01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE - [Vedi Indice].

INVEGA 3 mg compresse a rilascio prolungato
INVEGA 6 mg compresse a rilascio prolungato
INVEGA 9 mg compresse a rilascio prolungato
 

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 3 mg / 6 mg / 9 mg di paliperidone.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Compresse a rilascio prolungato da 3 mg:
Compresse longitudinali bianche di forma cilindrica a tre strati (a forma di capsula) con la scritta “PAL 3”

Compresse a rilascio prolungato da 6 mg:
Compresse longitudinali beige di forma cilindrica a tre strati (a forma di capsula) con la scritta “PAL 6”


Compresse a rilascio prolungato da 9 mg:
Compresse longitudinali rosa di forma cilindrica a tre strati (a forma di capsula) con la scritta “PAL 9”

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

INVEGA è indicato per il trattamento della schizofrenia.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Adulti
INVEGA è destinato alla somministrazione orale. La dose raccomandata di INVEGA è di 6 mg in un’unica somministrazione giornaliera, da assumere la mattina. La somministrazione di INVEGA deve avvenire sempre nelle stesse condizioni di assunzione di cibo (vedere paragrafo 5.2). Al paziente deve essere spiegato che INVEGA va assunto o sempre in stato di digiuno o sempre con la colazione e di
non alternare l’assunzione tra lo stato di digiuno e quello a stomaco pieno. Non è necessaria
titolazione della dose iniziale. Alcuni pazienti potrebbero trarre beneficio da dosi maggiori o minori, all’interno dell’intervallo raccomandato, compreso tra 3 e 12 mg, sempre da assumersi una volta al giorno. La variazione del dosaggio, se indicata, deve essere effettuata solamente a seguito di rivalutazione clinica.

La compressa di INVEGA deve essere deglutita intera con l’aiuto di liquidi, non deve essere
masticata, divisa né frantumata. Il principio attivo è contenuto in un involucro non assorbibile ideato per rilasciarlo in modo controllato. L’involucro e i suoi principali componenti insolubili vengono
eliminati dal corpo; i pazienti non devono preoccuparsi se notano occasionalmente nelle feci qualcosa simile ad una compressa.

Pazienti con insufficienza epatica
Non è richiesta alcuna variazione del dosaggio nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata. Poiché INVEGA non è stato studiato in pazienti con insufficienza epatica grave, si raccomanda cautela
in tali pazienti.

Pazienti con insufficienza renale
Per i pazienti con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina da ≥ 50 a < 80 ml/min), la dose iniziale raccomandata è di 3 mg una volta al giorno. Questa dose può essere aumentata sulla base della risposta clinica e della tollerabilità.
Per i pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina da ≥ 30 a < 50 ml/min), la dose raccomandata di INVEGA è di 3 mg una volta al giorno.
Per i pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina da ≥ 10 a < 30 ml/min), la dose iniziale raccomandata di INVEGA è di 3 mg a giorni alterni, dose che può essere aumentata a 3 mg al giorno a seguito di rivalutazione clinica. Poiché INVEGA non è stato studiato in pazienti con clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min, non se ne raccomanda l’uso in questi pazienti.

Anziani
Il dosaggio consigliato per i pazienti anziani con funzionalità renale nella norma (≥ 80 ml/min) è lo stesso raccomandato per gli adulti in condizioni di funzionalità renale normale. Tuttavia, poiché negli
anziani la funzionalità renale può essere ridotta, può essere necessario aggiustare il dosaggio in base al quadro di funzionalità renale del paziente (vedere sopra: Pazienti con insufficienza renale). INVEGA
deve essere usato con cautela nei pazienti anziani affetti da demenza in presenza di fattori di rischio per stroke (vedere paragrafo 4.4).

Bambini
La sicurezza e l’efficacia di INVEGA non sono state studiate nei pazienti di età inferiore ai 18 anni. Non c’è esperienza nell’uso di INVEGA nei bambini.

Altri gruppi speciali
Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose di INVEGA in base al sesso, alla razza o nel caso
di pazienti fumatori (Per donne in gravidanza o in caso di allattamento, consultare il paragrafo 4.6).

Passaggio ad altri farmaci antipsicotici
Non esistono raccolte sistematiche di dati relative specificamente al passaggio di pazienti da INVEGA
ad altri farmaci antipsicotici. A causa dei differenti profili farmacodinamici e farmacocinetici dei diversi farmaci antipsicotici è necessaria, da un punto di vista clinico, la supervisione del medico durante il passaggio ad un altro antipsicotico.

 

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilità a paliperidone, a risperidone, o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Intervallo QT
Come per altri farmaci antipsicotici, è necessaria cautela nel somministrare INVEGA ai pazienti con disturbi cardiovascolari noti o con una storia familiare di prolungamento dell’intervallo QT e in caso
di uso concomitante di altri farmaci ritenuti in grado di prolungare l’intervallo QT.

Sindrome neurolettica maligna
In associazione all’utilizzo di antipsicotici, incluso paliperidone, è stata riportata la Sindrome Neurolettica Maligna (SNM), caratterizzata da ipertermia, rigidità muscolare, instabilità del Sistema Nervoso Autonomo, alterazioni dello stato di coscienza e livelli sierici elevati di creatinfosfochinasi.
Ulteriori manifestazioni cliniche possono includere mioglobinuria (rabdomiolisi) e insufficienza renale acuta. Se un paziente mostra segni o sintomi indicativi della SNM bisogna sospendere il trattamento
con qualsiasi antipsicotico, incluso INVEGA.

Discinesia tardiva
I farmaci con azione antagonista sui recettori dopaminergici sono stati associati all’induzione di
discinesia tardiva caratterizzata da movimenti ritmici e involontari soprattutto della lingua e/o del viso.

Qualora si manifestassero i segni e i sintomi della discinesia tardiva si deve considerare l’opportunità
di sospendere qualsiasi antipsicotico, incluso INVEGA.

Iperglicemia
Nelle sperimentazioni cliniche con INVEGA si sono registrati rari casi di reazioni avverse correlate al glucosio, come l’aumento di glucosio nel sangue. Come per altri antipsicotici, si consiglia un monitoraggio clinico adeguato nei pazienti diabetici e nei pazienti con fattori di rischio per lo sviluppo
di diabete mellito.

Ipotensione ortostatica
Paliperidone può indurre ipotensione ortostatica in alcuni pazienti a causa della sua azione alfa- bloccante. In base ai dati aggregati raccolti dalle 3 sperimentazioni cliniche condotte con INVEGA, controllate con placebo, della durata di 6 settimane a dosaggio fisso (3, 6, 9 e 12 mg), l’ipotensione ortostatica è stata riportata dal 2,5% dei soggetti trattati con INVEGA, contro lo 0,8% dei soggetti trattati con placebo. INVEGA deve essere somministrato con cautela a pazienti con malattie cardiovascolari note (ad es. scompenso cardiaco, infarto del miocardio o ischemia miocardica, difetti della conduzione), malattia cerebrovascolare o condizioni che predispongono il paziente
all’ipotensione (come la disidratazione e l’ipovolemia).

Convulsioni
INVEGA deve essere somministrato con cautela a pazienti con anamnesi di convulsioni o altre condizioni che potrebbero abbassare la soglia convulsiva.

Potenziale ostruzione gastrointestinale
Poiché le compresse di INVEGA non sono deformabili e non mutano sostanzialmente forma nel tratto gastrointestinale, INVEGA non deve essere generalmente somministrato a pazienti con grave restringimento gastrointestinale preesistente (patologico o iatrogeno) o in pazienti con disfagia o con serie difficoltà nella deglutizione delle compresse. Sono stati riportati rari casi di sintomi ostruttivi in pazienti con restringimenti noti in associazione con l’ingestione di farmaci in formulazioni non deformabili a rilascio controllato. Per la tipologia a rilascio controllato della forma farmaceutica, INVEGA deve essere usato solo da pazienti in grado di deglutire la compressa intera.

Condizioni cliniche caratterizzate da riduzione del tempo di transito gastrointestinale
Le condizioni che generano una riduzione del tempo di transito gastrointestinale, ad es. malattie associate a diarrea cronica grave, possono causare una riduzione dell’assorbimento di paliperidone.

Insufficienza renale
Le concentrazioni plasmatiche di paliperidone sono aumentate nei pazienti con insufficienza renale e potrebbe, quindi, rendersi necessario un aggiustamento del dosaggio in alcuni pazienti (vedere
paragrafi 4.2 e 5.2). Non sono disponibili dati relativi a pazienti con clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min. Paliperidone non deve essere somministrato a tali pazienti.

Insufficienza epatica
Non sono disponibili dati relativi a pazienti con insufficienza epatica grave (classe C secondo la classificazione Child-Pugh). Si raccomanda cautela in caso di somministrazione di paliperidone a tali pazienti.

Pazienti anziani affetti da demenza
INVEGA non è stato studiato nei pazienti anziani affetti da demenza. Pertanto, fino a che i dati non dimostrano il contrario, l’esperienza di risperidone viene considerata valida anche per paliperidone.

Mortalità globale
In una meta-analisi di 17 sperimentazioni cliniche controllate, i pazienti anziani affetti da demenza trattati con altri antipsicotici atipici, inclusi risperidone, aripiprazolo, olanzapina e quetiapina,

mostravano un rischio di mortalità maggiore rispetto al placebo. Fra quelli trattati con risperidone,
la mortalità è stata del 4% rispetto al 3,1% del placebo.


Reazioni avverse cerebrovascolari
In studi clinici randomizzati, placebo-controllati condotti su pazienti dementi trattati con alcuni antipsicotici atipici, inclusi risperidone, aripiprazolo ed olanzapina, è stato osservato un rischio circa tre volte maggiore di reazioni avverse cerebrovascolari. Il meccanismo alla base
dell’aumento del rischio non è noto. INVEGA deve essere usato con cautela nei pazienti anziani con demenza che presentano fattori di rischio per stroke.

Morbo di Parkinson e demenza con corpi di Lewy
I medici devono ponderare rischi e benefici nel prescrivere farmaci antipsicotici, incluso INVEGA, a pazienti affetti da morbo di Parkinson o demenza con corpi di Lewy (DLB), poiché entrambi i gruppi
di pazienti potrebbero essere soggetti ad un rischio maggiore di insorgenza della Sindrome
Neurolettica Maligna o mostrare una maggiore sensibilità agli antipsicotici. Le manifestazioni di tale maggiore sensibilità possono includere confusione, ottundimento, instabilità posturale con frequenti cadute, oltre a sintomi extra-piramidali.

Priapismo
E’ stato riportato che i farmaci con effetti di blocco alfa adrenergico possono indurre priapismo. Sebbene non sia stato riscontrato nessun caso di priapismo nelle sperimentazioni cliniche con
INVEGA, paliperidone possiede tale attività farmacologica e può, pertanto, essere associato a questo rischio.

Regolazione della temperatura corporea
Ai farmaci antipsicotici è stata attribuita la compromissione della capacità del corpo di abbassare la temperatura corporea centrale. Si consiglia di prestare attenzione nel prescrivere INVEGA a pazienti che potrebbero essere esposti a condizioni che possono contribuire ad un aumento della temperatura corporea, come ad es. esercizio fisico intenso, esposizione a calore estremo, trattamento concomitante
con farmaci anticolinergici o a pazienti soggetti a disidratazione.

Effetto antiemetico
Negli studi preclinici con paliperidone è stato osservato un effetto antiemetico. Tale effetto, qualora si verificasse nell’uomo, potrebbe mascherare i segni ed i sintomi del sovradosaggio di alcuni farmaci o
di condizioni quali ostruzione intestinale, sindrome di Reye e tumore cerebrale.

Contenuto di lattosio (riguarda solo le compresse da 3 mg)
Pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo farmaco.
 

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Si raccomanda cautela nel prescrivere INVEGA in associazione a farmaci riconosciuti in grado di prolungare l’intervallo QT, come ad es. gli antiaritmici di classe IA (ad es. chinidina, disopiramide), e
gli antiaritmici di classe III (ad es. amiodarone, sotalolo), alcuni antistaminici, alcuni antipsicotici ed alcuni antimalarici (ad es. meflochina).

Potenziale capacità di INVEGA di influire su altri farmaci
Non si ritiene che paliperidone possa causare interazioni farmacocinetiche clinicamente significative
in associazione a farmaci metabolizzati da isoenzimi del citocromo P-450.

Considerati gli effetti primari di paliperidone sul sistema nervoso centrale (vedere paragrafo 4.8), INVEGA deve essere usato con cautela in combinazione con altri farmaci ad azione centrale, come ad
es. gli ansiolitici, la maggior parte degli antipsicotici, gli ipnotici, gli oppiacei etc. o con l’alcool.

Paliperidone potrebbe antagonizzare l’effetto della levodopa e di altri agonisti della dopamina. Se tale combinazione fosse ritenuta necessaria, soprattutto nelle fasi terminali del morbo di Parkinson, si consiglia di prescrivere la dose minima efficace di ciascun trattamento.

A causa del suo potenziale di indurre ipotensione ortostatica (vedere paragrafo 4.4), si potrebbe osservare un effetto additivo quando INVEGA viene somministrato con altri agenti terapeutici che possiedono tale potenziale, ad es. altri antipsicotici o farmaci triciclici.

Si raccomanda cautela nel caso in cui paliperidone venga somministrato in combinazione con altri
farmaci ritenuti in grado di abbassare la soglia convulsiva (ad es., fenotiazine o butirrofenoni, triciclici
o SSRI, tramadolo, meflochina etc.).

Potenziale capacità di altri farmaci di influire su INVEGA
Studi in vitro indicano che il CYP2D6 e il CYP3A4 potrebbero essere minimamente coinvolti nel metabolismo del paliperidone, tuttavia non ci sono indicazioni né in vitro né in vivo che tali isoenzimi svolgano un ruolo significativo nel metabolismo del paliperidone. La somministrazione concomitante
di INVEGA con paroxetina, un potente inibitore del CYP2D6, non ha mostrato effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di paliperidone. Studi in vitro hanno mostrato che paliperidone è un substrato della glicoproteina P (P-gp).

La co-somministrazione di INVEGA una volta al giorno con carbamazepina 200 mg due volte al giorno ha causato una diminuzione del 37% circa della Cmax e della AUC medie allo stato stazionario (steady state) di paliperidone. Questa diminuzione è causata, in misura sostanziale, da un aumento del 35% nella clearance renale di paliperidone, probabilmente come risultato dell’induzione della P-gp renale da parte della carbamazepina. Una diminuzione minore della quota di farmaco escreta immodificata nelle urine suggerisce un minimo effetto sul metabolismo del CYP o sulla
biodisponibilità di paliperidone durante co-somministrazione di carbamazepina. Con dosi più elevate
di carbamazepina potrebbero verificarsi diminuzioni più consistenti delle concentrazioni plasmatiche
di paliperidone. All’inizio di un trattamento con carbamazepina, la dose di INVEGA deve essere rivalutata ed aumentata se necessario. Viceversa, in caso di interruzione della terapia con carbamazepina, la dose di INVEGA deve essere rivalutata e diminuita se necessario. Sono necessarie
2-3 settimane per ottenere la piena induzione e a seguito di interruzione del trattamento con l’induttore l’effetto diminuisce gradualmente in un simile arco di tempo. Altri farmaci o preparati a base di piante medicinali ad azione inducente, quali ad es. rifampicina e l’erba di San Giovanni (Hypericum
perforatum) potrebbero avere effetti simili su paliperidone.

I farmaci che agiscono sul tempo di transito gastrointestinale, ad es. la metoclopramide, potrebbero influire sull’assorbimento di paliperidone.

Uso concomitante di INVEGA con risperidone
Non è raccomandato l’uso concomitante di INVEGA con risperidone orale poiché paliperidone è il metabolita attivo di risperidone e la combinazione dei due potrebbe portare ad un’esposizione aggiuntiva a paliperidone.
 

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Non esistono dati adeguati in merito all’uso di paliperidone durante la gravidanza. In studi condotti
sugli animali, paliperidone non si è dimostrato teratogeno, ma sono stati riscontrati altri tipi di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). L’uso di antipsicotici durante l’ultimo trimestre di gravidanza ha comportato nel neonato disturbi neurologici a lungo termine, ma reversibili, di natura extra-piramidale. INVEGA non deve essere assunto in gravidanza se non in caso di assoluta necessità. Se fosse

necessario interrompere il trattamento durante la gravidanza, l’interruzione non deve essere improvvisa.

Paliperidone viene escreto nel latte materno in misura tale che in caso di somministrazione di dosi terapeutiche a donne in allattamento sono probabili effetti sul neonato. INVEGA non deve essere usato durante il periodo di allattamento.
 

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Paliperidone può alterare in misura lieve o moderata la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari, a causa di effetti potenziali a carico del sistema nervoso e di natura visiva (vedere paragrafo 4.8). Pertanto ai pazienti deve essere consigliato di non guidare o usare macchinari fin quando non sia nota la sensibilità individuale ad INVEGA.

 

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

In generale, i segni e sintomi attesi sono quelli dovuti ad un’accentuazione degli effetti farmacologici noti del paliperidone, ad es. sonnolenza e sedazione, tachicardia ed ipotensione, prolungamento dell’intervallo QT e sintomi extrapiramidali. In caso di sovradosaggio acuto, è necessario considerare la possibilità che più farmaci siano coinvolti.

Tenere in considerazione la natura a rilascio prolungato del prodotto nel valutare le necessità di trattamento e il recupero del paziente. Non esiste un antidoto specifico a paliperidone, pertanto dovrebbero essere istituite appropriate misure generali di supporto. Stabilire e mantenere la pervietà delle vie respiratorie e assicurare un’adeguata ossigenazione e ventilazione. Dovrebbe essere iniziato immediatamente il monitoraggio cardiovascolare e dovrebbe includere un monitoraggio elettrocardiografico continuo per individuare possibili aritmie. L’ipotensione e il collasso circolatorio devono essere trattati con misure appropriate, quali fluidi e.v. e/o agenti simpatomimetici. Considerare l’esecuzione di una lavanda gastrica (dopo intubazione se il paziente è in stato di incoscienza) e la somministrazione di carbone attivo insieme ad un lassativo. In caso di sintomi extra-piramidali gravi, dovrebbero essere somministrati agenti anticolinergici. Proseguire un attento monitoraggio e la supervisione medica fino al ristabilimento del paziente.

 

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice].

05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice].

La farmacocinetica di paliperidone a seguito della somministrazione di INVEGA è proporzionale alla dose nell’intervallo clinico raccomandato (da 3 a 12 mg).

Assorbimento

A seguito della somministrazione di una dose singola, INVEGA mostra un tasso di rilascio graduale ascendente, permettendo alle concentrazioni plasmatiche di paliperidone di aumentare costantemente e raggiungere la concentrazione plasmatica massima (Cmax) circa 24 ore dopo la somministrazione. Con una monosomministrazione giornaliera di INVEGA, le concentrazioni allo stato stazionario (steady state) di paliperidone vengono raggiunte entro 4-5 giorni dall’inizio del trattamento nella maggior parte dei soggetti. Paliperidone è il metabolita attivo di risperidone. Le caratteristiche di rilascio di INVEGA si traducono in fluttuazioni minime delle concentrazioni picco-valle del principio attivo, se paragonate a quelle osservate con risperidone a rilascio immediato (indice di fluttuazione del 38% vs 125%).

La biodisponibilità orale assoluta di paliperidone a seguito della somministrazione di INVEGA è del 28% (IC al 90% del 23%-33%).

La somministrazione di paliperidone compresse a rilascio prolungato congiuntamente ad un pasto standard altamente calorico/ricco di grassi aumenta la Cmax e l’AUC di paliperidone fino al 50-60% rispetto alla somministrazione in stato di digiuno.

Distribuzione

Paliperidone viene distribuito rapidamente. Il volume apparente di distribuzione è 487 l. Il legame di paliperidone alle proteine plasmatiche è del 74% e riguarda soprattutto la glicoproteina α1-acida e l’albumina.

Biotrasformazione ed eliminazione

Dopo una settimana dalla somministrazione di una dose singola orale da 1 mg a rilascio immediato di 14C- paliperidone, il 59% della dose era escreto immodificato nell’urina, dimostrando che paliperidone non è metabolizzato in modo esteso nel fegato. Circa l’80% della radioattività somministrata veniva recuperata nell’urina e l’11% nelle feci. In vivo sono stati identificati 4 percorsi metabolici, nessuno dei quali era responsabile di più del 6,5% della dose: dealchilazione, idrossilazione, deidrogenazione e scissione benzisossazolica. Sebbene gli studi in vitro abbiano suggerito un ruolo per il CYP2D6 e il CYP3A4 nel metabolismo di paliperidone, non esiste prova in vivo che tali isoenzimi giochino un ruolo significativo nel metabolismo di paliperidone. Le analisi farmacocinetiche di popolazione indicano che non esiste alcuna differenza distinguibile nella clearance apparente di paliperidone dopo somministrazione di INVEGA tra metabolizzatori estensivi e scarsi metabolizzatori di substrati del citocromo CYP2D6. Gli studi in vitro su microsomi di fegato umano hanno mostrato che paliperidone non inibisce in maniera sostanziale il metabolismo di farmaci metabolizzati dagli isoenzimi del citocromo P450, inclusi CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10. CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 e CYP3A5. L’emivita di eliminazione terminale di paliperidone è di circa 23 ore.

Gli studi in vitro hanno dimostrato che paliperidone è un substrato della P-gp e un debole inibitore della P-gp a concentrazioni elevate. Non sono disponibili dati in vivo e la rilevanza clinica è sconosciuta.

Insufficienza epatica

Paliperidone non viene metabolizzato estensivamente nel fegato. In uno studio condotto su soggetti con insufficienza epatica moderata (classe B secondo la classificazione Child-Pugh), le concentrazioni plasmatiche di paliperidone libero erano simili a quelle dei soggetti sani. Non sono disponibili dati relativi a pazienti con insufficienza epatica grave (classe C secondo la classificazione Child-Pugh ).

Insufficienza renale

L’eliminazione di paliperidone diminuisce al diminuire della funzionalità renale. La clearance totale di paliperidone era ridotta del 32% nei soggetti con funzionalità renale lievemente compromessa (clearance della creatinina CrCl = da 50 a < 80 ml/min), del 64% in quelli con compromissione moderata (CrCl = da 30 a < 50 ml/min) e del 71% nei casi di compromissione grave (CrCl = < 30 ml/min). L’emivita media di eliminazione terminale di paliperidone era di 24, 40 e 51 ore rispettivamente in soggetti con insufficienza renale lieve, moderata e grave, rispetto alle 23 ore riscontrate nei soggetti con funzionalità renale normale (CrCl ≥ 80 ml/min).

Anziani

I dati raccolti da uno studio di farmacocinetica nei soggetti anziani (≥ 65 anni, n = 26) mostravano che la clearance apparente allo stato stazionario (steady state) di paliperidone a seguito della somministrazione di INVEGA era del 20% inferiore rispetto a quella dei soggetti adulti (18-45 anni, n = 28). Tuttavia, non si è verificato alcun effetto distinguibile dell’età nell’analisi farmacocinetica di popolazione che includeva soggetti affetti da schizofrenia dopo aver effettuato la correzione delle riduzioni della CrCL legate all’età.

Razza

L’analisi farmacocinetica di popolazione non ha mostrato segni di differenze legate alla razza nella farmacocinetica di paliperidone a seguito della somministrazione di INVEGA.

Sesso

La clearance apparente di paliperidone a seguito della somministrazione di INVEGA è del 19% circa inferiore nelle donne rispetto agli uomini. La differenza può essere ampiamente spiegata dalla differenza di massa magra e di clearance della creatinina tra i due sessi.

Fumo In base agli studi in vitro condotti utilizzando enzimi di fegato umano, paliperidone non costituisce un substrato per il CYP1A2; il fumo, pertanto, non dovrebbe avere alcun effetto sulla farmacocinetica di paliperidone. Un’analisi farmacocinetica di popolazione ha evidenziato un’esposizione lievemente inferiore a paliperidone nei fumatori, rispetto ai non fumatori. Tuttavia è improbabile che la differenza abbia una rilevanza clinica.

5.3 Dati preclinici di sicurezza
Studi di tossicità a dosi ripetute di paliperidone condotti nel ratto e nel cane hanno rivelato soprattutto effetti farmacologici, come la sedazione ed effetti mediati dalla prolattina sulle ghiandole mammarie e sui genitali. Il paliperidone non si è rivelato teratogeno nel ratto e nel coniglio. Negli studi sulla riproduzione dei ratti effettuati con risperidone, che è largamente convertito a paliperidone nei ratti e negli uomini, sono stati osservati effetti avversi sul peso alla nascita e sulla sopravvivenza della prole. Altri antagonisti della dopamina, se somministrati ad animali in stato di gravidanza, hanno causato effetti negativi sull’apprendimento e sullo sviluppo motorio nella prole. Paliperidone non è risultato genotossico in una batteria di test. Negli studi sulla carcinogenicità orale del risperidone condotti su topi e ratti, sono stati rilevati aumenti di adenomi della ghiandola pituitaria (nei topi), di adenomi del pancreas endocrino (nei ratti) e di adenomi delle ghiandole mammarie (in entrambe le specie). Tali tumori possono essere collegati all’antagonismo prolungato a livello dei recettori dopaminergici D2 e all’iperprolattinemia. La rilevanza di queste scoperte di tumori nei roditori in termini di rischio per l’uomo non è nota.
 

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Studi di tossicità a dosi ripetute di paliperidone condotti nel ratto e nel cane hanno rivelato soprattutto effetti farmacologici, come la sedazione ed effetti mediati dalla prolattina sulle ghiandole mammarie e sui genitali. Il paliperidone non si è rivelato teratogeno nel ratto e nel coniglio. Negli studi sulla riproduzione dei ratti effettuati con risperidone, che è largamente convertito a paliperidone nei ratti e negli uomini, sono stati osservati effetti avversi sul peso alla nascita e sulla sopravvivenza della prole. Altri antagonisti della dopamina, se somministrati ad animali in stato di gravidanza, hanno causato effetti negativi sull’apprendimento e sullo sviluppo motorio nella prole. Paliperidone non è risultato genotossico in una batteria di test. Negli studi sulla carcinogenicità orale del risperidone condotti su topi e ratti, sono stati rilevati aumenti di adenomi della ghiandola pituitaria (nei topi), di adenomi del pancreas endocrino (nei ratti) e di adenomi delle ghiandole mammarie (in entrambe le specie). Tali tumori possono essere collegati all’antagonismo prolungato a livello dei recettori dopaminergici D2 e all’iperprolattinemia. La rilevanza di queste scoperte di tumori nei roditori in termini di rischio per l’uomo non è nota.

 

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Per le compresse da 3 mg:
Nucleo della compressa rivestita: Ossido di polietilene 200K
Sodio cloruro Povidone (K29-32) Acido stearico
Butilidrossitoluene E321
Ossido di ferro (giallo) E172
Ossido di polietilene 7.000K Ossido di ferro (rosso) E172
Idrossietil Cellulosa
Polietilenglicol 3350
Acetato di cellulosa

Rivestimento colorato:
Ipromellosa
Titanio Diossido E171
Lattosio monoidrato
Triacetina
Cera carnauba

Inchiostro per la stampa:
Ossido di ferro (nero) E172
Glicol propilenico
Ipromellosa

Per le compresse da 6 mg:
Nucleo della compressa rivestita: Ossido di polietilene 200K
Sodio cloruro Povidone (K29-32) Acido stearico
Butilidrossitoluene E321
Ossido di polietilene 7.000K Ossido di ferro (rosso) E172
Idrossietil cellulosa
Polietilenglicol 3350
Acetato di cellulosa

Rivestimento colorato:
Ipromellosa
Titanio diossido E171
Polietilenglicol 400
Ossido di ferro (giallo) E172
Ossido di ferro (rosso) 172
Cera carnauba

Inchiostro per la stampa:
Ossido di ferro (nero) E172
Glicol propilenico
Ipromellosa

Per le compresse da 9 mg:
Nucleo della compressa rivestita:
Ossido di polietilene 200K
Sodio cloruro
Povidone (K29-32) Acido stearico
Butilidrossitoluene E321
Ossido di polietilene 7.000K Ossido di ferro (rosso) E172
Ossido di ferro (nero) E 172
Idrossietil cellulosa
Polietilenglicol 3350
Acetato di cellulosa

Rivestimento colorato:
Ipromellosa
Titanio Diossido E171
Polietilenglicol 400
Ossido di ferro (rosso) E172
Cera carnauba

Inchiostro per la stampa:
Ossido di ferro (nero) E172
Glicol propilenico
Ipromellosa
 

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice].

Non applicabile

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice].

2 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Flaconi: non conservare a temperatura superiore a 30C. Conservare il flacone ben chiuso per tenerlo
al riparo dall'umidità.
Blister: non conservare a temperatura superiore a 30C. Conservare il blister nella confezione originale per tenerlo al riparo dall'umidità.
 

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Flaconi:
Flaconi bianchi di polietilene ad alta densità (HDPE) con sigillo di induzione e chiusura di sicurezza a prova di bambino in polipropilene. Ogni flacone contiene due bustine da 1 g di gel di silice essiccante (Silicio diossido), in polietilene per uso alimentare.

Confezioni da 30 e 350 compresse a rilascio prolungato. Blister:
• Polivinil Cloruro (PVC) laminato con policlorotrifluoroetilene (PCTFE)/strato di alluminio push-through
Confezioni da 28, 30, 49, 56 e 98 compresse a rilascio prolungato. Oppure
• Polivinil Cloruro bianco (PVC) laminato con policlorotrifluoroetilene (PCTFE)/ strato di alluminio push-through
Confezioni da 28, 30, 49, 56 e 98 compresse a rilascio prolungato. Oppure
• Poliammide orientata (OPA)- Alluminio- Polivinil cloruro (PVC)/strato di alluminio push- through.
Confezioni da 28, 49, 56 e 98 compresse a rilascio prolungato. E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
 

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Nessuna istruzione particolare

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Janssen-Cilag International NV,
Turnhoutseweg 30,
B-2340 Beerse, Belgium
 

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

EU/1/07/395/001-005

EU/1/07/395/021-025

EU/1/07/395/041-044

EU/1/07/395/057-058

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

Data della prima autorizzazione: 25/06/2007

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

Informazioni dettagliate su questo prodotto sono disponibili sul sito web dell’Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA): http://www.emea.europa.eu.