Leponex 100 mg compresse Leponex pu� causare agranulocitosi.
Pertanto � indicato esclusivamente per i pazienti:
affetti da schizofrenia che non rispondono o non tollerano i farmaci antipsicotici, o che presentano disturbi psicotici in corso di Malattia di Parkinson, dopo il fallimento di altre strategie terapeutiche (vedere paragrafo 4.1) con quadro leucocitario inizialmente normale (conta leucocitaria ≥ 3500/mm3(3,5x109/l), e valore assoluto di granulociti neutrofili ≥ 2000/mm3 (2,0x109/l)), e nei quali la conta dei leucociti e dei granulociti neutrofili pu� essere eseguita regolarmente come indicato di seguito:
settimanalmente durante le prime 18 settimane di terapia, e in seguito almeno ogni 4 settimane durante tutto il trattamento.
Il monitoraggio deve continuare durante tutto il trattamento e per 4 settimane dopo l�interruzione definitiva del trattamento con Leponex.
Al medico che prescrive il farmaco � richiesto il pieno rispetto delle precauzioni previste.
Ad ogni visita, � buona norma ricordare al paziente trattato con Leponex di mettersi immediatamente in contatto con il proprio medico curante in caso di insorgenza di infezioni di qualsiasi tipo.
Si deve prestare particolare attenzione a sintomi simil-influenzali, come febbre o mal di gola, nonch� ad altri sintomi di infezione, in quanto possono indicare neutropenia.
Leponex deve essere somministrato sotto stretto controllo medico in base alle raccomandazioni ufficiali.
Miocardite La clozapina � associata ad un aumentato rischio di insorgenza di miocardite che, in rari casi, � risultata fatale.
Il rischio che si verifichi miocardite � pi� frequente nei primi 2 mesi di trattamento.
Sono stati inoltre segnalati rari casi fatali di cardiomiopatia.
Il sospetto di miocardite o cardiomiopatia deve essere preso in considerazione nei pazienti che presentano tachicardia persistente a riposo, in particolare nei primi 2 mesi di trattamento, e/o palpitazioni, aritmie, dolori al torace, e altri segni e sintomi di insufficienza cardiaca (es.
sensazione inspiegabile di affaticamento, dispnea, tachipnea), o sintomi simili a quelli di infarto miocardico.
In caso di sospetta miocardite o cardiomiopatia, il trattamento con Leponex dovr� essere immediatamente interrotto e il paziente indirizzato subito ad un cardiologo.
I pazienti che presentano miocardite o cardiomiopatia indotta da clozapina non dovranno essere riesposti al trattamento con clozapina.
Ogni compressa contiene 25 mg o 100 mg di clozapina.
- 1 - Per gli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1 �Lista degli eccipienti�.
Compressa.
Compressa 25 mg Compressa gialla, rotonda, piatta, dai bordi smussati.
Lettere �L/O� separate da una linea angolare di frattura su un lato e lettera �S� all�interno di un triangolo sul lato opposto.
Compressa 100 mg Compressa gialla, rotonda, piatta, dai bordi smussati.
Lettere �Z/A� separate da una linea angolare di frattura su un lato e lettera �S� all�interno di un triangolo sul lato opposto.
Il trattamento con Leponex � indicato per i pazienti schizofrenici resistenti al trattamento e per i pazienti schizofrenici che presentano reazioni avverse di tipo neurologico gravi e non trattabili con gli altri farmaci antipsicotici, compreso un antipsicotico atipico.
La resistenza al trattamento viene definita come mancanza di miglioramento clinico soddisfacente nonostante l�uso di dosi appropriate di almeno due differenti farmaci antipsicotici, incluso un atipico, prescritti per un periodo di tempo adeguato.
Il trattamento con Leponex � indicato inoltre nei disturbi psicotici in corso di Malattia di Parkinson, dopo il fallimento di una gestione terapeutica classica.
Il dosaggio deve essere determinato individualmente.
Per ogni paziente deve essere usata la dose minima efficace.
L�inizio del trattamento con Leponex deve essere limitato ai pazienti con conta leucocitaria ≥3500/mm3 (3,5x109/l) e valore assoluto di granulociti neutrofili ≥ 2000/mm3 (2,0x109/l) del range di normalit�.
Il dosaggio deve essere modificato nei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che interagiscono da un punto di vista farmacodinamico e farmacocinetico con Leponex, come le benzodiazepine o gli inibitori selettivi del reuptake della serotonina (vedere paragrafo 4.5 �Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione�).
Si raccomandano i seguenti dosaggi:
Pazienti schizofrenici resistenti al trattamento Dose iniziale 2 Il primo giorno una dose da 12,5 mg (mezza compressa da 25 mg) una o due volte al giorno, il secondo giorno una o due compresse da 25 mg.
Se ben tollerato, il dosaggio giornaliero pu� essere aumentato gradualmente di 25�50 mg fino a raggiungere un livello di 300 mg/die entro 2�3 settimane.
Successivamente, se necessario, la dose giornaliera potr� essere incrementata di 50�100 mg ogni 3�4 giorni o, preferibilmente, a intervalli settimanali.
Uso negli anziani Si raccomanda di iniziare il trattamento alla dose minima consigliata (il primo giorno 12,5 mg una volta al giorno), e di limitare i successivi incrementi a 25 mg/die.
Uso nei bambini La sicurezza e l�efficacia di Leponex nei pazienti al di sotto dei 16 anni non sono ancora state determinate.
Il farmaco non deve pertanto essere usato in questa popolazione di pazienti sino a quando non saranno disponibili nuovi dati.
Range terapeutico Nella maggior parte dei pazienti, l�effetto antipsicotico dovrebbe essere ottenuto con 200�450 mg/die in dosi frazionate.
La dose giornaliera complessiva pu� essere suddivisa irregolarmente, con la dose maggiore somministrata alla sera.
Per la dose di mantenimento, fare riferimento alle indicazioni riportate di seguito.
Dose massima Per ottenere il massimo beneficio terapeutico, alcuni pazienti potrebbero richiedere dosi superiori; in tal caso, sono ammessi cauti incrementi (cio� non oltre i 100 mg) fino a una dose massima di 900 mg/die.
� necessario tuttavia tenere in considerazione che il rischio di effetti indesiderati (in particolare di convulsioni) aumenta a dosi superiori a 450 mg/die.
Dose di mantenimento Dopo aver raggiunto il massimo beneficio terapeutico, molti pazienti possono essere efficacemente controllati con dosaggi inferiori.
Si raccomanda pertanto una cauta riduzione della dose sino alla dose minima efficace.
Il trattamento dovrebbe continuare per almeno 6 mesi.
Se la dose giornaliera non supera i 200 mg, si pu� fare ricorso ad una singola somministrazione serale.
Interruzione della terapia In caso di sospensione programmata della terapia con Leponex, si raccomanda di ridurre gradualmente la dose nell�arco di 1�2 settimane.
Qualora sia necessario interrompere bruscamente il trattamento, il paziente dovr� essere seguito con attenzione per il rischio che si verifichino reazioni dovute all�interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.4 �Avvertenze speciali e opportune precauzioni d�impiego�).
Ripresa della terapia In caso di interruzione della terapia per pi� di 2 giorni, il trattamento dovr� essere ripristinato somministrando il primo giorno 12,5 mg (mezza compressa da 25 mg) una o due volte al giorno.
Se questa dose � ben tollerata, � possibile raggiungere la posologia ottimale in tempi pi� brevi rispetto al primo trattamento.
Tuttavia, in quei pazienti che hanno avuto precedenti episodi di arresto cardiaco o respiratorio con la dose iniziale (vedere paragrafo 4.4 �Avvertenze speciali e opportune precauzioni d�impiego�) ma che in seguito hanno potuto comunque raggiungere con successo la posologia ottimale, la nuova titolazione deve essere condotta con estrema cautela.
Passaggio da una precedente terapia con antipsicotici a Leponex In generale si raccomanda di non somministrare Leponex in associazione con altri antipsicotici.
Qualora sia necessario iniziare la terapia con Leponex in un paziente gi� in trattamento con un antipsicotico orale, si raccomanda di sospendere prima quest�ultimo riducendone gradualmente la dose.
Disturbi psicotici in corso di Malattia di Parkinson, dopo il fallimento di una gestione terapeutica classica - 3 - La dose iniziale non deve superare i 12,5 mg/die (mezza compressa da 25 mg), somministrati alla sera.
Il dosaggio pu� essere poi aumentato con incrementi di 12,5 mg, con al massimo 2 incrementi a settimana fino alla dose massima di 50 mg, dose che non pu� essere raggiunta prima della fine della seconda settimana di trattamento.
E' preferibile somministrare la dose giornaliera totale come singola dose serale.
Il dosaggio medio efficace � generalmente compreso tra 25 e 37,5 mg/die.
Se la dose di 50 mg somministrata per almeno una settimana non fornisce un risultato terapeutico soddisfacente, si pu� tentare un cauto aumento della dose con incrementi settimanali di 12,5 mg.
La dose di 50 mg/die potr� essere superata solo in casi eccezionali, senza tuttavia mai superare i 100 mg/die.
L�aumento della dose deve essere limitato o rimandato qualora si verificassero ipotensione ortostatica, effetto sedativo eccessivo o confusione mentale.
La pressione sanguigna deve essere controllata durante le prime settimane di trattamento.
Dopo che la completa remissione dei sintomi psicotici � stata raggiunta e mantenuta per almeno 2 settimane, se le condizioni motorie lo richiedono � possibile aumentare la somministrazione dei farmaci anti-Parkinson.
Se questo provoca una ricomparsa dei sintomi psicotici, si pu� tentare ancora un aumento della dose di Leponex con incrementi di 12,5 mg a settimana fino ad un massimo di 100 mg/die, sommistrati in una o due dosi giornaliere (vedere sopra).
Interruzione della terapia:
si raccomanda una riduzione graduale della dose di 12,5 mg per volta nell�arco di almeno una settimana (preferibilmente due).
Il trattamento deve essere immediatamente interrotto in caso di neutropenia o agranulocitosi, come indicato nel paragrafo 4.4 (�Avvertenze speciali e opportune precauzioni d�impiego�).
In questo caso � essenziale un attento monitoraggio psichiatrico del paziente, per il rischio di ricomparsa improvvisa dei sintomi psicotici.
Ipersensibilit� nota al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Pazienti che non possono essere sottoposti a regolari esami ematologici.
Precedente granulocitopenia/agranulocitosi tossica o idiosincratica (ad eccezione di granulocitopenia/agranulocitosi per precedente chemioterapia).
Precedente agranulocitosi indotta da trattamento con Leponex.
Alterazione della funzionalit� midollare.
Epilessia non controllata.
Psicosi alcolica e altre psicosi tossiche, intossicazione da farmaci, condizioni comatose.
Collasso circolatorio e/o depressione del SNC di qualsiasi causa.
Gravi malattie renali o cardiache (es.
miocardite).
Malattie epatiche in corso associate a nausea, anoressia o ittero; malattie epatiche progressive; insufficienza epatica.
Ileo paralitico.
Leponex non deve essere somministrato contemporaneamente ad altri farmaci noti per la capacit� potenziale di causare agranulocitosi; l�uso concomitante di antipsicotici depot deve essere evitato.
Leponex pu� causare agranulocitosi.
L�incidenza di agranulocitosi e il tasso di mortalit� tra i pazienti che sviluppano agranulocitosi sono diminuiti notevolmente dopo l�introduzione del monitoraggio della conta leucocitaria e dei
granulociti neutrofili.
Le misure
precauzionali indicate di seguito sono pertanto obbligatorie e
dovranno essere eseguite in base alle
raccomandazioni
ufficiali. 4 A causa dei rischi associati al trattamento con Leponex, l�uso deve essere limitato ai pazienti in cui la terapia � indicata come
riportato al paragrafo 4-1
(�Indicazioni terapeutiche�) e: ai pazienti con quadro leucocitario normale (conta leucocitaria ≥ 3500/mm3
(3,5x109/l) e valore assoluto di granulociti
neutrofili ≥ 2000/mm3
(2,0x109/l),
e ai pazienti
in
cui
la
conta
leucocitaria
e
dei
granulociti
neutrofili
pu�
essere
effettuata
regolarmente ogni settimana durante le prime 18 settimane di trattamento e ad intervalli di almeno4 settimane nel periodo successivo.
Il monitoraggio deve continuare durante tutto il trattamento e per 4 settimane
dopo l�interruzione
della somministrazione di Leponex. Prima di iniziare la terapia con Leponex i pazienti devono essere sottoposti ad un esame ematologico(vedere �agranulocitosi�) e ad una visita medica con anamnesi.
I pazienti che hanno avuto precedenti disturbi
cardiaci
o
nei
quali
si
riscontrano
anomalie
cardiache
durante
la
visita
devono
essere
indirizzati ad
uno
specialista
per
ulteriori
indagini
che
possono
comprendere
l�esecuzione
di
un elettrocardiogramma
(ECG).
Questi
pazienti
dovranno
essere
sottoposti
al
trattamento
solo
se
i benefici attesi superano i rischi (vedere paragrafo 4-3).
Il medico che ha in cura il paziente dovrebbe prendere in considerazione l�eventualit�
di effettuare un ECG prima di
iniziare il trattamento. Al medico
che prescrive il farmaco
� richiesto il pieno rispetto delle
precauzioni previste. Prima dell�inizio del trattamento, il medico deve assicurarsi, per quanto a lui noto, che il paziente nonabbia sviluppato in precedenza reazioni avverse di tipo ematologico alla clozapina tali da richiedere l�interruzione del trattamento.
Le prescrizioni non devono coprire periodi superiori all�intervallo che intercorre tra due conte
leucocitarie. In caso
di
conta leucocitaria
inferiore
a
3000/mm3
(3,0x109/l)
o
valore
assoluto
dei
granulociti neutrofili
inferiore
a
1500/mm3
(1,5x109/l)
riscontrati
in
qualunque
momento
durante
la
terapia
con Leponex,
�
obbligatoria
l�immediata
interruzione
del
trattamento.
I
pazienti
nei
quali
il
trattamento
con LEPONEX
sia
stato
interrotto
per
una
riduzione
della
conta
leucocitaria
o
dei
granulociti
neutrofili non devono essere nuovamente
riesposti al trattamento. Ad ogni visita, � buona norma ricordare al paziente sottoposto a trattamento con Leponex di mettersi
immediatamente
in
contatto
con
il
proprio
medico
curante in caso
di
insorgenza
di
infezioni
di qualsiasi tipo.
Si deve prestare particolare attenzione a sintomi simil-influenzali, come febbre o mal di gola, nonch� ad altri sintomi di infezione, in quanto possono indicare neutropenia.
I pazienti e i loro�caregivers� (coloro che assistono abitualmente il paziente) devono essere al corrente che, in caso di insorgenza
di
uno
qualunque
di
tali
sintomi,
deve
essere
eseguita
immediatamente
una
conta leucocitaria.
Si
consiglia
al
medico
di
tenere
la
registrazione
degli
esami
ematologici
eseguiti
dai propri
pazienti
e
di
adottare
le
misure
necessarie
per
evitare
che
questi
pazienti
in
futuro
siano accidentalmente
esposti nuovamente al farmaco.I
pazienti con
disfunzioni
midollari
in
anamnesi
possono
essere
sottoposti
al
trattamento
solo
se
il beneficio
�
superiore
al
rischio.
Prima
di
iniziare
la
terapia
con
Leponex
devono
sottoporsi
ad
una accurata visita
presso un ematologo. Si deve prestare particolare attenzione ai pazienti con conta leucocitaria bassa a causa di neutropenia etnica
benigna,
i
quali
potranno
essere
sottoposti
a
trattamento
con
Leponex
solo
con
il
consenso dell�ematologo. Monitoraggio
della conta leucocitaria e dei
granulociti neutrofiliLa conta
leucocitaria
e
l�esame della
formula
leucocitaria
devono
essere
eseguiti
nei
10
giorni antecedenti l�inizio
del
trattamento
con
Leponex,
per
assicurarsi
che
solo
i
pazienti
con
conta leucocitaria
e
dei
granulociti
neutrofili
normale
(conta
leucocitaria
≥
3500/mm3
(3,5x109/l)
e
valore assoluto
dei
granulociti
neutrofili
≥
2000/mm3
(2,0x109/l))
ricevano
il
farmaco.
Dopo
l�inizio
del trattamento con Leponex la conta leucocitaria
e dei granulociti neutrofili dovranno essere effettuate settimanalmente
durante le prime 18 settimane,
e successivamente ad intervalli di almeno
4 settimane.- 5
-I controlli devono continuare per tutta la durata del trattamento con Leponex e per 4 settimane dopo
l�interruzione
del
trattamento
o
sino
a
completo
recupero
ematologico
(vedere
sotto
�Bassa
conta leucocitaria
e
dei granulociti
neutrofili�).
Ad
ogni
visita,
�
buona norma
ricordare
al
paziente sottoposto a trattamento con Leponex di mettersi immediatamente in contatto con il proprio medico curante in caso di insorgenza di infezioni di qualsiasi tipo, febbre, mal di gola o altri sintomi simil- influenzali.
In
caso
di
insorgenza
di
uno
qualunque
di
tali
segni
o
sintomi,
deve
essere
eseguita
immediatamente
una conta leucocitaria e l�esame della formula leucocitaria. Bassa conta leucocitaria e dei granulociti
neutrofiliQualora, durante il trattamento con Leponex, la conta leucocitaria dovesse scendere a valori compresitra
3500/mm3
(3,5x109/l)
e
3000/mm3
(3,0x109/l)
o
il
valore
assoluto
dei
granulociti
neutrofili
tra2000/mm3
(2,0x109/l) e 1500/mm3 (1,5x109/l), i controlli ematologici dovranno essere eseguiti almeno
due volte a settimana fino a quando la conta leucocitaria e il valore assoluto dei granulociti neutrofili
non si
stabilizzino
rispettivamente
tra
3000-3500/mm3
(3,0-3,5x109/l)
e
1500-2000/mm3
(1,5-2,0x109/l) o non raggiungano valori pi� alti. In caso
di
conta leucocitaria
inferiore
a
3000/mm3
(3,0x109/l)
o
valore
assoluto
dei
granulociti neutrofili inferiore a 1500/mm3
(1,5x109/l), il trattamento con Leponex dovr� essere immediatamente
sospeso.
La
conta
leucocitaria
e
l�esame
della
formula
leucocitaria
dovranno
quindi
essere
eseguiti giornalmente
e
si
dovr�
controllare
attentamente
l�insorgenza
di
sintomi
simil-influenzali
o
di
altri sintomi
che
possano
suggerire
un�infezione.
Si
raccomanda
di
confermare
i
risultati ematologici
mediante due
conte
consecutive
nei
due
giorni
successivi;
il
trattamento
con
Leponex
dovr�
essere comunque
interrotto dopo
il primo
controllo. Dopo
la sospensione della terapia
con Leponex, � necessaria una
valutazione ematologica
sino a completo recupero ematologico.
|
Conta ematologica |
Azioni necessarie |
|
Leucociti/mm3
(/l) |
Granulociti neutrofili/mm3
(/l) |
|
≥ 3500 (≥3,5x109) |
≥ 2000 (≥2,0x109) |
Prosecuzione trattamento
con Leponex |
|
3000-3500
(3,0x109.3,5x109) |
1500-2000
(1,5x109.2,0x109) |
Prosecuzione
trattamento con Leponex,
emocromo
due volte a settimana sino
a stabilizzazione o aumento dei valori |
|
<3000 (<3,0x109) |
<1500 (<1,5x109) |
Interruzione immediata trattamento con Leponex,
emocromo
giornaliero
sino
a
normalizzazione,
monitoraggio per eventuali
infezioni. Non
riesporre il paziente al farmaco. |
Se,
dopo la
sospensione
del
trattamento
con
Leponex,
la
conta
leucocitaria
dovesse
scenderesotto
i
2000/mm3
(2,0x109/l)
o
il
valore
assoluto
dei
granulociti
neutrofili
sotto
i
1000/mm3(1,0x109/l),
� necessario inviare immediatamente
il paziente
presso uno specialista ematologo. Sospensione della terapia per motivi
ematologiciI pazienti nei quali il trattamento con Leponex � stato interrotto a causa di una riduzione della conta leucocitaria o dei granulociti neutrofili non devono pi� assumere Leponex (vedi sopra).
Si raccomandaal medico curante di conservare tutti i risultati degli esami ematologici dei propri pazienti e di adottarele misure necessarie affinch� il paziente in futuro non venga accidentalmente riesposto al trattamento
con clozapina. Sospensione della terapia per altri motiviNei pazienti in trattamento con Leponex da oltre 18 settimane e nei quali la terapia sia stata sospesa per pi� di 3 giorni ma meno di 4 settimane, si raccomanda di controllare la conta leucocitaria e deigranulociti neutrofili settimanalmente per ulteriori 6 settimane.
Qualora non si riscontrassero anomalieematologiche,
i
controlli potranno
essere
nuovamente
eseguiti
ad
intervalli
non
superiori
alle
4 settimane.
Se il trattamento � stato interrotto per 4 settimane o pi�, � richiesto un controllo settimanale
per le successive 18 settimane di terapia, nonch� una nuova titolazione della dose (vedere paragrafo4.2
�Posologia
e
modo di somministrazione�). 6
Altre precauzioniI pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi o da malassorbimento
di glucosio/galattosio, non devono assumere
questo medicinale. In
caso
di
comparsa
di
eosinofilia,
si
raccomanda
di
interrompere
il
trattamento
con
Leponex
se
la conta degli eosinofili dovesse superare i 3000/mm3 (3,0x109/l) e di riprendere la terapia solo dopo chela conta degli eosinofili � scesa sotto i 1000/mm3
(1,0x109/l). In caso di comparsa di trombocitopenia, si raccomanda di sospendere il trattamento con Leponex sela conta delle piastrine dovesse scendere sotto i 50.000/mm3
(50x109/l). Durante
il
trattamento
con
Leponex
pu�
verificarsi
ipotensione
ortostatica,
con
o
senza
sincope.
Raramente pu� verificarsi collasso grave accompagnato o meno da arresto cardiaco e/o respiratorio.
Si tratta di eventi che tendono a verificarsi soprattutto con l�uso concomitante di benzodiazepine o altri agenti psicotropi (vedere paragrafo 4-5 �Interazione con altri medicinali ed altre forme di interazione�)e durante la fase iniziale del trattamento in associazione ad un incremento posologico troppo rapido;
molto raramente questi eventi possono comparire anche dopo la prima dose.
Pertanto i pazienti che iniziano
il
trattamento
con
Leponex
richiedono
un
attento
controllo
medico.
Nei
pazienti
affetti
da Malattia di Parkinson, durante le prime settimane di terapia � necessario il controllo della pressione sanguigna
misurata
in posizione supina ed eretta. L�analisi dei dati disponibili di safety suggerisce che l�uso di Leponex � associato ad un incremento del
rischio di miocardite, in particolare (ma non solo) durante i primi due mesi di
trattamento, in alcuni casi con
esiti
fatali.
Sono
stati anche
riportati
casi di pericardite/versamento
pericardico e
cardiomiopatia,
alcuni con esito fatale, in associazione all�uso di Leponex.
Il sospetto di miocardite o cardiomiopatia
deve essere
preso
in
considerazione
nei
pazienti
che
presentano
tachicardia
persistente
a
riposo,
in
particolare nei primi due mesi di trattamento, e/o palpitazioni, aritmie, dolori al torace, e altri segni e sintomi
di
insufficienza
cardiaca
(es.
sensazione
inspiegabile
di
affaticamento,
dispnea,
tachipnea),
o
sintomi simili a quelli di infarto miocardico.
Altri sintomi che possono essere presenti sono quelli simil- influenzali.
Se si sospetta l�insorgenza di miocardite o cardiomiopatia, il trattamento con Leponex deve
essere immediatamente interrotto e il paziente indirizzato subito ad un cardiologo. I pazienti con miocardite o
cardiomiopatia indotta da clozapina non devono pi� ricevere Leponex. I pazienti con precedente epilessia devono essere sottoposti a stretto controllo medico durante la terapia
con
Leponex,
in
quanto �
stata
rilevata l�insorgenza di convulsioni correlate alla dose.
In tal
caso, la
dose
deve essere ridotta (vedere
paragrafo 4-2
�Posologia e modo di
somministrazione�)
e, se necessario, deve
essere iniziato il trattamento con un farmaco anticonvulsivante. In caso di pazienti con malattie epatiche stabili preesistenti, Leponex pu� essere somministrato, ma � necessario
un
regolare
monitoraggio
della
funzionalit� epatica. Nei pazienti
in cui si verificano, durante il trattamento con Leponex, sintomi di possibile disfunzione epatica quali nausea, vomito e/o anoressia, devono
essere
eseguiti
i
tests
per
la
funzionalit�
epatica.
Se
l'innalzamento
dei
valori
� clinicamente significativo (pi� di tre volte il range di normalit�) o se si verificano sintomi di ittero, il trattamento con Leponex deve essere sospeso.
Il trattamento pu� essere ripristinato (vedere �Ripresa della
terapia�
al
paragrafo
4-2)
solo
quando
i
parametri
della
funzionalit�
epatica
sono
tornati
alla normalit�.
In
questi
casi
la
funzionalit�
epatica
deve
essere
monitorata
molto
attentamente
dopo
la ripresa del trattamento. Leponex
possiede
attivit�
anticolinergica,
che
pu�
provocare
l�insorgenza
di
effetti
indesiderati
che interessano tutto l�organismo.
In presenza di ipertrofia prostatica e glaucoma ad angolo chiuso
� necessario un attento controllo.
Probabilmente a causa delle sue propriet� anticolinergiche, Leponex � stato associato
alla
comparsa
di
alterazioni
della
peristalsi
intestinale
di
intensit�
variabile,
che vanno dalla stipsi all�occlusione intestinale, alla formazione di fecalomi e all�ileo paralitico (vedere
paragrafo 4-8
�Effetti
indesiderati�).
In
rari
casi questi episodi
sono
risultati
fatali.
Si
deve
prestare particolare attenzione a quei pazienti che ricevono trattamenti concomitanti che possono notoriamente
causare
stipsi
(specialmente
i
farmaci
con
propriet�
anticolinergiche,
quali
alcuni
antipsicotici, - 7
-antidepressivi e farmaci antiparkinson), cos� come a quei pazienti che abbiano sofferto in passato di malattie del colon e siano stati sottoposti ad interventi chirurgici del basso addome, in quanto in tali casi potrebbe verificarsi un�esacerbazione della situazione.
� importante che la stipsi sia correttamente
diagnosticata ed adeguatamente trattata. Durante il trattamento
con Leponex potrebbero
verificarsi innalzamenti
transitori
della temperatura superiori a 38�C, con un picco di incidenza entro le prime 3 settimane di trattamento.
Questa febbre � generalmente benigna.
Talvolta essa pu� essere associata ad un aumento o ad una diminuzione della conta leucocitaria.
I
pazienti
con
febbre
devono
essere
attentamente
esaminati
per
escludere
la possibilit�
di
un�infezione
concomitante
o
di
una
agranulocitosi
in
via
di
sviluppo.
In
presenza
di febbre elevata, deve essere presa in considerazione l�eventualit� della sindrome neurolettica maligna(SNM). Raramente,
durante
il
trattamento
con
clozapina
sono
state
segnalate
alterazioni
della
tolleranza
al glucosio
e/o
sviluppo
o
esacerbazione
di
diabete
mellito.
Non
�
stato
ancora
individuato
il meccanismo
per
spiegare
questa
possibile
correlazione.
Molto
raramente,
in
pazienti
senza
alcun
precedente episodio
di
iperglicemia,
�
stata
segnalata
grave
iperglicemia
con
chetoacidosi
o
coma iperosmolare, in alcuni casi con esito fatale.
Quando erano disponibili dati di follow�up, si � potuto
osservare che l�interruzione del trattamento con clozapina ha in genere risolto le alterazioni relative alla tolleranza al glucosio, e la ripresa del trattamento con clozapina ha determinato la ricomparsa del
problema.
Nei
pazienti
in
cui
la
gestione
dell�iperglicemia
non
ha
prodotto
risultati
positivi,
deve essere
presa in considerazione l�interruzione del trattamento con clozapina. Poich�
Leponex
pu�
essere
associato
a
tromboembolia,
si
deve evitare
l�immobilizzazione
dei pazienti. Sono
state
segnalate
reazioni
acute
in
seguito
alla
brusca
interruzione
della
somministrazione
di clozapina:
pertanto
si
raccomanda
una
graduale
sospensione
della
terapia.
Qualora
sia
necessario
interrompere
bruscamente
il
trattamento
(es.
in
presenza
di
leucopenia),
il
paziente
dovr�
essere
seguito con attenzione per il rischio di ricomparsa di sintomi psicotici e di sintomi correlati agli effetti colinergici di rimbalzo,
quali sudorazione intensa, cefalea,
nausea, vomito
e diarrea. Uso negli anzianiSi raccomanda di iniziare il trattamento alla dose minima consigliata (vedere paragrafo 4-2 �Posologiae modo
di somministrazione�). Durante
la
terapia
con
Leponex
pu�
verificarsi
ipotensione
ortostatica;
�
stata segnalata
anche tachicardia, che pu� essere prolungata.
I pazienti anziani, in particolare quelli con alterata funzionalit�
cardiovascolare, possono risultare
pi� sensibili a questi effetti. I pazienti
anziani
possono
anche
dimostrarsi
particolarmente
sensibili
agli
effetti
anticolinergici
diLeponex,
quali
ritenzione urinaria e stipsi.
Controindicazioni
per l�uso concomitante di Leponex con altri
farmaciLeponex non deve essere usato in concomitanza con farmaci con capacit� potenziale di determinare
depressione del midollo osseo
(vedere paragrafo 4-3 �Controindicazioni�). Leponex
non
deve
essere
somministrato
in
concomitanza
con
farmaci
antipsicotici
depot
a
lunga durata
d�azione
(che
hanno
un
potenziale
effetto
mielosoppressivo),
in
quanto
non
possono
essere rimossi
rapidamente
dall�organismo
se
necessario,
per
esempio
in
caso
di
neutropenia
(vedere paragrafo 4-3 �Controindicazioni�). Si raccomanda di non assumere alcool in concomitanza con Leponex, poich� si potrebbe potenziare l�effetto sedativo. 8
Precauzioni
(incluso l�aggiustamento delle dosi)Leponex
pu�
aumentare
gli
effetti
centrali
dei
farmaci
depressori
del
SNC,
quali
narcotici,
antistaminici e benzodiazepine.
Si deve prestare particolare attenzione quando si inizia la terapia conLeponex in pazienti gi� in trattamento con benzodiazepine o altre sostanze psicotrope, poich� possono andare
incontro
a
un
maggior
rischio
di
collasso
circolatorio
che,
in
rari
casi,
pu�
essere
grave
e portare ad arresto cardiaco e/o respiratorio.
Non � chiaro se il collasso circolatorio o respiratorio possa essere prevenuto con un aggiustamento
delle dosi. A
causa della
possibilit�
di
effetti
additivi,
�
necessario
usare
cautela
nella
somministrazione
concomitante di farmaci con
effetti anticolinergici, ipotensivi
o che deprimono
il respiro. A causa
delle
sue
propriet�
anti--adrenergiche,
Leponex
pu�
ridurre
l�effetto
di
aumento della pressione
sanguigna
caratteristico
della
norepinefrina
o
di
altri
agenti
con
attivit�
predominante
α�
adrenergica, e invertire (effetto
paradosso) l�effetto ipertensivante
dell�epinefrina. La
somministrazione
concomitante
di
farmaci
noti
inibitori
dell�attivit�
di
alcuni
isoenzimi
del citocromo P450 pu� aumentare i livelli di clozapina; per evitare eventuali effetti indesiderati potrebbe essere necessario ridurre le dosi di clozapina.
Questo � pi� importante per gli inibitori di CYP 1A2 come la caffeina (vedere sotto) e l�inibitore selettivo del reuptake della serotonina, fluvoxamina.
Altri inibitori del reuptake della serotonina, come la fluoxetina,
la paroxetina e in grado minore la sertralina, inibiscono il
CYP
2D6
e
di
conseguenza
� meno
probabile
che
si
verifichino
interazioni farmacocinetiche
maggiori
con
la
clozapina.
Similmente
le
interazioni
farmacocinetiche
con
gli inibitori di CYP 3A4, quali gli antimicotici azolici, la cimetidina, l�eritromicina e gli inibitori delle proteasi, sono meno probabili, sebbene siano pervenute alcune segnalazioni.
Poich� le concentrazioni plasmatiche della clozapina sono aumentate dall�assunzione di caffeina e diminuiscono di quasi il 50%
dopo un periodo di 5 giorni senza assunzione di caffeina, se si verifica un cambiamento nelle abitudinidi assunzione di tale sostanza � necessario modificare il dosaggio di clozapina.
In caso di improvvisa
interruzione dell�assunzione di nicotina, le concentrazioni plasmatiche di clozapina possono subire un incremento,
portando a un maggior rischio di
effetti indesiderati. Sono stati riportati casi di interazione tra citalopram e clozapina, che possono determinare un aumento del
rischio
di
eventi
avversi
associati
alla
clozapina.
La
natura
di
questa
interazione
non
�
stata
completamente
delucidata. La
somministrazione
concomitante
di
farmaci
noti
induttori
degli
enzimi
del
citocromo
P450
pu�
portare a una diminuzione dei livelli plasmatici di clozapina, con conseguente riduzione dell�efficacia.I farmaci noti induttori dell�attivit� degli enzimi del citocromo P450 e per i quali sono state segnalate interazioni
con
la
clozapina
comprendono,
per
esempio,
la
carbamazepina
(da
non
usare
in concomitanza a clozapina, visto il potenziale effetto mielosoppressivo), la fenitoina e la rifampicina.
Gli induttori
del
CYP
1A2
conosciuti,
come
per esempio
l�omeprazolo,
possono
portare
ad
una diminuzione dei livelli di clozapina.
Si deve tener conto della possibile diminuzione di efficacia della clozapina quando questa viene usata in combinazione con tali farmaci. Altre interazioniLa somministrazione concomitante di litio o di altre sostanze attive sul SNC pu� aumentare il rischiodi comparsa di sindrome neurolettica maligna (SNM).Ci sono state segnalazioni di casi rari, ma seri, di convulsioni, anche in pazienti non epilettici, e casi isolati di delirium, in pazienti trattati contemporaneamente con Leponex e acido valproico.
Tali effetti sono
probabilmente
dovuti
ad
interazioni
farmacodinamiche,
il
cui
meccanismo
non
�
ancora
stato determinato. Occorre
inoltre
prestare
particolare
attenzione
ai
pazienti trattati
contemporaneamente
con
altri farmaci inibitori o induttori degli isoenzimi del citocromo P450.
Per quanto riguarda gli antidepressivi triciclici, le fenotiazine e i farmaci antiaritmici di tipo 1C, noti per legarsi al citocromo P450 2D6, finoa questo
momento
non sono state osservate interazioni
clinicamente
significative.- 9
-Un
elenco delle
interazioni
ritenute
pi�
importanti
tra
Leponex
e
altri
medicinali
�
riportato
nellaTabella 1 (la lista non � esaustiva). Tabella 1: Interazioni
pi� frequenti tra Leponex e altri
medicinali
|
Farmaco |
Interazioni |
Commenti |
Farmaci
con effetto mielosoppressivo, quali carbamazepina, cloramfenicolo,
sulfonamidi
(es.
co-trimoxazolo),
analgesici pirazolonici (es.
fenilbutazone), penicillamine,
farmaci citotossici e antipsicotici
depot parenterali a lunga durata
d�azione |
Interagiscono e aumentano
il rischio e/o la gravit� di
depressione del midollo osseo |
Leponex non deve essere usatoin concomitanza
con altri farmaci
con capacit� nota di determinare
depressione delmidollo osseo (vedere paragrafo4.3
�Controindicazioni�) |
|
Benzodiazepine |
L�uso
concomitante pu� aumentare
il rischio che si verifichi
collasso circolatorio, che pu� portare ad arresto cardiaco e/o
respiratorio |
Sebbene tali episodi si
verifichino raramente, si
deve prestare cautela quando si usano
questi farmaci
contemporaneamente.
Dalle segnalazioni ricevute
risulta che la depressione respiratoria e il colasso si verificano
pi� facilmente all�inizio
del trattamento concomitante o quando la
somministrazione di Leponex va ad aggiungersi allaterapia gi� in corso e
consolidata con benzodiazepine |
|
Anticolinergici |
Leponex potenzia
l�azione di questi farmaci tramite
la sua attivit� anticolinergica additiva |
Tenere sotto controllo i pazienti per verificare l�insorgenza di
effetti collaterali di tipo anti- colinergico, ad esempio
stipsi, in particolare quando questifarmaci
vengono usati per
controllare l�ipersalivazione |
|
Antipertensivi |
Leponex pu� potenziare gli effetti ipotensivi di questi farmaci tramite
la sua azione simpaticomimetica
antagonista |
Si raccomanda
cautela quando Leponex � usato
contemporaneamente
a farmaci antipertensivi.
I
pazienti devono essere avvisati
del possibile rischio di ipotensione,soprattutto
durante il periodo iniziale
di titolazione |
10
|
Alcool, inibitori
delle mono-
amino-ossidasi
(MAO), farmaci depressori del
SNC, compresi
i narcotici e le benzodiazepine |
Gli effetti centrali
sono potenziati.
In caso di
uso concomitante con questi
farmaci,
si verifica depressione del SNC additiva e interferenza
sulle performance motoria
e cognitiva |
Si raccomanda
cautela quando Leponex � usato
contemporaneamente
ad altri farmaci
attivi sul SNC.
I pazienti devono essere avvisati
dei possibili effetti
sedativi additivi, e deve
essere raccomandato
loro di astenersi dalla
guida o dal manovrare
macchinari |
Farmaci
con elevato legame alle
proteine plasmatiche (es.
warfarin e digossina) |
Leponex pu� determinare l�aumento
delle concentrazioni plasmatiche
di questi farmaci in seguito allo spiazzamento
dalle proteine plasmatiche |
I pazienti devono essere
monitorati per verificare
l�insorgenza
di effetti collaterali associati a questi
farmaci, e le dosi di questi ultimi
aggiustatese necessario |
|
Fenitoina |
L�aggiunta
di fenitoina alla terapia
con Leponex pu� determinare
una
diminuzione delle
concentrazioni plasmatiche di
clozapina |
Se deve essere
somministrata
fenitoina, i pazienti devono
essere attentamente monitorati per
verificare la possibile ricomparsa
o il peggiormaneto
di sintomi psicotici |
|
Litio |
L�uso concomitante pu� aumentare
il rischio che si verifichi
sindrome neurolettica maligna(SNM) |
Tenere sotto controllo i pazienti per verificare l�insorgenza di segni
e sintomi di SNM |
Gravidanza Ci sono solo limitati dati clinici riferiti a donne gravide esposte al trattamento con Leponex.
Gli studi condotti sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sul decorso della gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale, sul parto o sullo sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3).
Si raccomanda cautela nel somministrare il farmaco in gravidanza.
Allattamento Gli studi sugli animali indicano che la clozapina � escreta nel latte materno e ha un effetto sui lattanti; le madri sottoposte a trattamento con Leponex non devono quindi allattare al seno.
Donne in et� fertile Il passaggio da altri antipsicotici a Leponex pu� determinare il ritorno a mestruazioni normali.
Si raccomanda pertanto l�uso di adeguate misure contraccettive per tutte le donne in et� fertile.
Vista la capacit� di Leponex di causare sedazione e abbassare la soglia convulsiva, si raccomanda di evitare attivit� quali guidare veicoli o utilizzare macchinari, in particolare durante le prime settimane di trattamento.
Il profilo degli effetti indesiderati della clozapina pu� essere dedotto in gran parte dalle sue propriet� farmacologiche.
Un�eccezione importante � la propensione a causare agranulocitosi (vedere paragrafo4.4 �Avvertenze speciali e opportune precauzioni d�impiego�), a causa della quale l�uso del farmaco � - 11 -limitato alla schizofrenia resistente al trattamento e alle psicosi in corso di Malattia di Parkinson, dopoil fallimento di una gestione terapeutica classica.
Sebbene il monitoraggio ematologico sia essenziale
nella cura dei pazienti trattati con clozapina, il medico curante dovr� essere cosciente di altri eventi avversi, rari
ma
seri, che possono essere diagnosticati a uno stadio precoce solo grazie a un�attenta
osservazione e anamnesi
del paziente, al fine di prevenire
stati patologici ed esiti fatali. Sistema
ematologico
e linfaticoLa comparsa di granulocitopenia e agranulocitosi � un rischio correlato al trattamento con Leponex.
Sebbene tali reazioni siano in genere reversibili alla sospensione del farmaco, l�agranulocitosi pu� inqualche
caso
portare
a
sepsi
e
risultare
fatale.
Poich�
al
fine
di
prevenire
lo
svilupparsi
diun�agranulocitosi fatale � necessaria la sospensione immediata del farmaco, � obbligatorio eseguire il controllo della conta leucocitaria (vedere paragrafo 4-4 �Avvertenze speciali e opportune precauzioni
d�impiego�).
In
Tabella
2
�
illustrata
l�incidenza
di
agranulocitosi
stimata
per
ogni
periodo
di trattamento con Leponex. Tabella 2: Incidenza
stimata di agranulocitosi1
|
Periodo di trattamento |
Incidenza
di agranulocitosi per 100.000persona-settimane2
di
osservazione |
|
settimane
0-18 |
32,0 |
|
settimane
19-52 |
2,3 |
|
settimane
53 e oltre |
1,8 |
1 Dati ricavati dai registri del Clozaril Patient Monitoring Service, Regno Unito, periodo dal 1989al 2001.2 Il valore persona�tempo � la somma delle unit� individuali di tempo durante le quali i pazienti registrati sono stati esposti a Leponex prima di sviluppare agranulocitosi.
Per esempio, 100.000
persona�settimane possono
essere
osservate
in
1-000
pazienti
nei
registri
per
100
settimane(100*1000
=
100.000),
o
in
200
pazienti
nei
registri
per
500
settimane
(200*500
=
100.000)prima di sviluppare
agranulocitosi. L�incidenza
cumulativa
di
agranulocitosi
ricavata
dall�esperienza
riportata
nei
registri
del
ClozarilPatient
Monitoring
Service,
Regno
Unito
(0
-
11,6
anni
nel
periodo
dal
1989
al
2001)
�
pari
allo0,78%.
La maggior parte dei casi (circa
il 70%) si verifica
entro le prime
18 settimane di trattamento. Disturbi Metabolici e NutrizionaliRaramente,
durante
il
trattamento
con
clozapina
sono
state
segnalate
alterazioni
della
tolleranza
al glucosio
e/o
sviluppo
o
esacerbazione
di
diabete
mellito.
Molto
raramente,
in
pazienti
senza
alcun precedente
di
iperglicemia
trattati
con
Leponex,
sono
stati
osservati
casi
di
iperglicemia
grave,
chetalvolta hanno portato a chetoacidosi/coma iperosmolare.
Dopo la sospensione della terapia, i livelli diglucosio si sono normalizzati in quasi tutti i pazienti, e in alcuni casi l�iperglicemia � ricomparsa una volta ripristinato il trattamento.
Sebbene la maggior parte dei pazienti presentasse fattori di rischio peril
diabete mellito
non
insulino-dipendente,
l�iperglicemia
�
stata
osservata
anche
in
soggetti
senza fattori di rischio noti (vedere
paragrafo 4-4 �Avvertenze speciali e opportune precauzioni d�impiego�). Alterazioni
del Sistema NervosoGli effetti pi� comunemente
osservati sono sonnolenza/sedazione
e capogiri. Leponex pu� causare alterazioni elettroencefalografiche, tra cui la comparsa di complessi punta�onda;
abbassa la
soglia
convulsiva
in
maniera
dose�dipendente
e
pu�
indurre
spasmi
mioclonici
o convulsioni
generalizzate.
Questi
sintomi
si
presentano
in
genere
quando
la
dose
viene
aumentata rapidamente
e
in
pazienti
con
epilessia
preesistente.
In
tal
caso,
la
dose
deve
essere
ridotta
e,
se
necessario, si
deve
iniziare
un
trattamento
anticonvulsivante.
Si
deve
evitare
l�impiego
di carbamazepina
per
il
suo
potenziale
effetto
mielosoppressivo,
mentre
per
gli altri
farmaci
anticonvulsivanti deve essere considerata la possibilit� di un�interazione farmacocinetica.
Raramente,
nei pazienti trattati con Leponex, pu�
verificarsi delirium.12Molto raramente sono stati segnalati casi di discinesia tardiva in pazienti in trattamento con Leponex ea cui erano stati somministrati altri antipsicotici.
Nei pazienti in cui si era verificata discinesia tardiva con altri antipsicotici
si � osservato un miglioramento con
Leponex. Alterazioni
cardiachePossono
verificarsi
tachicardia
e
ipotensione
posturale,
con
o
senza
sincope,
soprattutto
durante
le prime settimane di trattamento.
La prevalenza e la gravit� dell�ipotensione dipendono dalla velocit� e dall�entit�
dell�incremento
posologico.
Sono
stati
segnalati
casi
di
collasso
circolatorio
in
seguito
a grave
ipotensione,
in
particolare
associati
ad
una
titolazione
aggressiva
del
farmaco,
con
possibiliconseguenze serie di arresto cardiaco o
polmonare. In una minoranza di pazienti trattati con Leponex sono state osservate alterazioni elettrocardiografiche simili
a quelle segnalate
con altri antipsicotici
(compresi
la
depressione
del
segmento
S�T
e
lo schiacciamento
o
inversione
delle
onde
T)
che
si
sono
normalizzate
dopo
la
sospensione
del trattamento.
Il
significato
clinico
di
tali
alterazioni
non
�
chiaro.
Tuttavia,
tali
anomalie
sono
state osservate in pazienti
affetti da
miocardite, che deve pertanto essere
tenuta in considerazione. Sono
stati
segnalati
casi
isolati
di
aritmia
cardiaca,
pericardite/versamento
pericardico
e
miocardite, alcuni dei quali con esiti fatali.
La maggior parte dei casi di miocardite si � verificata entro i primi 2 mesi dall�inizio della terapia con Leponex.
Le cardiomiopatie in genere si sono verificate a trattamento avanzato. In
alcuni casi
le
miocarditi
(nel
14%
circa)
e
le
pericarditi/versamento
pericardico
sono
state accompagnate da eosinofilia; non � noto tuttavia se l�eosinofilia sia un fattore predittivo affidabile di cardite. I
segni e
i
sintomi
di
miocardite
o
cardiomiopatia
comprendono
tachicardia
persistente
a
riposo, palpitazioni, aritmie, dolori al torace e altri segni e sintomi di insufficienza cardiaca (es.
sensazione inspiegabile di affaticamento, dispnea, tachipnea) o sintomi simili a quelli di infarto miocardico.
Altri
sintomi che possono essere presenti sono quelli simil-influenzali. E' noto che tra i pazienti
psichiatrici, in trattamento o non con farmaci antipsicotici, possono
verificarsi
morti
improvvise
senza
spiegazione.
Tali
morti
sono
state
osservate
molto
raramente
tra
i
pazienti trattati con Leponex. Alterazioni
del sistema
vascolareSono stati segnalati
rari casi di tromboembolia. Sistema
RespiratorioMolto raramente sono stati segnalati casi di depressione o arresto respiratorio, con o senza collasso circolatorio
(vedere
paragrafi
4-4
�Avvertenze
speciali
e
opportune
precauzioni
d�impiego�
e
4-5�Interazione con altri medicinali ed altre forme di interazione�). Sistema GastrointestinaleSono state osservate molto frequentemente stipsi e ipersalivazione, frequentemente nausea e vomito.
Molto raramente pu� verificarsi ileo paralitico (vedere paragrafo 4-4 �Avvertenze speciali e opportune
precauzioni d�impiego�).
Raramente Leponex � stato associato a disfagia.
In pazienti con disfagia o inseguito a sovradosaggio
acuto pu� verificarsi
aspirazione del cibo ingerito. Alterazioni
del sistema epatobiliareSono stati segnalati aumenti transitori e asintomatici degli enzimi epatici e raramente epatite e ittero colestatico.
Molto
raramente
sono
stati
riportati
casi
di
necrosi
epatica
fulminante.
In
presenza
diittero,
la
terapia
con
Leponex
deve
essere
sospesa
(vedere
paragrafo
4-4
�Avvertenze
speciali
eopportune
precauzioni d�impiego�).
Raramente
si sono verificati casi di pancreatite acuta. Disturbi RenaliSono stati osservati
casi isolati di nefrite interstiziale
acuta in associazione con Leponex. - 13 -Disordini del Sistema Riproduttivo e della
mammellaSono stati riportati
molto
raramente casi di priapismo. Disturbi generaliSono stati segnalati casi di sindrome neurolettica maligna (SNM) in pazienti trattati con Leponex da solo o in associazione con
litio o altre sostanze attive sul SNC. Sono
state segnalate
reazioni
acute
dovute
all�interruzione
del
trattamento
(vedere
paragrafo
4-4�Avvertenze speciali e opportune precauzioni
d�impiego�). La tabella sottostante (Tabella 3) riassume le reazioni avverse derivanti da segnalazioni spontanee e dagli studi clinici. Tabella
3:
Stima
di
Frequenza
degli
Eventi
Avversi
Correlati
al
Trattamento
derivanti
daSegnalazioni Spontanee e dagli Studi
Clinici Le
reazioni
avverse
sono suddivise per frequenza, utilizzando
i
seguenti
parametri:
molto
frequente(≥1/10),
frequente
(≥1/100,
<1/10),
poco
frequente
(≥1/1-000,
<1/100),
raro
(≥1/10-000,
<1/1-000),
molto
raro (<1/10-000), compresi
casi isolati.
|
Alterazioni
del sangue e sistema linfaticoFrequente Poco frequenteRaroMolto raro |
Leucopenia/diminuzione
conta leucocitaria/neutropenia,
eosinofilia, leucocitosiAgranulocitosiAnemiaTrombocitopenia,
trombocitosi |
|
Alterazioni
del metabolismo e della nutrizioneFrequenteRaro Molto raro |
Aumento
di pesoAlterazione
della tolleranza
al glucosio e diabete
mellitoChetoacidosi, coma iperosmolare,
iperglicemia
grave, ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia |
|
Disturbi psichiatriciRaro |
Incapacit� a
riposare, agitazione |
|
Alterazioni
del sistema nervosoMolto frequenteFrequenteRaroMolto raro |
Sonnolenza/sedazione, capogiriDisturbi della vista, cefalea,
tremori, rigidit�, acatisia,
sintomi extrapiramidali, crisi epilettiche/convulsioni/spasmi miocloniciConfusione, deliriumDiscinesia
tardiva |
|
Alterazioni
cardiacheMolto frequenteFrequenteRaro Molto raro |
TachicardiaAlterazioni
elettrocardiograficheCollasso circolatorio,
aritmia, miocardite,
pericardite/versamento pericardicoCardiomiopatia,
arresto cardiaco |
|
Alterazioni
del sistema
vascolareFrequenteRaro |
Ipertensione, ipotensione
posturale,
sincopeTromboembolia |
|
Alterazioni
dell�apparato respiratorioRaroMolto raro |
Aspirazione del cibo ingeritoDepressione/arresto
respiratorio |
14
|
Alterazioni
dell�apparato
gastrointestinale |
|
|
Molto frequente |
Stipsi, ipersalivazione |
|
Frequente |
Nausea,
vomito,
anoressia, secchezza
della bocca |
|
Raro |
Disfagia |
|
Molto raro |
Ingrossamento
della ghiandola parotide, occlusioneintestinale/ileo
paralitico/formazione di fecalomi |
|
Alterazioni
del sistema epatobiliare |
|
|
Frequente |
Enzimi
epatici elevati |
|
Raro |
Epatite, ittero colestatico,
pancreatite |
|
Molto raro |
Necrosi epatica
fulminante |
|
Alterazioni
della cute e del tessuto
sottocutaneo |
|
|
Molto raro |
Reazioni cutanee |
|
Alterazioni
renali e delle vie urinarie |
|
|
Frequente |
Incontinenza urinaria,
ritenzione urinaria |
|
Molto raro |
Nefrite interstiziale |
|
Disordini del sistema
riproduttivo |
|
|
Molto raro |
Priapismo |
|
Disordini generali |
|
|
Frequente |
Stanchezza,
febbre, ipertermia benigna,
disturbi dellaregolazione della temperatura/sudorazione |
|
Poco frequente |
Sindrome
neurolettica maligna |
|
Molto raro |
Morte improvvisa
senza spiegazione |
|
Indagini diagnostiche |
|
|
Raro |
Aumento
della CPK |
I casi di sovradosaggio acuto di Leponex, intenzionale o accidentale, dei quali � noto l�esito, hanno evidenziato una mortalit� del 12% circa.
La maggior parte dei casi mortali erano associati a insufficienza cardiaca o a polmonite da aspirazione e si sono verificati a dosi superiori a 2.000 mg.
Sono stati segnalati casi di pazienti che si sono ripresi dopo una overdose superiore a 10.000 mg.
Tuttavia, in alcuni soggetti adulti, soprattutto in quelli non precedentemente esposti a Leponex, l�ingestione di basse dosi pari a 400 mg ha provocato situazioni comatose con pericolo di vita e, in un caso, la morte.
Nei bambini piccoli, l�assunzione di dosi comprese tra 50 e 200 mg ha portato a grave sedazione o coma, senza esiti letali.
Segni e sintomi Sonnolenza, letargia, areflessia, coma, confusione, allucinazioni, agitazione, delirium, sintomi extrapiramidali, iperreflessia, convulsioni; ipersalivazione, midriasi, disturbi della vista, termolabilit�; ipotensione, collasso, tachicardia, aritmie cardiache; polmonite da aspirazione, dispnea, depressione o insufficienza respiratoria.
Trattamento Lavanda gastrica e/o somministrazione di carbone attivo entro le prime 6 ore dall�ingestione del farmaco.
La dialisi peritoneale e l�emodialisi non si sono rivelate efficaci.
Trattamento sintomatico sotto monitoraggio continuo della funzionalit� cardiaca, della respirazione, degli elettroliti e dell�equilibrio acido-base.
L�uso di adrenalina deve essere evitato nel trattamento dell�ipotensione in quanto esiste la possibilit� di un effetto paradosso dell�adrenalina.
� necessaria una stretta sorveglianza medica per almeno 5 giorni, per la possibilit� di insorgenza di reazioni tardive.
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Categoria farmacoterapeutica:
antipsicotico (Codice ATC:
NO5A H02) Leponex ha dimostrato di essere un antipsicotico diverso dagli antipsicotici classici.
Negli esperimenti farmacologici, il composto non induce catalessia n� inibisce il comportamento stereotipato indotto da apomorfina o anfetamina.
Ha solo una debole attivit� di blocco dei recettori dopaminergici D1, D2, D3 e D5, ma mostra elevata potenza per il recettore D4, in aggiunta a potenti effetti anti-α-adrenergici, anticolinergici, antistaminici e di inibizione della reazione eccitatoria.
Il composto ha inoltre mostrato di possedere propriet� antiserotoninergiche.
Clinicamente Leponex produce un rapido e marcato effetto sedativo ed esercita effetti antipsicotici in pazienti schizofrenici resistenti ad altri trattamenti farmacologici.
In questi casi, Leponex si � dimostrato efficace nel ridurre sia i sintomi positivi sia i sintomi negativi della malattia schizofrenica, principalmente in studi clinici di breve durata.
In uno studio clinico in aperto condotto su 319 pazienti resistenti al trattamento e trattati per 12 mesi, si � osservato un significativo miglioramento clinico nel 37% dei pazienti entro la prima settimana di trattamento, e in un ulteriore 44% entro la fine dei 12 mesi.
Il miglioramento � stato definito come riduzione del 20% circa dal basale nella scala di valutazione Brief Psychiatric Rating Scale Score.
� stato inoltre descritto un miglioramento di alcuni aspetti delle disfunzioni cognitive.
Rispetto ai classici antipsicotici, Leponex produce meno reazioni extrapiramidali maggiori quali distonia acuta, effetti collaterali di tipo parkinsoniano e acatisia.
Al contrario degli antipsicotici classici, Leponex provoca un aumento scarso o nullo di prolattina, evitando cos� eventi avversi quali per esempio ginecomastia, amenorrea, galattorrea e impotenza.
Una reazione avversa potenzialmente seria causata dal trattamento con Leponex � l�insorgenza di granulocitopenia e agranulocitosi, la cui frequenza � stimata rispettivamente intorno al 3% e allo 0,7%.
Pertanto l�uso di Leponex deve essere limitato ai pazienti schizofrenici resistenti al trattamento o ai pazienti che presentano disturbi psicotici in corso di Malattia di Parkinson, dopo il fallimento di altre strategie terapeutiche (vedere paragrafo 4.1 �Indicazioni terapeutiche�), e che possono essere sottoposti a regolari esami ematologici (vedere i paragrafi 4.4 �Avvertenze speciali e opportune precauzioni d�impiego� e 4.8 �Effetti indesiderati�).
L�assorbimento di Leponex somministrato per via orale � del 90-95%; la velocit� e l�entit� dell�assorbimento non sono influenzate dall�assunzione di cibo.
Leponex � soggetto ad un moderato metabolismo di primo passaggio, che comporta una biodisponibilit� assoluta del 50�60%.
Allo steady�state, con due somministrazioni/die, il picco ematico si manifesta in media dopo 2,1 ore (range:
0,4.4,2 ore) e il volume di distribuzione � di 1,6 l/kg.
Leponex si lega per circa il 95% alle proteine plasmatiche.
La sua eliminazione � bifasica, con un�emivita terminale media di 12 ore (range:
6.26 ore).
Dopo una dose singola di 75 mg l�emivita terminale media � di 7,9 ore; essa aumenta a 14,2 ore quando si raggiunge lo steady-state attraverso somministrazioni giornaliere di 75 mg per almeno 7 giorni.
Dosi crescenti di 37,5, 75 e 150 mg in due somministrazioni giornaliere determinano, allo steady�state, incrementi lineari dose-dipendenti dell�area sotto la curva concentrazione plasmatica/tempo (AUC), del picco e delle concentrazioni plasmatiche minime.
Leponex � quasi completamente metabolizzato prima dell�escrezione.
Dei suoi principali metaboliti solo uno, il demetil metabolita, si � dimostrato attivo.
La sua attivit� farmacologica � simile a quella della clozapina, ma � considerevolmente pi� debole e di minor durata.
Nell�urina e nelle feci si 16 trovano solo tracce di farmaco non modificato, in quanto il 50% circa della dose somministrata � escreta come metaboliti nell�urina, e il 30% nelle feci.
I dati preclinici non hanno evidenziato alcun rischio particolare per l�uomo, in base agli studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicit� a dosi ripetute, genotossicit� e potenziale carcinogenico (per la tossicit� riproduttiva, vedere paragrafo 4.6).
Magnesio stearato Silice colloidale anidra Povidone Talco Amido di mais Lattosio monoidrato
Non pertinente.
5 anni
Nessuna speciale precauzione per la conservazione.
Compresse 25 mg e 100 mg Blister PVC/PVDC/alluminio contenenti 7, 14, 20, 28, 30, 40, 50, 60, 84, 98, 100, 500 o 5000 compresse.
Flaconi di vetro ambrato (classe III) contenenti 100 compresse E� possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Nessuna istruzione particolare.
Novartis Farma S.p.A.
Largo Umberto Boccioni, 1 - 21040 Origgio (VA) - 17 -
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LEPONEX
25 mg compresse |
28 compresse
da 25 mg |
A.I.C.
n.
028824011 |
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LEPONEX
100
mg compresse |
28 compresse
da 100 mg |
A.I.C.
n.
028824023 |
Autorizzazione:
07.03.1995 Rinnovo:
09.07.2003
Novembre 2006 1
Ultimo aggiornamento: 15/12/2008.
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