DETRUSITOL 1 mg compresse film rivestite DETRUSITOL 2 mg compresse film rivestite
Ogni compressa film-rivestita contiene:
tolterodina tartrato 1 mg o 2 mg corrispondenti rispettivamente a 0,68 mg e 1,37 mg di tolterodina.
Per gli eccipienti, vedi 6.1.
Compresse film-rivestite.
Le compresse film-rivestite sono bianche, rotonde e biconvesse.
La compressa da 1 mg ha tacche di incisione sopra e sotto le lettere TO e la compressa da 2 mg ha tacche di incisione sopra e sotto le lettere DT.
Trattamento sintomatico dell�incontinenza da urgenza e/o dell�aumentata frequenza e urgenza urinaria in pazienti con sindrome da vescica iperattiva.
Adulti (compresi i pazienti anziani):
La dose raccomandata � di 2 mg due volte al giorno, tranne che in pazienti con alterazioni della funzionalit� epatica o grave alterazione della funzionalit� renale [GFR (clearance inulina)
< 30 ml/min] per i quali la dose raccomandata � di 1 mg due volte al giorno (Vedi sezione 4.4).
In caso di effetti indesiderati fastidiosi la dose pu� essere ridotta da 2 mg a 1 mg due volte al giorno.
L�effetto del trattamento deve essere rivalutato dopo 2.3 mesi (Vedi Sez.
5.1).
Bambini:
Non sono state ancora stabilite la sicurezza di impiego e l'efficacia nei bambini.
Pertanto DETRUSITOL non � raccomandato nei bambini, sino a quando non saranno disponibili ulteriori dati.
1
Tolterodina � controindicata in pazienti con:
- Ritenzione urinaria - Glaucoma ad angolo stretto non controllato - Miastenia grave - Nota ipersensibilit� alla tolterodina o agli eccipienti - Colite ulcerativa grave - Megacolon tossico
Tolterodina deve essere usata con cautela in pazienti con:
- Significativa ostruzione al deflusso vescicale con rischio di ritenzione urinaria - Disturbi gastrointestinali ostruttivi, es.
stenosi pilorica - Alterazione della funzione renale (Vedi Sez.
4.2) - Malattia epatica (Vedi Sez.
4.2 e 5.2) - Neuropatia a carico del sistema nervoso autonomo - Ernia iatale - Rischio di diminuita motilit� gastrointestinale E� stato osservato che la somministrazione di dosi giornaliere multiple da 4 mg (terapeutiche) e 8 mg (sovraterapeutiche) di tolterodina a rilascio immediato determina un prolungamento dell�intervallo QTc (vedere sezione 5.1).
La rilevanza clinica di questi dati non � chiara e dipende dai fattori di rischio e dalle sensibilit� del singolo paziente.
La tolterodina deve essere usata con cautela nei pazienti con fattori di rischio per un prolungamento del QT compresi:
Prolungamento del QT congenito o acquisito e documentato Disturbi elettrolitici quali ipokaliemia, ipomagnesiemia e ipocalcemia Bradicardia Malattie coronariche importanti pre-esistenti (cardiomiopatia, ischemia miocardica, aritmia, scompenso cardiaco) Somministrazione concomitante di farmaci che prolungano l�intervallo QT inclusi farmaci di Classe 1A (p.es.
chinidina, procainamide) e di Classe III (p.es.
amiodarone, sotalolo), antiaritmici .
In particolare la somministrazione di tolterodina deve essere effettuata con cautela in caso di assunzione di un potente inibitore del CY3A4 (vedi Sez.
5.1).
Il trattamento concomitante con potenti inibitori del CYP3A4 deve essere evitato (Vedi Sez.
4.5 Interazioni).
Come per tutti gli altri trattamenti per sintomi di urgenza urinaria o incontinenza da urgenza prima del trattamento, devono essere prese in considerazione possibili cause organiche per l'urgenza e la frequenza.
2 Nei metabolizzatori lenti di CYP2D6, il trattamento sistemico concomitante con potenti inibitori del CYP3A4 quali gli antibiotici macrolidi (es:
eritromicina e claritromicina), agenti antimicotici (es:
chetoconazolo e itraconazolo) e inibitori delle proteasi non � raccomandato a causa di aumenti delle concentrazioni sieriche della tolterodina, con (conseguente) rischio di sovradosaggio (Vedi Sez.
4.4.).
Il trattamento concomitante con altri farmaci che posseggono propriet� antimuscariniche pu� determinare effetto terapeutico e reazioni avverse pi� pronunciati.
Al contrario, l'effetto terapeutico della tolterodina pu� essere ridotto a seguito del trattamento concomitante con agonisti del recettore muscarinico colinergico.
L'effetto di farmaci procinetici come metoclopramide e cisapride pu� essere diminuito dalla tolterodina.
Il trattamento concomitante con fluoxetina, (un potente inibitore del CYP2D6), non determina un�interazione clinicamente significativa poich� la tolterodina e il suo metabolita CYP2D6.dipendente, 5.idrossimetil tolterodina, sono equivalenti.
Studi di interazione del farmaco non hanno evidenziato interazioni con warfarina o contraccettivi orali in associazione (etinilestradiolo/levonorgestrel).
Uno studio clinico ha indicato che la tolterodina non � un inibitore metabolico di CYP2D6, 2C19, 3A4 o 1A2.
Pertanto non � prevedibile un aumento dei livelli plasmatici dei farmaci metabolizzati attraverso il sistema isoenzimatico quando somministrati in combinazione con la tolterodina.
Gravidanza Non esistono dati adeguati sull'uso di tolterodina in donne in stato di gravidanza.
Studi condotti nell'animale hanno dimostrato effetti di tossicit� sulla riproduzione (Vedi Sez.
5.3).
Il potenziale rischio nell'uomo non � noto.
Pertanto DETRUSITOL non � raccomandato durante la gravidanza.
Allattamento Non sono disponibili dati relativi all'escrezione della tolterodina nel latte materno.
L'uso di tolterodina deve essere evitato durante l'allattamento.
Poich� questo farmaco pu� causare disturbi di accomodazione o influenzare il tempo di reazione, la capacit� di guidare e di usare macchinari pu� essere modificata negativamente.
In considerazione delle sue
caratteristiche farmacologiche,
la tolterodina
pu� causare effetti antimuscarinici
da lievi
a moderati, come
secchezza delle fauci, dispepsia
eocchi asciutti. 3 La tabella che segue riporta i dati ottenuti dagli studi clinici condotti conDETRUSITOL e quelli provenienti
dalla farmacovigilanza.
La reazione avversa riportata pi� comunemente
� stata
la secchezza
delle fauci, che si �
manifestata nel35% dei pazienti trattati con DETRUSITOL compresse e nel
10% dei pazienti trattati con placebo.
|
|
Comuni>1/100, <1/10 |
Non comuni>1/1000, <1/100 |
Rari>1/10000, <1/1000 |
|
Alterazioni del sistema
immunitario |
|
Ipersensibilit� non altrimenti
specificata |
|
|
Disturbi psichiatrici |
Nervosismo |
Confusione |
Allucinazioni |
|
Alterazioni del sistema nervoso |
Capogiri, sonnolenza,
parestesia |
|
|
|
Disturbi oculari |
Occhi asciutti, visione anormale inclusa
accomodazione anormale |
|
|
|
Alterazioni cardiache |
|
|
Tachicardia |
|
Alterazioni dell�apparato gastrointestinale |
Dispepsia, stitichezza, dolore addominale,
flatulenza, vomito |
|
|
|
Alterazioni della cute e del
tessuto sottocutaneo |
Cute secca |
|
|
|
Alterazioni
renali e delle vie
urinarie |
|
Ritenzione
urinaria |
|
|
Disordini
generali |
Affaticamento,
cefalea, dolore toracico |
Edema
periferico |
|
Altre reazioni avverse
riportate a seguito dell�uso di tolterodina sono reazioni di tipoanafilattoide che includono l�angioedema
(molto
raro) e l�insufficienza
cardiaca
(molto rara).
Reazioni avverse
note per questa classe di farmaci sono palpitazioni
e aritmia (rara).
La dose pi� elevata di tolterodina L-tartrato somministrata come dose singola, a volontari sani, � stata di 12,8 mg.
Gli effetti avversi pi� gravi osservati, sono stati disturbi dell'accomodazione e difficolt� di minzione.
In caso di sovradosaggio, praticare una lavanda gastrica e somministrare carbone attivo.
Trattare i sintomi come segue:
4 * gravi effetti anticolinergici centrali (es.allucinazioni, grave eccitazione):
somministrare fisostigmina.
* Convulsioni o eccitazione pronunciata:
somministrare benzodiazepine.
* Insufficienza respiratoria:
praticare la respirazione artificiale.
* Tachicardia:
somministrare �-bloccanti.
* Ritenzione urinaria:
utilizzo del catetere.
* Midriasi:
somministrazione gocce oculari di pilocarpina e/o tenere il paziente al buio.
Un aumento dell�intervallo QT � stato osservato con una singola dose giornaliera di 8 mg di tolterodina a rilascio immediato (due volte la dose giornaliera raccomandata della formulazione standard e tre volte l�esposizione massima della formulazione a rilascio prolungato) somministrata nell�arco di 4 giorni.
In caso di sovradosaggio di tolterodina, devono essere adottate le misure standard di supporto per la gestione del prolungamento dell�intervallo QT.
Gruppo farmacoterapeutico:
antispastici urinari.
Codice ATC: G04BD07La tolterodina � uno specifico antagonista competitivo dei recettori muscarinici che in vivo dimostra selettivit� per la vescica urinaria rispetto alle ghiandole salivari.
Uno dei
metaboliti della
tolterodina (5-idrossimetile
derivato),
mostra un profilo
farmacologico
simile
a
quello
del
composto
progenitore.
Nei
metabolizzatori
veloci
questo metabolita contribuisce significativamente
all'effetto
terapeutico
della tolterodina (vedi Sez 5-2). Gli effetti del trattamento
possono essere
attesi entro 4 settimane. Effetti del trattamento con Detrusitol
2 mg, due volte al giorno,
rispettivamente dopo 4 e 12
settimane, in confronto a placebo (dati cumulativi).
Variazioni assolute e
percentuali rispetto
al
basale.
___________ ___________ ___________ ___________ ___________ ___________ _______Variabile | Studi a 4 settimane
Studi a 12 settimane
___________ _ |
_____ ___________ ___________ ___________ ___________
|
| Detrusitol |
Placebo |
Significativit� |
Detrusitol Placebo |
Significativit� |
|
| 2
mg |
|
statistica vs. |
2
mg |
statistica vs. |
|
| 2 volte die |
|
placebo |
2 volte die |
placebo |
___________ _______
|
___________ ___________ ___________ ___________ _______
|
Numero
di minzioni |
| -1,6 |
-0,9 |
* |
-2,3 |
-1,4 |
** |
|
nelle
24
ore |
| (-14%) |
(-8%) |
|
(-20%) |
(-12%) |
|
|
|
|
n="3"92 |
n=189 |
|
n="3"54 |
n=176 |
|
|
|
| |
|
|
|
|
|
|
Numero
di episodi
di |
| -1,3 |
-1,0 |
n.s. |
-1,6 |
-1,1 |
* |
|
incontinenza nelle |
| (-38%) |
(-26%) |
|
(-47%) |
(-32%) |
|
|
24 ore |
| n= 288 |
n=151 |
|
n="2"99 |
n=145 |
|
|
|
| |
|
|
|
|
|
|
Volume medio
per |
| +25 |
+12 |
*** |
+35 |
+10 |
*** |
|
minzione
(ml) |
| (+17%) |
(+8%) |
|
(+22%) |
(+6%) |
|
|
|
| n="3"85 |
n=185 |
|
n="3"54 |
n=176 |
|
|
|
| |
|
|
|
|
|
|
Numero
di pazienti |
| 16% |
7% |
** |
19% |
15% |
n.s. |
|
con assenza di o con |
| n="3"94 |
n=190 |
|
n="3"56 |
n=177 |
|
|
minimi
problemi
alla |
| |
|
|
|
|
|
5 vescica, dopo il |trattamento
(%) |
___________ ___________ ___________ ___________ ___________ ___________ __________n.s.
= non significativo;
* = p < 0,05; ** = p < 0,01; *** = p
< 0,001 Gli effetti della tolterodina sono
stati valutati in
pazienti,
sottoposti
ad esame per la valutazione urodinamica
di base che, a seguito del risultato
dei test urodinamici
sono stati collocati nei gruppi
urodinamico positivo (urgenza motoria) o
urodinamico
negativo (urgenza sensitiva).
Nell�ambito di ciascun gruppo, i pazienti
sono stati randomizzati per ricevere
sia la tolterodina che il placebo.
Lo studio non ha prodotto prove convincenti che la tolterodina
abbia effetti rispetto al placebo in
pazienti con urgenza sensitiva. Gli effetti clinici della tolterodina sull�intervallo QT i si basano sugli ECG ottenuti da oltre 600 pazienti trattati, inclusi pazienti anziani e pazienti con pre-esistenti malattie cardiovascolari.
Le
alterazioni
dell�intervallo
QT
non
hanno
presentato
differenze significative tra il gruppo
placebo ed il gruppo trattato con
farmaco attivo.L�effetto della tolterodina sul prolungamento del QT � stato analizzato ulteriormentesu
48 volontari
sani
(maschi
e
femmine)
di
et�
18-55
anni.
Ai
soggetti
sono
stati somministrati
2
mg
bid
e
4
mg
bid
di
tolterodina
nella
formulazione
a
rilascio immediato. I risultati (corretti secondo la formula di Fridericia) alle concentrazioni
massime di tolterodina (1 ora) hanno evidenziato un incremento medio dell�intervallo QTc di 5-0 e 11-8 msec per le dosi di tolterodina rispettivamente da 2 mg bid e 4 mg bid e di 19-8 msec per la mofloxacina (400 mg) utilizzata quale farmaco di controllo.
Un modello di farmacocinetica/farmacodinamica ha evidenziato che l�intervallo QTc aumenta nei metabolizzatori lenti (privi di CYP2D6) trattati con tolterodina 2 mg bidin modo sovrapponibile a quanto osservato nei metabolizzatori veloci trattati con 4 mg bid.
Ad
entrambe
le
dosi
di
tolterodina,
nessun
soggetto,
indipendentemente
dal profilo
metabolico,
ha
superato i 500
msec
del
valore
assoluto di
QTcF
o
ha evidenziato variazioni rispetto al basale di 60 msec.
Tali variazioni sono considerate valori
soglia
particolarmente
significativi.
La
dose
di
4
mg
bid
corrisponde
ad
una esposizione massima
(Cmax) pari a tre volte quella ottenuta
con
la
dose
terapeutica pi� alta delle capsule
di Detrusitol a rilascio prolungato.
Caratteristiche farmacocinetiche specifiche per questa formulazione:
La tolterodina � rapidamente assorbita.
Sia la tolterodina che il 5.idrossimetile metabolita raggiungono le massime concentrazioni sieriche 1.3 ore dopo la somministrazione.
L�emivita della tolterodina assunta sotto forma di compresse � di 2.3 ore nei metabolizzatori veloci e di circa 10 ore nei metabolizzatori lenti (privi di CYP2D6).
Dopo la somministrazione delle compresse, le concentrazioni allo steady state sono raggiunte entro 2 giorni .
Nei metabolizzatori veloci, il cibo non influenza l'esposizione alla tolterodina non- legata e al metabolita attivo 5.idrossimetile, nonostante i livelli della tolterodina aumentino quando assunta con il cibo.
Analogamente non si prevedono modificazioni clinicamente significative nei metabolizzatori lenti.
6 Assorbimento:
Dopo somministrazione orale, tolterodina � soggetta ad un metabolismo di primo passaggio a livello epatico catalizzato dal CYP2D6, che porta alla formazione del metabolita 5.idrossimetile, un metabolita maggiore farmacologicamente equipotente.
La biodisponibilit� assoluta della tolterodina � del 17% nei metabolizzatori veloci e del 65% nei metabolizzatori lenti (deficit di CYP2D6).
Distribuzione:
La tolterodina e il 5.idrossimetile metabolita si legano principalmente all'orosomucoside.
Le frazioni non legate sono rispettivamente il 3,7% e il 36%.
Il volume di distribuzione della tolterodina � di 113 litri.
Eliminazione:
A seguito di somministrazione orale la tolterodina � ampiamente metabolizzata a livello del fegato.
La via metabolica primaria � mediata dall'enzima polimorfico CYP2D6 e porta alla formazione del 5.idrossimetile metabolita.
Ulteriori metabolizzazioni portano alla formazione dei metaboliti acido 5.carbossilico e dell'acido 5.carbossilico N- dealchilato, che costituiscono rispettivamente il 51% e il 29% dei metaboliti ritrovati nelle urine.
Una quota (circa il 7%) della popolazione � deficitaria dell'attivit� CYP2D6.
Il profilo di metabolizzazione identificato per tali pazienti (con scarsa capacit� di metabolizzazione) � la dealchilazione attraverso gli enzimi CYP3A4 alla N-tolterodina dealchilata, che non determina effetti clinici.
La rimanente parte della popolazione � costituita da metabolizzatori veloci.
Nei metabolizzatori veloci la clearance sistemica sierica della tolterodina � di circa 30 l/ora.
Nei metabolizzatori lenti la ridotta clearance determina concentrazioni sieriche significativamente aumentate di tolterodina (circa 7 volte) e vengono riscontrate concentrazioni non determinabili del 5.idrossimetile metabolita.
Il metabolita 5.idrossimetile � farmacologicamente attivo ed equipotente rispetto alla tolterodina.
A causa delle differenze nelle caratteristiche del legame proteico della tolterodina e del 5.idrossimetile metabolita, l'esposizione (AUC) della tolterodina libera nei pazienti con scarsa capacit� di metabolizzazione � simile a quella combinata di tolterodina libera e 5.idrossimetile derivato nei pazienti con attivit� CYP2D6, quando somministrata allo stesso dosaggio.
La sicurezza, la tollerabilit� e la risposta clinica sono simili, a prescindere dal fenotipo.
L'escrezione di radioattivit� dopo somministrazione di [14C]-tolterodina � circa il 77% nell'urina e il 17% nelle feci.
Meno dell'1% della dose � escreto come farmaco invariato e circa il 4% come metabolita 5.idrossimetile.
Il metabolita carbossilato e il corrispondente metabolita dealchilato rappresentano rispettivamente circa il 51% e il 29% del ricupero urinario.
Nell'intervallo del dosaggio terapeutico, la farmacocinetica � lineare.
Particolari gruppi di pazienti Alterazione della funzionalit� epatica:
nei soggetti affetti da cirrosi epatica viene riscontrata un'esposizione di circa 2 volte superiore di tolterodina libera e del suo metabolita 5.idrossimetile (Vedi Sez.
4.2 e 4.4).
7 Alterazione della funzionalit� renale:
l'esposizione media di tolterodina libera e del suo metabolita 5.idrossimetile � raddoppiata nei pazienti con grave alterazione della funzionalit� renale [clearance dell'inulina (GFR)
< 30 ml/min].
In tali pazienti i livelli plasmatici degli altri metaboliti erano notevolmente aumentati (sino a 12 volte).
Non � nota la rilevanza clinica dell'aumentata esposizione di tali metaboliti.
Non sono disponibili dati in caso di alterazione della funzionalit� renale da lieve a moderata (Vedi Sez.
4.2 e 4.4).
Negli studi di tossicologia, mutagenesi, carcinogenesi e di sicurezza farmacologica non sono stati osservati effetti clinicamente significativi, tranne quelli correlati con gli effetti farmacologici del farmaco.
Studi sulla riproduzione sono stati condotti sui topi e conigli Nel topo non c�erano effetti della tolterodina sulla fertilit� o sulla funzione riproduttiva.
La tolterodina ha determinato mortalit� embrionale e malformazioni fetali a seguito di esposizione plasmatica (Cmax o AUC) di 20 o 7 volte pi� elevata rispetto a quelle osservate negli uomini trattati.
Nei conigli non sono stati osservati effetti sulle malformazioni, ma gli studi furono condotti a valori di esposizione plasmatica (Cmax o AUC) di 20 o 3 volte pi� elevati rispetto a quelli attesi nell'uomo dopo dosi terapeutiche.
La tolterodina, cos� come i suoi metaboliti attivi nell�uomo, prolunga la durata del potenziale di azione (90% della ripolarizzazione) nelle fibre canine di purkinje (14.75 volte i livelli terapeutici) e blocca il flusso di K+ nei canali hERG (cloned human ether-a-go-go-related gene) (0,5.26,1 volte i livelli terapeutici).
Negli studi condotti nei cani a seguito di somministrazione di tolterodina e dei suoi metaboliti attivi nell�uomo (dosi da 3,1 a 61,0 volte superiori ai livelli terapeutici) � stato osservato un prolungamento dell�intervallo QT.
Non � nota la rilevanza clinica di tale effetto.
Nucleo:
Cellulosa microcristallina Calcio fosfato bibasico biidrato Sodio amido glicollato (tipo B) Magnesio stearato Silice colloidale anidra Pellicola di rivestimento:
Granuli di rivestimento contenenti:
8 Ipromellosa Cellulosa microcristallina Acido stearico Titanio diossido (E171)
Non pertinente
3 anni
Nessuna speciale precauzione per la conservazione.
Le compresse sono confezionate in blister di PVC/PVDC e foglio d'alluminio con un rivestimento termosaldante di PVDC o in contenitori di plastica provvisti di cappuccio a vite di polipropilene.
Confezioni:
Detrusitol compresse � disponibile in blister di 2x10, 3x10, 5x10 e 10x10 compresse, 1x14, 2x14 e 4x14 compresse, da 280 e 560 compresse e in flaconi da 60 e 500 compresse.
Non tutte le confezioni potrebbero essere messe in commercio.
Nessuna.
Pharmacia Italia S.p.A.
- Milano
DETRUSITOL, 28 compresse da 1 mg, AIC n.
034168017/M DETRUSITOL, 28 compresse da 2 mg, AIC n.
034168029/M
12 Gennaio 1999
30 dicembre 2005 9
Ultimo aggiornamento: 15/12/2008.
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