DETRUSITOL 2 mg retard DETRUSITOL 4 mg retard capsule rigide a rilascio prolungato
Ogni capsula rigida a rilascio prolungato contiene:
tolterodina tartrato 2 mg o 4 mg corrispondenti rispettivamente a 1,37 mg e 2,74 mg di tolterodina.
Per gli eccipienti, vedi Sez.
6.1.
Capsule rigide a rilascio prolungato.
La capsula rigida a rilascio prolungato da 2 mg è blu-verde con impressione in bianco (simbolo e 2).
La capsula rigida a rilascio prolungato da 4 mg è blu con impressione in bianco (simbolo e 4).
.
Adulti (compresi i pazienti anziani):
La dose raccomandata è di 4 mg una volta al giorno, tranne che in pazienti con alterazioni della funzionalità epatica e grave alterazione della funzionalità renale (GFR
< 30 ml/min) per i quali la dose raccomandata è di 2 mg una volta al giorno (Vedi Sez.
4.4 e 5.2).
In caso di effetti indesiderati fastidiosi la dose può essere ridotta da 4 mg a 2 mg una volta al giorno.
Le capsule rigide a rilascio prolungato possono essere assunte con o senza cibo e devono essere inghiottite intere.
L’effetto del trattamento deve essere rivalutato dopo 2.3 mesi (Vedi Sez.
5.1).
1 Bambini:
Non sono state ancora stabilite la sicurezza di impiego e l'efficacia nei bambini.
Pertanto DETRUSITOL retard capsule a rilascio prolungato non è raccomandato nei bambini, sino a quando non saranno disponibili ulteriori dati.
Tolterodina è controindicata in pazienti con:
- Ritenzione urinaria - Glaucoma ad angolo stretto non controllato - Miastenia grave - Nota ipersensibilità alla tolterodina o agli eccipienti - Colite ulcerativa grave - Megacolon tossico
Tolterodina deve essere usata con cautela in pazienti con:
- Significativa ostruzione del collo vescicale con rischio di ritenzione urinaria - Disturbi gastrointestinali ostruttivi, es.
stenosi pilorica - Insufficienza renale (Vedi Sez.
4.2 e 5.2) - Malattia epatica (Vedi Sez.
4.2 e 5.2) - Neuropatia a carico del sistema nervoso autonomo - Ernia iatale.
- Rischio di diminuita motilità gastrointestinale.
E’ stato osservato che la somministrazione di dosi giornaliere multiple da 4 mg (terapeutiche) e 8 mg (sovraterapeutiche) di tolterodina a rilascio immediato determina un prolungamento dell’intervallo QTc (vedere sezione 5.1).
La rilevanza clinica di questi dati non è chiara e dipende dai fattori di rischio e dalle sensibilità del singolo paziente.
La tolterodina deve essere usata con cautela nei pazienti con fattori di rischio per un prolungamento del QT compreso:
Prolungamento del QT congenito o acquisito e documentato Disturbi elettrolitici quali ipokaliemia, ipomagnesiemia e ipocalcemia Bradicardia Malattie coronariche importanti pre-esistenti (cardiomiopatia, ischemia miocardica, aritmia, scompenso cardiaco) Somministrazione concomitante di farmaci che prolungano l’intervallo QT inclusi farmaci di Classe 1A (p.es.
chinidina, procainamide) e di Classe III (p.es.
amiodarone, sotalolo), antiaritmici .
Ciò si applica particolarmente in caso di assunzione di un potente inibitore del CY3A4 (vedi Sez.
5.1).
Il trattamento concomitante con potenti inibitori del CYP3A4 deve essere evitato (Vedi Sez.
4.5 Interazioni).
Come per tutti gli altri trattamenti per sintomi di urgenza urinaria o incontinenza da urgenza, prima del trattamento, devono essere considerate possibili cause organiche per l'urgenza e la frequenza.
2 I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, malassorbimento di glucosio - galattosio o insufficienza di saccarasi - isomaltasi, non devono assumere questo medicinale.
Nei pazienti con scarsa capacità di metabolizzazione del CYP2D6, il trattamento sistemico concomitante con potenti inibitori del CYP3A4 quali gli antibiotici macrolidi (eritromicina e claritromicina), agenti antimicotici (chetoconazolo e itraconazolo) e inibitori delle proteasi non è raccomandato a causa di aumenti delle concentrazioni sieriche della tolterodina, con (conseguente) rischio di sovradosaggio (Vedi Sez.
4.4).
Il trattamento concomitante con altri farmaci che posseggono proprietà antimuscariniche, può determinare effetto terapeutico e reazioni avverse più pronunciati.
Al contrario, l'effetto terapeutico della tolterodina può essere ridotto a seguito del trattamento concomitante con agonisti del recettore muscarinico colinergico.
L'effetto di farmaci procinetici come metoclopramide e cisapride può essere diminuito dalla tolterodina.
Il trattamento concomitante con fluoxetina (un potente inibitore del CYP2D6), non determina un’interazione clinicamente significativa poiché la tolterodina e il suo metabolita CYP2D6.dipendente, 5.idrossimetil tolterodina, sono equivalenti.
Studi di interazione del farmaco non hanno evidenziato interazioni con warfarina o contraccettivi orali in associazione (etinilestradiolo/levonorgestrel).
Uno studio clinico ha indicato che la tolterodina non è un inibitore metabolico di CYP2D6, 2C19, 3A4 o 1A2.
Pertanto non è prevedibile un aumento dei livelli plasmatici dei farmaci metabolizzati attraverso il sistema isoenzimatico quando somministrati in combinazione con la tolterodina.
Gravidanza Non esistono dati adeguati sull'uso di tolterodina in donne in stato di gravidanza.
Studi condotti nell'animale hanno dimostrato effetti di tossicità sulla riproduzione (Vedi Sez.
5.3).
Il potenziale rischio nell'uomo non è noto.
Pertanto DETRUSITOL retard non è raccomandato durante la gravidanza.
Allattamento Non sono disponibili dati relativi all'escrezione della tolterodina nel latte materno.
L'uso di tolterodina deve essere evitato durante l'allattamento.
3 Poichè questo farmaco può causare disturbi di accomodazione e influenzare il tempo di reazione, la capacità di guidare e di usare macchinari può essere modificata negativamente.
In considerazione delle sue
caratteristiche farmacologiche,
la tolterodina
può causare effetti antimuscarinici
da lievi
a moderati, come
secchezza delle fauci, dispepsia
eocchi asciutti. La tabella che segue riporta i dati ottenuti dagli studi clinici condotti con DETRUSITOL e
quelli provenienti dalla
farmacovigilanza.
La reazione avversa riportata più comunemente
è stata
la secchezza
delle fauci, che si è
manifestata nel23,4% dei pazienti trattati
con DETRUSITOL retard e nel 7,7% dei pazienti trattati con placebo.
|
|
Comuni>1/100, <1/10 |
Non comuni>1/1000, <1/100 |
Rari>1/10000, <1/1000 |
|
Alterazioni
del sistema
immunitario |
|
Ipersensibilità non altrimenti
specificata |
|
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Disturbi psichiatrici |
Nervosismo |
Confusione |
Allucinazioni |
|
Alterazioni
del sistemanervoso |
Capogiri, sonnolenza,
parestesia |
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|
Disturbi oculari |
Occhi asciutti, visione anormale inclusa
accomodazione anormale |
|
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Alterazioni cardiache |
|
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Tachicardia |
|
Alterazioni dell’apparato gastrointestinale |
Dispepsia, stitichezza, dolore addominale,
flatulenza, vomito |
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Alterazioni
della cute e del
tessuto sottocutaneo |
Cute secca |
|
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|
Alterazioni
renali e delle vie urinarie |
|
Ritenzione
urinaria |
|
|
Disordini
generali |
Affaticamento,
cefalea, dolore toracico |
Edema
periferico |
|
Altre reazioni avverse
riportate a seguito dell’uso di tolterodina sono reazioni di tipoanafilattoide che includono l’angioedema
(molto
raro) e l’insufficienza cardiaca(molto
rara).Reazioni avverse
note per questa classe di farmaci sono palpitazioni
e aritmia (rara).4
La dose più elevata di tolterodina tartrato somministrata come dose singola, a volontari sani nella formulazione a rilascio immediato, è stata di 12,8 mg.
Gli effetti avversi più gravi osservati, furono disturbi dell'accomodazione e difficoltà di minzione.
In caso di sovradosaggio, praticare una lavanda gastrica e somministrare carbone attivo.
Trattare i sintomi come segue:
gravi effetti anticolinergici centrali (es.
allucinazioni, grave eccitazione):
somministrare fisostigmina.
Convulsioni o eccitazione pronunciata:
somministrare benzodiazepine.
Insufficienza respiratoria:
praticare la respirazione artificiale.
Tachicardia:
somministrare ß-bloccanti.
Ritenzione urinaria:
utilizzo del catetere.
Midriasi:
somministrazione gocce oculari di pilocarpina e/o tenere il paziente al buio.
Un aumento dell’intervallo QT è stato osservato con una singola dose giornaliera di 8 mg di tolterodina a rilascio immediato (due volte la dose giornaliera raccomandata della formulazione standard e tre volte l’esposizione massima della formulazione a rilascio prolungato) somministrata nell’arco di 4 giorni.
In caso di sovradosaggio di tolterodina, devono essere adottate le misure standard di supporto per la gestione del prolungamento dell’intervallo QT.
Gruppo farmacoterapeutico:
antispastici urinari.
Codice ATC: G04BD La tolterodina è uno specifico
antagonista competitivo
dei recettori muscarinici che in vivo dimostra
selettività per la vescica urinaria
rispetto alle ghiandole salivari.
Uno dei metaboliti
della tolterodina
(5-idrossimetile
derivato),
mostra un profilofarmacologico
simile a quello del composto
progenitore.
Nei
metabolizzatori veloci
questo metabolita contribuisce significativamente
all'effetto
terapeutico della
tolterodina (vedi Sez.
5-2). Gli effetti del trattamento
possono essere
attesi entro 4 settimane. Nel programma
di Fase III l’endpoint primario fu la riduzione del numero di
episodi di incontinenza per settimana
e gli endpoints secondari furono la riduzione del numero di
minzioni
nelle 24 ore e l’aumento del volume
medio
di urina per minzione.
Taliparametri
sono riportati nella tabella che segue. Effetti del trattamento con DETRUSITOL
4 mg retard, una volta al giorno,
dopo12 settimane,
in confronto a placebo.
Variazioni
assolute e percentuali rispetto al 5 basale.
Differenza
del trattamento DETRUSITOL vs.
placebo: variazione
mediastimata
secondo il metodo
dei Minimi
Quadrati e intervallo di confidenza
al 95%.
___________ ___________ ___________ ___________ ___________ ___________ _____
|
| Detrusitol 4 mg |
Placebo |
Differenza |
Significatività |
|
| retard |
(n="5"08) |
trattamento
vs |
statistica vs. |
|
| 1
volta/die |
|
placebo: Variazione |
placebo
(p- |
|
|
(n="5"07) |
|
media e 95% CI |
value) |
___________ ___________ ___________ ___________ ___________ ___________ _______| Numero
di episodi di | -11,8 -6,9
-4,8 <0,001
|
incontinenza per |
| (-54%) |
(-28%) |
(-7,2; -2,5)* |
|
|
settimana
|
| |
|
|
|
|
|
| |
|
|
|
|
Numero
di minzioni |
| -1,8 |
-1,2 |
-0,6 |
0,005 |
|
nelle 24 ore |
| (-13%) |
(-8%) |
(-1,0;
-0,2) |
|
|
|
| |
|
|
|
|
Volume medio
per |
| +34 |
+14 |
+20 |
<0,001 |
|
minzione
(ml) |
| (+27%) |
(+12%) |
(14; 26) |
|
|
|
| |
|
|
|
___________ ___________ ___________ ___________ ___________ ___________ _________ * Intervallo di confidenza al 97,5% secondo Bonferroni. Dopo 12 settimane
di trattamento il 23,8% (121/507) nel gruppo trattato con DETRUSITOL retard e il 15,7%
(80/508) nel gruppo trattato con placebo riferirono che soggettivamente
avevano minimi o nessun problema alla
vescica. Gli effetti della tolterodina sono
stati valutati in
pazienti,
sottoposti
ad esame per la valutazione urodinamica
di base che , a seguito del risultato
dei test urodinamici, sono stati
collocati nei gruppi urodinamico positivo (urgenza motoria) o
urodinamiconegativo (urgenza sensitiva).
Nell’ambito di ciascun gruppo, i pazienti sono stati randomizzati
per ricevere sia la tolterodina
che il placebo.
Lo studio non ha prodotto prove convincenti che la tolterodina
abbia effetti rispetto al placebo in
pazienti con urgenza sensitiva. Gli effetti
clinici
della tolterodina
sull’intervallo
QT i si basano sugli ECG
ottenuti da oltre 600 pazienti
trattati, inclusi pazienti anziani e
pazienti con pre-esistenti malattie
cardiovascolari.
Le alterazioni dell’intervallo QT non hanno presentato
differenze significative tra il gruppo
placebo ed il gruppo trattato con
farmaco attivo.L’effetto della tolterodina sul
prolungamento
del QT è stato analizzato ulteriormentesu 48 volontari sani (maschi
e femmine)
di età 18-55 anni.
Ai soggetti sono stati somministrati 2
mg bid e 4 mg bid
di tolterodina nella formulazione a
rilascio immediato. I risultati
(corretti secondo la formula
di Fridericia)
alle concentrazioni
massime
di tolterodina (1 ora) hanno evidenziato
un incremento
medio dell’intervallo
QTc di 5-0 e 11-8 msec per le dosi di
tolterodina rispettivamente da 2
mg bid e 4
mgbid
e di 19-8 msec per la mofloxacina (400
mg) utilizzata quale farmaco
di controllo.
Un
modello di farmacocinetica/farmacodinamica
ha evidenziato che l’intervallo QTc
aumenta nei
metabolizzatori
lenti (privi di CYP2D6) trattati con tolterodina 2
mg bidin
modo sovrapponibile a quanto osservato nei metabolizzatori veloci
trattati con 4 mgbid.
Ad entrambe le dosi di tolterodina, nessun soggetto, indipendentemente
dal profilo metabolico, ha superato
i 500 msec del valore assoluto di QTcF o haevidenziato variazioni rispetto al basale di 60 msec.
Tali variazioni
sono considerate valori soglia particolarmente significativi.
La dose di 4 mg bid corrisponde ad una esposizione
massima
(Cmax)
pari a tre volte quella ottenuta con
la dose terapeutica più alta delle capsule di Detrusitol a rilascio prolungato.6
Caratteristiche farmacocinetiche specifiche per questa formulazione:
Tolterodina capsule a rilascio prolungato dà luogo a un assorbimento di tolterodina più lento rispetto a quello delle compresse a rilascio immediato.
Come risultato, le massime concentrazioni sieriche vengono osservate 4 (2.6) ore dopo la somministrazione delle capsule.
L'emivita apparente della tolterodina somministrata sotto forma di capsule è di circa 6 ore nei metabolizzatori veloci e di circa 10 ore nei metabolizzatori lenti (con deficit di CYP2D6).
Dopo la somministrazione delle capsule, le concentrazioni allo steady state sono raggiunte entro 4 giorni.
Non c'è alcun effetto del cibo sulla biodisponibilità delle capsule.
Assorbimento:
Dopo somministrazione orale, tolterodina è soggetta ad un metabolismo di primo passaggio a livello epatico catalizzato dal CYP2D6, che porta alla formazione del metabolita 5.idrossimetile, un metabolita maggiore farmacologicamente equipotente.
La biodisponibilità assoluta della tolterodina è del 17% nei metabolizzatori veloci e del 65% nei metabolizzatori lenti (deficit di CYP2D6).
Distribuzione:
La tolterodina e il 5.idrossimetile metabolita si legano principalmente all'orosomucoside.
Le frazioni non legate sono rispettivamente il 3,7% e il 36%.
Il volume di distribuzione della tolterodina è di 113 litri.
Eliminazione:
A seguito di somministrazione orale la tolterodina è ampiamente metabolizzata a livello del fegato.
La via metabolica primaria è mediata dall'enzima polimorfico CYP2D6 e porta alla formazione del 5.idrossimetile metabolita.
Ulteriori metabolizzazioni portano alla formazione dei metaboliti acido 5.carbossilico e dell'acido 5.carbossilico N- dealchilato, che costituiscono rispettivamente il 51% e il 29% dei metaboliti ritrovati nelle urine.
Una quota (circa il 7%) della popolazione è deficitaria dell'attività CYP2D6.
Il profilo di metabolizzazione identificato per tali pazienti (con scarsa capacità di metabolizzazione) è la dealchilazione attraverso gli enzimi CYP3A4 alla N-tolterodina dealchilata, che non determina effetti clinici.
La rimanente parte della popolazione è costituita da metabolizzatori veloci.
Nei metabolizzatori veloci la clearance sistemica sierica della tolterodina è di circa 30 l/ora.
Nei pazienti con scarsa capacità di metabolizzazione la ridotta clearance determina concentrazioni sieriche significativamente aumentate di tolterodina (circa 7 volte) e vengono riscontrate concentrazioni non determinabili del 5.idrossimetile metabolita.
Il metabolita 5.idrossimetile è farmacologicamente attivo ed equipotente rispetto alla tolterodina.
A causa delle differenze nelle caratteristiche del legame proteico della tolterodina e del 5.idrossimetile metabolita, l'esposizione (AUC) della tolterodina libera nei pazienti con scarsa capacità di metabolizzazione è simile a quella combinata di tolterodina libera e 5.idrossimetile derivato nei pazienti con attività CYP2D6, quando 7 somministrata allo stesso dosaggio.
La sicurezza, la tollerabilità e la risposta clinica sono simili, a prescindere dal fenotipo.
L'escrezione di radioattività dopo somministrazione di [14C]-tolterodina è circa il 77% nell'urina e il 17% nelle feci.
Meno dell'1% della dose è escreto come farmaco invariato e circa il 4% come metabolita 5.idrossimetile.
Il metabolita carbossilato e il corrispondente metabolita dealchilato rappresentano rispettivamente circa il 51% e il 29% del ricupero urinario.
Nell'intervallo del dosaggio terapeutico, la farmacocinetica è lineare.
Particolari gruppi di pazienti Alterazione della funzionalità epatica:
nei soggetti affetti da cirrosi epatica viene riscontrata un'esposizione di circa 2 volte superiore di tolterodina libera e del suo metabolita 5.idrossimetile (Vedi Sez.
4.2 e 4.4).
Alterazione della funzionalità renale:
l'esposizione media di tolterodina libera e del suo metabolita 5.idrossimetile è raddoppiata nei pazienti con grave alterazione della funzionalità renale [clearance dell'inulina (GFR)
< 30 ml/min].
In tali pazienti i livelli plasmatici degli altri metaboliti erano notevolmente aumentati (sino a 12 volte).
Non è nota la rilevanza clinica dell'aumentata esposizione di tali metaboliti.
Non sono disponibili dati in caso di alterazione della funzionalità renale da lieve a moderata (Vedi Sez.
4.2 e 4.4).
Negli studi di tossicologia, mutagenesi, carcinogenesi e di sicurezza farmacologica non sono stati osservati effetti clinicamente significativi, tranne quelli correlati con gli effetti farmacologici del farmaco.
Studi sulla riproduzione sono stati condotti sui topi e conigli.
Nel topo non c’erano effetti della tolterodina sulla fertilità o sulla funzione riproduttiva.
La tolterodina ha determinato mortalità embrionale e malformazioni fetali a seguito di esposizione plasmatica (Cmax o AUC) di 20 o 7 volte più elevata rispetto a quelle osservate negli uomini trattati.
Nei conigli non sono stati osservati effetti sulle malformazioni, ma gli studi furono condotti a valori di esposizione plasmatica (Cmax o AUC) di 20 o 3 volte più elevati rispetto a quelli attesi nell'uomo dopo dosi terapeutiche.
La tolterodina, così come i suoi metaboliti attivi nell’uomo, prolunga la durata del potenziale di azione (90% della ripolarizzazione) nelle fibre canine di purkinje (14.75 volte i livelli terapeutici) e blocca il flusso di K+ nei canali hERG (cloned human ether-a-go-go-related gene) (0,5.26,1 volte i livelli terapeutici).
Negli studi condotti nei cani a seguito di somministrazione di tolterodina e dei suoi metabolici attivi nell’uomo ( dosi da 3,1 a 61,0 volte superiori ai livelli terapeutici), è stato osservato un lieve prolungamento dell'intervallo QT.
Non è nota la rilevanza clinica di tale effetto.
8
Contenuto della capsula a rilascio prolungato:
Sfere di zucchero (contenenti saccarosio e amido di mais) Ipromellosa Surelease E-7.9010 limpido:
Etilcellulosa Trigliceridi a catena media Acido oleico Contenuto della capsula a rilascio prolungato (guscio):
Gelatina Inchiostro per impressione:
Lacca (Shellac) Titanio diossido (E171) Glicole propilenico Simeticone Coloranti nella capsula a rilascio prolungato da 2 mg (blu-verde):
Indigo carmine (E132) Ferro ossido giallo (E172) Titanio diossido (E171) Coloranti nella capsula a rilascio prolungato da 4 mg (blu):
Indigo carmine (E132) Titanio diossido (E171)
Non pertinente.
2 anni.
Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.
Flaconi:
conservare nel contenitore originale.
Blister:
conservare nella scatola originale.
DETRUSITOL retard capsule rigide a rilascio prolungato sono confezionate in blister di PVC/PVDC e foglio d'alluminio con un rivestimento termosaldante di PVDC o in flaconi di HDPE con capsule a vite di polipropilene.
Confezioni 9 DETRUSITOL retard capsule rigide a rilascio prolungato da 2 e 4 mg è disponibile in confezioni da 1x7, 2x7,4x7,7x7,12x7,14x7, 40x7 capsule in flaconi da 30, 90 e 100 capsule.
Le confezioni ospedaliere sono disponibili in blister da 10x2x4, 20x2x4 e 40 x 2 x 4 capsule.
E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Nessuna istruzione particolare.
Pharmacia Italia S.p.A., Via R.
Koch 1.2 - Milano
DETRUSITOL retard, capsule da 2 mg:
- Scatola da 7 capsule AIC n.
034168031/M - Scatola da 14 capsule AIC n.
034168043/M - Scatola da 28 capsule AIC n.
034168056/M - Scatola da 49 capsule AIC n.
034168068/M - Scatola da 84 capsule AIC n.
034168070/M - Scatola da 98 capsule AIC n.
034168272/M - Scatola da 280 capsule AIC n.
034168082/M - Flacone da 30 capsule AIC n.
034168120/M - Flacone da 90 capsule AIC n.
034168132/M - Flacone da 100 capsule AIC n.
034168144/M Confezioni ospedaliere (in blister):
Scatola da 80 capsule AIC n.
034168094/M Scatola da 160 capsule AIC n.
034168106/M Scatola da 320 capsule AIC n.
034168118/M DETRUSITOL retard, capsule da 4 mg:
- Scatola da 7 capsule AIC n.
034168157/M - Scatola da 14 capsule AIC n.
034168169/M - Scatola da 28 capsule AIC n.
034168171/M - Scatola da 49 capsule AIC n.
034168183/M - Scatola da 84 capsule AIC n.
034168195/M - Scatola da 98 capsule AIC n.
034168284/M - Scatola da 280 capsule AIC n.
034168207/M - Flacone da 30 capsule AIC n.
034168245/M - Flacone da 90 capsule AIC n.
034168258/M - Flacone da 100 capsule AIC n.
034168260/M Confezioni ospedaliere (in blister):
10 Scatola da 80 capsule AIC n.
034168219/M Scatola da 160 capsule AIC n.
034168221/M Scatola da 320 capsule AIC n.
034168233/M
Febbraio 2003
30 dicembre 2005 1
Ultimo aggiornamento: 15/12/2008.
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