in ordine decrescente di gravità: Non comuni (1/100 - 1/1-000)Alterazioni dell’apparato gastrointestinale:
gastrite, esofagite comprese le ulcere esofagee o le stenosi,
vomito, disfagiaAlterazioni del sistema nervoso:
vertiginiAlterazioni dell’apparato muscoloscheletrico
e tessuto connettivo: lombalgia Rari (1/1-000 - 1/10-000)Alterazioni dell’apparato
gastrointestinale: duodeniteAlterazioni del sistema
immunitario:
reazioni di ipersensibilitàAlterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo: edema angioneurotico, edema del volto, orticaria 6Nello studio
sul
trattamento mensile sono state incluse pazienti con anamnesi positiva
per patologie gastrointestinali, comprese le pazienti affette da ulcera peptica, in assenza di
sanguinamento o ricovero ospedaliero
recenti, e le pazienti affette da dispepsia o reflusso sotto
controllo farmacologico.
Perqueste pazienti
non sono
emerse differenze nell’incidenza
degli eventi avversi a carico del tratto superiore dell’apparato gastrointestinale
tra il regime terapeutico con 150
mg una volta al mese
e quello con 2,5 mg al giorno. Riscontri di
test di laboratorioNello studio
principale di
tre anni con 2,5
mg al giorno di Bonviva (MF 4411)
non si sono rilevate
differenze rispetto a placebo per anomalie
di laboratorio indicative di disfunzione epatica o
renale, diun apparato
ematopoietico malfunzionante, ipocalcemia
o ipofosfatemia.
Analogamente,
non sono state rilevate differenze tra
i gruppi nello studio BM 16549 dopo
uno e due anni. Esperienza successiva
alla commercializzazioneL’osteonecrosi
della mandibola
è stata segnalata in pazienti in
trattamento con bifosfonati.
La maggior parte dei casi si riferisce a pazienti con tumore, ma alcuni casi si sono manifestati
anche in pazienti trattati per l’osteoporosi.
L'osteonecrosi della mandibola è generalmente
associata a estrazioni dentarie e/o infezioni
locali
(compresa
l'osteomielite).
Anche la diagnosi
di
tumore,
la chemioterapia, la radioterapia, i
corticosteroidi e la scarsa igiene orale
sono ritenuti fattori di rischio
(vedere paragrafo4.4).
Non si hanno a disposizione informazioni specifiche sul trattamento del sovradosaggio con Bonviva.
Comunque, sulla base delle conoscenze di questa classe di farmaci, il sovradosaggio orale può determinare reazioni avverse del tratto gastrointestinale superiore (quali disturbi di stomaco, dispepsia, esofagite, gastrite o ulcera) o ipocalcemia.
Latte o antiacidi devono essere somministrati per legare Bonviva e ogni reazione avversa deve essere trattata sintomaticamente.
Proprio per il rischio di irritazione esofagea, non deve essere indotto il vomito e la paziente deve restare in piedi.
Categoria farmacoterapeutica: bisfosfonati,
codice ATC: M05B A06 Meccanismo
d’azioneL’acido
ibandronico
è un bisfosfonato
estremamente
potente,
appartenente al gruppo dei bisfosfonati
contenenti azoto, che agisce selettivamente sul tessuto osseo e
specificamente inibisce l’attività
osteoclastica senza influenzare
direttamente la formazione
dell’osso.
Non interferisce con ilreclutamento degli osteoclasti.
L’acido
ibandronico porta a progressivi
incrementi netti nella massaossea e a una ridotta incidenza di
fratture mediante la riduzione dell’aumentato
ricambio
osseo verso i valori premenopausali
nelle pazienti postmenopausali. Effetti farmacodinamiciL’azione
farmacodinamica
dell’acido ibandronico è l’inibizione
del riassorbimento osseo.
In vivo,l’acido
ibandronico
previene la distruzione ossea
indotta sperimentalmente,
provocata dalla cessazione dell’attività gonadica, da retinoidi,
da tumori
o da estratti tumorali.
Nei ratti giovani (in rapidacrescita),
è inibito anche il riassorbimento osseo endogeno, il che comporta
un aumento della massa ossea normale
rispetto agli animali non trattati.Modelli animali hanno confermato
che l’acido ibandronico
è un inibitore
molto
potente dell’attività
osteoclastica.
Nei ratti in crescita, non vi sono evidenze
di un difetto di
mineralizzazione anche
condosi 5-000 volte superiori a quella necessaria
per il trattamento
dell’osteoporosi.La somministrazione
a lungo termine, sia giornaliera
che intermittente (con prolungati
intervalli tra una
somministrazione e l’altra), nei ratti, cani e scimmie,
è stata associata con la formazione di osso nuovo di qualità normale
e di resistenza meccanica conservata o
aumentata, anche con dosi 7nell’intervallo di tossicità.
Nell’uomo, l’efficacia
dell’acido ibandronico sia per
somministrazione giornaliera che
intermittente
con un
intervallo
di 9-10 settimane
tra una dose e l’altra,
è stata confermata
in uno studio clinico
(MF 4411) nel quale Bonviva ha dimostrato
la sua efficacia
antifratturativa. In
modelli animali,
l’acido ibandronico ha determinato modificazioni biochimiche
indicative di una inibizione
dose-dipendente del riassorbimento osseo, tra cui la soppressione dei
marcatori biochimici
urinari della degradazione del collagene osseo (quali la deossipiridinolina e i cross-linked telopeptidiN-terminali
del collagene di tipo I (NTX)). In uno studio di bioequivalenza di fase
1 condotto su 72 donne in post-menopausa
trattate con 150 mg per os ogni
28 giorni,
per un totale di
quattro somministrazioni,
l’inibizione del CTX sierico in seguitoalla prima
somministrazione è stata osservata
già dopo 24 ore dalla stessa
(inibizione mediana del28 %); l’inibizione
mediana massima
(69 %) è stata osservata dopo 6
giorni.
Successivamente allaterza e alla
quarta somministrazione, l’inibizione
mediana massima a 6 giorni dalla somministrazioneè stata del 74
%, per scendere a un’inibizione
mediana del 56 % 28 giorni dopo
la quarta somministrazione.
In assenza di ulteriori somministrazioni,
la soppressione dei marcatori
biochimici
del riassorbimento osseo si riduce. Efficacia clinicaI fattori di rischio
indipendenti come, ad esempio,
un basso BMD, l’età, la presenza
di fratture pregresse, la familiarità
per fratture, un
elevato turnover osseo e un basso indice di
massa corporea, devono essere presi in considerazione al fine di identificare le
donne ad elevato rischio di fratture osteoporotiche. Bonviva 150 mg
una volta al mese Densità
minerale ossea (BMD)In uno
studio multicentrico,
in doppio cieco, della durata di due anni (BM 16549) condotto su
donnein post-menopausa
con osteoporosi (BMD T-score
basale della colonna lombare
inferiore a -2,5 DS),150
mg di Bonviva una volta al mese
hanno dimostrato di essere efficaci almeno
quanto 2,5
mg di Bonviva al giorno nell’incrementare
la BMD.
Ciò è stato dimostrato
sia dall’analisi primaria a un
anno che da quella di conferma
relativa agli endpoint a due anni (Tabella 3).
| Tabella 3:
variazione relativa media rispetto ai valori iniziali della BMD della colonna lombare,
dell’anca in toto,
del collo del femore
e del trocantere dopo un
anno (analisi primaria) e
dopo due anni di
trattamento (popolazione
per protocollo) nello studio
BM 16549- |
| |
Dati a un anno dallo studioBM 16549 |
Dati a due anni dallo studioBM 16549 |
| Variazioni relative medie rispetto ai
valori iniziali %[IC 95%] |
Bonviva 2,5 mg
al giorno(N="3"18) |
Bonviva150 mg una volta al
mese(N="3"20) |
Bonviva 2,5 mg
al giorno(N="2"94) |
Bonviva150 mg una volta al
mese(N="2"91) |
| BMD della colonna
lombareL2-L4 |
3,9 [3,4, 4,3] |
4,9 [4,4, 5,3] |
5,0 [4,4, 5,5] |
6,6 [6,0, 7,1] |
| BMD dell’anca in toto |
2,0 [1,7, 2,3] |
3,1 [2,8, 3,4] |
2,5 [2,1, 2,9] |
4,2 [3,8, 4,5] |
| BMD del collo del femore |
1,7 [1,3, 2,1] |
2,2 [1,9, 2,6] |
1,9 [1,4, 2,4] |
3,1 [2,7, 3,6] |
| BMD del trocantere |
3,2 [2,8, 3,7] |
4,6 [4,2, 5,1] |
4,0 [3,5, 4,5] |
6,2 [5,7, 6,7] |
Inoltre, in un’analisi pianificata prospettivamente,
150 mg di Bonviva una volta al
mese si sonodimostrati
superiori a 2,5 mg di Bonviva al giorno nell’incrementare i valori
di BMD della colonna lombare,
a un anno (p=0,002) e a due anni
(p<0,001). 8A un anno (analisi
primaria), il 91,3% (p=0,005) delle
pazienti trattate con 150 mg di Bonviva una volta al
mese ha ottenuto un incremento della BMD
della colonna lombare
superiore o pari ai valoriiniziali (responder in termini
di BMD) rispetto all’84,0%
delle pazienti trattate con 2,5
mg di Bonvivaal giorno.
A due
anni, sono risultate responder
il 93,5%
(p=0,004) e l’86,4%
delle pazienti trattate con150
mg di Bonviva una volta al mese
o con 2,5
mg di Bonviva al giorno
rispettivamente. Per quanto riguarda
la BMD dell’anca in toto, a un
anno il 90,0% (p<0,001) delle pazienti trattate
con150
mg di Bonviva
una
volta al mese
e il 76,7% delle pazienti
trattate con 2,5 mg di Bonviva al giorno
hanno riportato aumenti
della BMD dell’anca in toto
superiori o pari ai valori iniziali.
A due anni, il93,4% (p<0,001)
delle pazienti trattate con 150
mg di Bonviva
una
volta al mese e il 78,4% delle pazienti
trattate con 2,5 mg di Bonviva al giorno hanno riportato incrementi
della BMD dell’anca in toto superiori o pari ai valori iniziali. Utilizzando un criterio più restrittivo, che associa
la BMD della colonna lombare
e quella dell’anca in toto, l’83,9% (p<0,001) e il 65,7%
delle pazienti trattate
rispettivamente con 150 mg di Bonviva una volta al mese o con 2,5
mg di Bonviva al giorno sono state classificate come
responder a un anno.
Adue anni,
l’87,1% (p<0,001) e il 70,5%
delle pazienti rispettivamente
nel braccio dei 150 mg al mese ein quello dei 2,5 mg al giorno hanno
soddisfatto tale criterio. Marcatori biochimici
del turnover osseoRiduzioni clinicamente
significative
dei livelli sierici del CTX sono
state osservate in corrispondenzadi ogni
misurazione, vale a dire a 3, 6,
12 e 24
mesi.
Dopo un anno (analisi primaria), la variazione relativa mediana
rispetto ai valori iniziali è
stata pari a -76% con 150
mg di Bonviva
una volta
al mesee a -67% con 2,5
mg di Bonviva al giorno.
A due anni, la variazione relativa mediana è stata pari a -68% e a -62% rispettivamente nel
braccio dei 150 mg al mese e in quello dei 2,5
mg al giorno. A un anno,
l’83,5% (p=0,006) delle
pazienti trattate con
150
mg di Bonviva
una
volta al mese e il73,9% delle
pazienti trattate con 2,5
mg di Bonviva al giorno sono state classificate come
responder(cioè hanno riportato
una
riduzione ≥50 % rispetto ai valori
iniziali).
A due anni, il 78,7% (p=0,002) eil 65,6% delle pazienti sono state classificate
come responder, rispettivamente
nel braccio dei 150
mgal mese
e in quello dei 2,5 mg al giorno. Sulla base dei risultati dello
studio BM 16549 si prevede che
150 mg di Bonviva una volta al mese siano efficaci almeno
quanto 2,5 mg di Bonviva al giorno
nella prevenzione
delle fratture. Bonviva 2,5
mg al
giorno Una
riduzione statisticamente significativa e clinicamente
rilevante nell’incidenza
di nuove fratturevertebrali radiologiche,
morfometriche
e cliniche è stata dimostrata nello studio iniziale
sulle fratture della durata di tre anni, randomizzato,
in doppio cieco, controllato
verso placebo (MF 4411,Tabella 4).
In questo studio,
Bonviva è stato valutato alle dosi orali di 2,5
mg al giorno e di 20 mg secondo un regime
posologico intermittente
esplorativo.
Bonviva
è stato assunto 60 minuti prima
dell’assunzione di cibi e
bevande del mattino (periodo di digiuno post-assunzione).
Lo studio
ha arruolato donne di età compresa tra i 55 e gli 80 anni, in post-menopausa da almeno
5 anni, con una BMD a livello
della colonna
lombare
da 2 a 5 DS sotto il valore
medio pre-menopausale
(T-score) inalmeno
una vertebra (L1-L4) e che presentavano da una a quattro
fratture vertebrali prevalenti.
Tuttele pazienti hanno ricevuto 500 mg di calcio e 400 UI di
vitamina D al giorno.
L’efficacia è stata valutata in
2-928 pazienti.
Bonviva 2,5 mg somministrato
una volta al giorno ha mostrato
una riduzione statisticamente significativa
e clinicamente rilevante nell’incidenza di nuove fratture
vertebrali.
Questo regime
ha ridotto l’incidenza
di nuove fratture vertebrali apprezzabili radiologicamente del 62 % (p=0,0001)
nei tre anni di durata dello studio.
Una riduzione
del rischio relativo del 61 % è stata osservata dopo
2 anni (p=0,0006).
Dopo
1 anno di trattamento
non è stataraggiunta
una
differenza statisticamente
significativa (p=0,056).
L’effetto
antifrattura è stato continuo per tutta la durata dello studio.
Non vi
sono state indicazioni
di una riduzione dell’effetto nel tempo.
Anche l’incidenza
di fratture vertebrali cliniche è stata ridotta significativamente
del 49 % (p=0,011).Il forte effetto sulle fratture
vertebrali si è anche riflesso
in una riduzione statisticamente
significativa del calo di statura
rispetto al placebo (p<0,0001). 9
|
Tabella 4: risultati dello studio
sulle fratture della durata
di 3 anni MF 4411
(%, IC 95
%) |
|
|
Placebo(N=974) |
Bonviva 2,5 mg
al giorno(N=977) |
|
Riduzione del rischio relativo di nuove
fratture vertebrali
morfometriche |
|
62 % (40,9-75,1) |
|
Incidenza di nuove fratture
vertebrali morfometriche |
9,56 % (7,5-11,7) |
4,68 % (3,2-6,2) |
|
Riduzione del rischio relativo di fratture vertebrali cliniche |
|
49
%(14,03.69,49) |
|
Incidenza di fratture
vertebrali cliniche |
5,33 %(3,73-6,92) |
2,75
%(1,61-3,89) |
|
BMD – variazione media a 3 anni
rispetto al valore iniziale - colonna lombare |
1,26 % (0,8-1,7) |
6,54 % (6,1-7,0) |
|
BMD – variazione media a 3 anni
rispetto al valore iniziale - anca in toto |
-0,69 %(-1,0 - -0,4) |
3,36
%(3,0-3,7) |
L’effetto del
trattamento con Bonviva
è stato ulteriormente valutato con un’analisi
dellasottopopolazione di pazienti che all’inizio presentavano un T-score della BMD della colonna lombare
inferiore a -2,5- La riduzione del rischio di fratture
vertebrali è risultata fortemente
in accordo conquella osservata nella popolazione
globale.
|
Tabella 5: risultati dello studio
sulle fratture della durata
di 3 anni MF 4411
(%, IC 95
%) nelle pazienti che all’inizio presentavano un T-score della BMD della colonna lombare
inferiore a -2,5 |
|
|
Placebo(N="5"87) |
Bonviva 2,5 mg
al giorno(N="5"75) |
|
Riduzione del rischio relativo di nuove
fratture vertebrali
morfometriche |
|
59 % (34,5-74,3) |
|
Incidenza di nuove fratture
vertebrali morfometriche |
12,54 % (9,53-15,55) |
5,36 % (3,31-7,41) |
|
Riduzione del rischio relativo di fratture vertebrali cliniche |
|
50 % (9,49-71,91) |
|
Incidenza di fratture
vertebrali cliniche |
6,97 % (4,67-9,27) |
3,57 % (1,89-5,24) |
|
BMD – variazione media a 3 anni
rispetto al valore iniziale- colonna lombare |
1,13 % (0,6-1,7) |
7,01 % (6,5-7,6) |
|
BMD – variazione media a 3 anni
rispetto al valore iniziale- anca in toto |
-0,70 % (-1,1 - -0,2) |
3,59 % (3,1-4,1) |
Nella popolazione generale dello studio MF 4411 non
è stata osservata una riduzione delle fratturenon-vertebrali;
comunque ibandronato giornaliero si è dimostrato
efficace in una sottopopolazione a rischio elevato (T-score della BMD del collo
del femore < - 3,0), nella quale è stata
osservata una riduzione del rischio di fratture non-vertebrali
del 69%. Il trattamento giornaliero con 2,5
mg ha dato come
risultato un progressivo aumento
della BMD dello scheletro a livello vertebrale e non vertebrale. A tre anni l’aumento
della BMD della colonna lombare
in confronto a placebo è stato del
5,3 % e del6,5 % rispetto al valore iniziale.
Gli
aumenti a livello dell’anca rispetto al valore iniziale sono stati del2,8 % a livello del collo femorale,
del 3,4 % a livello dell’anca in toto
e del 5,5 % a livello del
trocantere.I marcatori biochimici
di turnover osseo (quali il CTX urinario e
l’osteocalcina sierica)
hanno mostrato
l’atteso quadro di soppressione ai livelli
premenopausali e hanno raggiunto un massimo di soppressione in un periodo di 3-6 mesi.È stata osservata
una riduzione clinicamente
significativa del 50 % dei marcatori
biochimici delriassorbimento osseo già a un
mese dall’inizio
del trattamento
con Bonviva 2,5 mg.Dopo
l’interruzione
del trattamento, si manifesta un ritorno ai valori
patologici pre-trattamento di
elevato riassorbimento osseo associato
all’osteoporosi post-menopausale. 10L’analisi
istologica delle biopsie ossee dopo due e tre anni di trattamento
in donne in postmenopausaha
mostrato che l’osso
formato
ha caratteristiche normali e che non
esiste alcuna evidenza di un difettodi
mineralizzazione.
Gli effetti farmacologici principali dell’acido ibandronico sull’osso non sono direttamente legati alle effettive concentrazioni plasmatiche, come dimostrato da vari studi condotti sull’animale e sull’uomo.
Assorbimento L’assorbimento dell’acido ibandronico nel tratto gastroenterico superiore è rapido dopo somministrazione orale e le concentrazioni plasmatiche crescono proporzionalmente alla dose fino all’assunzione orale di 50 mg, con incrementi più che proporzionali per dosi superiori.
Le massime concentrazioni plasmatiche osservate sono state raggiunte in 0,5.2 ore (mediana 1 ora) a digiuno e la biodisponbilità assoluta è risultata di circa lo 0,6 %.
L’entità dell’assorbimento è compromessa dall’assunzione contemporanea di cibo o bevande (a parte l’acqua naturale).
La biodisponibilità è ridotta di circa il 90 f% quando Bonviva è somministrato con una colazione standard, in confronto alla biodisponibilità rilevata in soggetti a digiuno.
Non si verifica una significativa riduzione della biodisponibilità se l’acido ibandronico è assunto 60 minuti prima dell’assunzione di cibi e bevande del mattino.
Sia la biodisponibilità sia l’aumento della BMD sono ridotti qualora cibi o bevande siano assunti quando sono passati meno di 60 minuti dall’ingestione di Bonviva.
Distribuzione Dopo l’iniziale esposizione sistemica, l’acido ibandronico si lega rapidamente all’osso o è escreto con le urine.
Nell’uomo, il volume terminale apparente di distribuzione è di almeno 90 l e la percentuale della dose che arriva all’osso è stimata essere il 40-50 % della dose circolante.
Il legame proteico nel plasma umano è approssimativamente dell’85 % - 87 % (determinato in vitro a concentrazioni terapeutiche di farmaco), e perciò vi è un basso potenziale per interazioni farmacologiche dovute a spiazzamento.
Metabolismo Non vi sono evidenze che l’acido ibandronico sia metabolizzato negli animali o nell’uomo.
Eliminazione La frazione assorbita di acido ibandronico è rimossa dalla circolazione mediante l’assorbimento da parte dell’osso (stimata essere del 40-50 % nelle donne in postmenopausa) e la parte restante è eliminata immodificata dal rene.
La frazione non assorbita di acido ibandronico è eliminata immodificata nelle feci.
L’intervallo delle emivite apparenti valutate è ampio, l’emivita terminale apparente è generalmente nell’ambito delle 10.72 ore.
Dal momento che i valori calcolati dipendono in gran parte della durata dello studio, dalla posologia utilizzata e dalla sensibilità del test, è probabile che la vera emivita terminale sia notevolmente più lunga, come avviene per altri bifosfonati.
I livelli plasmatici iniziali diminuiscono rapidamente raggiungendo il 10 % del valore di picco rispettivamente entro 3 e 8 ore dalla somministrazione endovenosa e da quella orale.
La clearance totale dell’acido ibandronico è bassa con valori medi compresi tra 84 e 160 ml/min.
La clearance renale (circa 60 ml/min in donne sane in postmenopausa) costituisce il 50-60 % della clearance totale ed è correlata alla clearance della creatinina.
Si ritiene che la differenza tra la clearance totale apparente e quella renale rifletta la captazione da parte dell’osso.
Farmacocinetica in speciali situazioni cliniche Sesso La biodisponibilità e la farmacocinetica dell’acido ibandronico sono simili negli uomini e nelle donne.
11 Razza Non esistono evidenze di differenze interetniche clinicamente rilevanti tra asiatici e caucasici nella disponibilità di acido ibandronico.
Vi sono pochi dati disponibili su pazienti di origine africana.
Pazienti con insufficienza renale La clearance renale dell’acido ibandronico nelle pazienti che presentano vari gradi di insufficienza renale è correlata linearmente alla clearance della creatinina.
Non sono necessari aggiustamenti di dose per le pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (clearance della creatinina uguale o superiore a 30 ml/min), come dimostrato nello studio BM 16549 nel quale la maggior parte delle pazienti presentava insufficienza renale da lieve a moderata.
I soggetti affetti da insufficienza renale grave (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min) che hanno assunto una dose giornaliera orale di acido ibandronico di 10 mg per 21 giorni, hanno presentato concentrazioni plasmatiche 2.3 volte superiori rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale, e la clearance totale dell’acido ibandronico è stata di 44 ml/min.
Dopo somministrazione endovenosa di 0,5 mg, le clearance totale, renale e non renale sono diminuite rispettivamente del 67 %, 77 % e 50 % in soggetti affetti da insufficienza renale grave; tuttavia non è stata osservata una riduzione della tollerabilità associata con l’aumento dell’esposizione.
Per la limitata esperienza clinica, non è raccomandato l’uso di Bonviva nelle pazienti con insufficienza renale grave (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
La farmacocinetica dell’acido ibandronico non è stata valutata in pazienti con malattia renale terminale non sottoposte a emodialisi.
La farmacocinetica dell’acido ibandronico in queste pazienti è sconosciuta e l’acido ibandronico non deve essere utilizzato in questi casi.
Pazienti con insufficienza epatica Non esistono dati di farmacocinetica per l’acido ibandronico in pazienti affette da insufficienza epatica.
Il fegato non svolge un ruolo significativo nell’eliminazione dell’acido ibandronico, che non è metabolizzato ma è eliminato tramite escrezione renale e captazione da parte dell’osso.
Perciò non sono necessari aggiustamenti del dosaggio in pazienti affette da insufficienza epatica.
Anziani In un’analisi multivariata, l’età non è risultata un fattore indipendente per nessuno dei parametri farmacocinetici studiati.
Dato che la funzione renale diminuisce con l’età, questo è l’unico fattore da tenere in considerazione (vedere sezione sull’insufficienza renale).
Bambini e adolescenti Non esistono dati sull’uso di Bonviva in questi gruppi di età.
Nel cane sono stati osservati effetti tossici, ad esempio segni di danno renale, soltanto ad esposizioni considerate significativamente superiori all’esposizione massima nell’uomo, il che depone per una scarsa rilevanza clinica.
Mutagenicità/Cancerogenicità Non è stato osservato alcun segno di potenziale cancerogenicità.
I test per la genotossicità non hanno rilevato alcuna evidenza di attività genetica dell’acido ibandronico.
Tossicità riproduttiva Non vi sono evidenze di un effetto tossico fetale diretto o teratogeno dell’acido ibandronico in ratti e conigli trattati per os e non si sono verificati eventi avversi sullo sviluppo nella prole F1 di ratto con un’esposizione estrapolata almeno 35 volte superiore all’esposizione nell’uomo.
Gli effetti avversi dell’acido ibandronico negli studi di tossicità riproduttiva condotti sul ratto sono stati quelli osservati con i bisfosfonati come classe di farmaci.
Tra di essi, un ridotto numero di siti d’impianto, l’interferenza con il parto naturale (distocia) e un aumento delle variazioni viscerali (sindrome reno- pelvico-ureterale).
12
Nucleo della compressa Lattosio monoidrato Povidone Cellulosa microcristallina Crospovidone Acido stearico Silice colloidale anidra Rivestimento della compressa Ipromellosa Titanio diossido E171 Talco Macrogol 6000
Non pertinente.
2 anni.
Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.
Bonviva compresse rivestite con film da 150 mg è fornito in blister (alluminio/alluminio) contenenti 1 o 3 compresse.
E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Nessuna istruzione particolare.
Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Regno Unito
EU/1/03/265/003 EU/1/03/265/004 13
15 settembre 2005
Agosto 2006 I
Ultimo aggiornamento: 15/12/2008.
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