LEVITRA 5 mg
- Ogni compressa contiene 5 mg di vardenafil (come cloridrato triidrato) Per gli eccipienti, vedere 6.1.
Compressa rivestita con film Compresse rotonde di colore arancio, marcate con la croce BAYER da un lato e �5� dall�altro.
Trattamento della disfunzione erettile, che consiste nell�incapacit� di raggiungere o mantenere un�erezione idonea per un�attivit� sessuale soddisfacente.
E� necessaria la stimolazione sessuale affinch� LEVITRA possa essere efficace.
Non � indicato l�uso di LEVITRA nelle donne.
Uso orale Adulti:
La dose raccomandata � 10 mg al bisogno, da assumere da 25 a 60 minuti prima dell�attivit� sessuale.
In base all�efficacia ed alla tollerabilit�, la dose pu� essere aumentata a 20 mg oppure ridotta a 5 mg.
La dose massima raccomandata � di 20 mg.
Il prodotto non deve essere somministrato pi� di una volta al giorno.
LEVITRA pu� essere assunto indipendentemente dai pasti.
Se viene assunto con un pasto ricco di grassi, l�effetto pu� manifestarsi con ritardo (vedere paragrafo 5.2).
Anziani:
Poich� nei pazienti anziani la clearance del vardenafil � ridotta (vedere paragrafo 5.2), � opportuno iniziare con una dose di 5 mg.
In base all�efficacia ed alla tollerabilit�, la dose pu� essere aumentata a 10 mg e 20 mg.
Bambini e adolescenti:
LEVITRA non � indicato nei soggetti di et� inferiore ai 18 anni.
Uso nei pazienti con compromissione della funzionalit� epatica:
Nei pazienti con compromissione della funzionalit� epatica lieve e moderata (Child-Pugh A-B) si deve prendere in considerazione una dose iniziale di 5 mg.
In base alla tollerabilit� e all�efficacia, la dose pu� successivamente essere aumentata.
La dose massima raccomandata in pazienti con moderata compromissione della funzionalit� epatica (Child-Pugh B) � 10 mg (vedere paragrafi 4.3 e 5.2).
Uso nei pazienti con compromissione della funzionalit� renale:
Non sono necessari aggiustamenti posologici nei pazienti con compromissione della funzionalit� renale da lieve a moderata.
Nei pazienti con grave compromissione della funzionalit� renale (clearance della creatinina
< 30 ml/min), si deve prendere in considerazione una dose iniziale di 5 mg.
In base alla tollerabilit� e all�efficacia, la dose pu� essere aumentata a 10 mg e successivamente a 20 mg.
Uso in pazienti in trattamento con altri medicinali:
Nell�impiego in associazione con l�inibitore del CYP 3A4 eritromicina, la dose di vardenafil non deve superare i 5 mg (vedere paragrafo 4.5).
La somministrazione concomitante di vardenafil con i nitrati o con le fonti di ossido di azoto (come il nitrito di amile) in qualsiasi forma � controindicata (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).
LEVITRA � controindicato nei pazienti che hanno perso la vista ad un occhio a causa di una neuropatia ottica ischemica anteriore non-arteritica (NAION), indipendentemente dal fatto che questo evento sia stato o meno correlato al precedente impiego di un inibitore della PDE5 (vedere paragrafo 4.4).
I prodotti indicati per il trattamento della disfunzione erettile non devono essere utilizzati nei soggetti per i quali l�attivit� sessuale � sconsigliata (ad es.
pazienti con gravi disturbi cardiovascolari, come angina instabile o grave insufficienza cardiaca [classe III o IV secondo la New York Heart Association]).
La sicurezza del vardenafil non � stata studiata nei pazienti che presentano le seguenti patologie e il suo utilizzo � quindi controindicato fino a quando non si renderanno disponibili ulteriori informazioni:
grave compromissione epatica (Child-Pugh C), insufficienza renale terminale che richieda la dialisi, ipotensione (pressione arteriosa
<90/50 mmHg), storia recente di ictus o infarto del miocardio (negli ultimi 6 mesi), angina instabile e disturbi ereditari degenerativi accertati della retina, come la retinite pigmentosa.
L�uso concomitante di vardenafil e i potenti inibitori del CYP 3A4 ketoconazolo e itraconazolo (forme orali) � controindicato in pazienti di et� superiore a 75 anni.
L�uso concomitante di vardenafil e inibitori dell�HIV proteasi come ritonavir e indinavir � controindicato, in quanto questi sono inibitori molto potenti del CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5).
Ipersensibilit� al vardenafil o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Prima di considerare un trattamento farmacologico, devono essere eseguiti un�anamnesi ed un esame obiettivo, per diagnosticare la disfunzione erettile e stabilirne le potenziali cause.
Prima di avviare qualsiasi trattamento per la disfunzione erettile, i medici dovranno valutare le condizioni cardiovascolari dei loro pazienti, poich� esiste un certo rischio cardiaco associato all�attivit� sessuale (vedere paragrafo 4.3).
Il vardenafil ha propriet� vasodilatatorie che provocano lieve e transitoria diminuzione della pressione sanguigna (vedere paragrafo 5.1).
Pazienti con ostruzione dell�eiezione ventricolare sinistra, per esempio stenosi aortica e stenosi subaortica ipertrofica idiopatica, possono risultare sensibili all�azione dei vasodilatatori, inclusi gli inibitori della fosfodiesterasi Tipo 5.
I prodotti indicati per il trattamento della disfunzione erettile devono essere impiegati con cautela nei pazienti con deformazioni anatomiche del pene (ad es.
angolazione, fibrosi dei corpi cavernosi o malattia di Peyronie), o nei pazienti che presentano patologie che possano predisporre al priapismo (ad es.
anemia falciforme, mieloma multiplo o leucemia).
La sicurezza e l�efficacia dell�associazione del vardenafil con altri trattamenti per la disfunzione erettile non sono state studiate.
L�uso di queste associazioni � pertanto sconsigliato.
L�uso concomitante di alfa-bloccanti e vardenafil pu� portare a ipotensione sintomatica in alcuni pazienti, in quanto entrambi i farmaci sono vasodilatatori.
Il trattamento concomitante con vardenafil dovrebbe essere iniziato solo quando il paziente sia stabilizzato nella terapia con alfa- bloccante, partendo dalla dose iniziale pi� bassa consigliata di 5 mg.
Il vardenafil pu� essere somministrato in qualsiasi momento con la tamsulosina, mentre con altri alfa-bloccanti � opportuno prendere in considerazione un intervallo temporale fra le somministrazioni, quando il vardenafil viene prescritto in associazione (vedere paragrafo 4.5).
Nei pazienti che gi� assumono vardenafil ad una dose ottimale, l�alfa-bloccante dovrebbe essere iniziato alla dose pi� bassa.
Un aumento graduale nella dose di alfa-bloccante pu� essere associato ad un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa nei pazienti che assumono vardenafil.
L�uso concomitante di vardenafil con potenti inibitori del CYP 3A4 , quali itraconazolo e ketoconazolo (forme orali) deve essere evitato, dato che una combinazione di questi farmaci porta a concentrazioni plasmatiche di vardenafil molto elevate (vedere paragrafi 4.5 e 4.3).
Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose di vardenafil se l�inibitore del CYP 3A4 eritromicina viene somministrato contemporaneamente.
(vedere paragrafi 4.5 e 4.2).
E� probabile che la concomitante assunzione di succo di pompelmo aumenti le concentrazioni plasmatiche di vardenafil.
Questa associazione deve essere evitata (vedere paragrafo 4.5).
Dosi orali singole di 10 mg e 80 mg di vardenafil hanno dimostrato di prolungare l�intervallo QTc in media rispettivamente di 8 msec e 10 msec (vedere paragrafo 5.1).
La rilevanza clinica di queste osservazioni � sconosciuta e non pu� essere generalizzata a tutti i pazienti ed in tutte le circostanze, dato che questo dipende da fattori di rischio individuali e dalla suscettibilit� che pu� essere presente ad un dato momento ed in ogni determinato paziente.
E� consigliabile evitare la somministrazione di farmaci che possono prolungare l�intervallo QTc, incluso il vardenafil, in pazienti con rilevanti fattori di rischio, per esempio ipokaliemia; prolungamento congenito del tratto QT; concomitante somministrazione di farmaci antiaritmici di classe 1a (es:
chinidina, procainamide) o classe III (es:
amiodarone, sotalolo).
Disturbi della vista e casi di neuropatia ottica ischemica anteriore non-arteritica sono stati segnalati in associazione all�uso di vardenafil e di altri inibitori della PDE5 Il paziente deve essere avvertito che in caso di improvvisi problemi alla vista, deve interrompere l�assunzione di LEVITRA e consultare immediatamente un medico (vedere paragrafo 4.3).
Gli studi in vitro con piastrine umane indicano che il vardenafil non ha, di per s�, un effetto antiaggregante, ma ad alte concentrazioni (sovra-terapeutiche) potenzia l�effetto antiaggregante della fonte di ossido di azoto nitroprussiato di sodio.
Nell�uomo, il vardenafil, da solo o in associazione con acido acetilsalicilico, non ha avuto alcun effetto sul tempo di sanguinamento (vedere paragrafo 4.5).
Non sono disponibili informazioni relative alla sicurezza della somministrazione di vardenafil nei pazienti con disturbi emorragici o con ulcera peptica attiva.
Il vardenafil dev�essere pertanto somministrato a questi pazienti solo dopo un�attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio.
Effetti di altri medicinali sul vardenafil:
Studi in vitro:
Il vardenafil viene metabolizzato principalmente dagli enzimi epatici attraverso il citocromo P450 (CYP) isoforma 3A4, con qualche contributo delle isoforme CYP3A5 e CYP2C.
Pertanto, gli inibitori di questi isoenzimi possono ridurre la clearance del vardenafil.
Studi in vivo:
La somministrazione di indinavir (800 mg t.i.d.), inibitore delle proteasi dell�HIV e potente inibitore del CYP3A4, insieme con vardenafil (10 mg), ha dato luogo ad un incremento di 16 volte della AUC e di 7 volte della Cmax del vardenafil.
A distanza di 24 ore, i livelli plasmatici di vardenafil erano scesi a circa il 4% del livello plasmatico massimo (Cmax).
La somministrazione contemporanea di vardenafil con ritonavir (600 mg b.i.d.), ha dato luogo ad un incremento di 13 volte della Cmax e ad un incremento di 49 volte della AUC 0-24 del vardenafil quando somministrato in concomitanza con 5 mg di vardenafil.
L�interazione � una conseguenza del blocco del metabolismo epatico di LEVITRA da parte del ritonavir, inibitore molto potente del CYP3A4 che inibisce anche il CYP2C9.
Il ritonavir prolunga significativamente l�emivita di LEVITRA fino a 25,7 ore (vedere paragrafo 4.3).
La somministrazione di ketoconazolo (200 mg), potente inibitore del CYP3A4, insieme con vardenafil (5 mg), ha dato luogo ad un incremento di 10 volte della AUC e di 4 volte della Cmax del vardenafil (vedere paragrafo 4.4).
Sebbene non siano stati condotti specifici studi di interazione, si deve ritenere che l�uso di altri potenti inibitori del CYP3A4 (come l�itraconazolo) dia luogo a livelli plasmatici di vardenafil paragonabili a quelli prodotti dal ketoconazolo.
L�uso concomitante di vardenafil con potenti inibitori del CYP 3A4 come itraconazolo e ketoconazolo (forme orali) deve essere evitato (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
L�uso concomitante di vardenafil con itraconazolo o ketoconazolo � controindicato in pazienti di et� superiore a 75 anni.
(vedere paragrafo 4.3).
La somministrazione di eritromicina (500 mg t.i.d.), un inibitore del CYP3A4, insieme con vardenafil (5 mg), ha dato luogo ad un incremento di 4 volte della AUC e di 3 volte della Cmax del vardenafil.
Quando il vardenafil viene usato in combinazione con eritromicina, pu� essere necessario un aggiustamento della dose (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
La cimetidina (400 mg b.i.d.), un inibitore aspecifico del citocromo P450, somministrata insieme con vardenafil (20 mg) a volontari sani, non ha avuto effetto sulla AUC e sulla Cmax del vardenafil.
Il succo di pompelmo, essendo un debole inibitore del metabolismo del CYP 3A4 intestinale, pu� portare ad un modesto incremento dei livelli plasmatici di vardenafil (vedere paragrafo 4.4).
La farmacocinetica del vardenafil (20 mg) non � stata influenzata dalla somministrazione concomitante con l�H2.antagonista ranitidina (150-mg-b.i.d.), con la digossina, il warfarin, la glibenclamide, l�alcol (media dei livelli ematici massimi di alcol di 73 mg/dl) o singole dosi di antiacido (magnesio idrossido/alluminio idrossido).
Sebbene non siano stati condotti specifici studi di interazione con tutti i prodotti medicinali, l�analisi farmacocinetica di popolazione non ha evidenziato effetti sulla farmacocinetica del vardenafil in seguito alla somministrazione concomitante con i seguenti medicinali:
acido acetilsalicilico, ACE-inibitori, beta-bloccanti, deboli inibitori del CYP 3A4, diuretici e farmaci per il trattamento del diabete (sulfoniluree e metformina).
Effetti del vardenafil su altri medicinali:
Non sono disponibili dati sull�interazione tra vardenafil ed inibitori aspecifici delle fosfodiesterasi, come la teofillina o il dipiridamolo.
Studi in vivo:
In uno studio condotto su 18 volontari sani maschi, non si � osservato potenziamento dell�effetto di riduzione della pressione arteriosa della nitroglicerina sublinguale (0,4 mg), in seguito alla somministrazione di vardenafil (10 mg) a diversi intervalli di tempo (da 1 a 24 ore) prima della dose di nitroglicerina.
Il vardenafil 20 mg ha potenziato l�effetto di riduzione della pressione arteriosa della nitroglicerina sublinguale (0,4 mg), assunta 1 e 4 ore dopo la somministrazione di vardenafil a pazienti sani di mezza et�.
Non � stato osservato nessun effetto sulla pressione sanguigna quando la nitroglicerina � stata assunta 24 ore dopo la somministrazione di una singola dose da 20 mg di vardenafil.
Tuttavia, non essendo disponibili informazioni riguardo ad un possibile potenziamento da parte del vardenafil degli effetti ipotensivi dei nitrati nei pazienti, l�uso concomitante con questa classe di farmaci � controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Dato che la monoterapia con alfa-bloccanti pu� provocare marcata riduzione della pressione arteriosa, specialmente ipotensione posturale e sincope, sono stati condotti studi di interazione tra alfa-bloccanti e vardenafil.
In due studi d�interazione in volontari sani normotesi, dopo titolazione forzata ad alti dosaggi degli alfa-bloccanti tamsulosina o terazosina, � stata segnalata ipotensione (in alcuni casi sintomatica) in un numero significativo di soggetti dopo somministrazione concomitante di vardenafil.
Tra i soggetti trattati con terazosina, il riscontro di ipotensione era pi� frequente quando il vardenafil e la terazosina venivano somministrati contemporaneamente rispetto a quando la somministrazione era separata da un�intervallo di 6 ore.
Sulla base dei risultati di studi d�interazione condotti con vardenafil in pazienti con ipertrofia prostatica benigna (BPH), in terapia stabile con tamsulosina o terazosina, si � osservato che:
Quando il vardenafil � stato somministrato a dosi di 5, 10 o 20 mg in aggiunta ad una terapia stabile con tamsulosina, non si � avuta riduzione sintomatica della pressione arteriosa, sebbene in 3/21 soggetti trattati con tamsulosina siano stati riscontrati valori pressori sistolici in ortostatismo transitoriamente inferiori a 85 mmHg.
Quando il vardenafil, alla dose di 5 mg, � stato somministrato contemporaneamente a terazosina 5 o 10 mg, un paziente su 21 ha manifestato ipotensione posturale sintomatica.
Non si � osservata ipotensione quando la somministrazione di vardenafil 5 mg e terazosina era separata da un intervallo di 6 ore.
Pertanto, il trattamento concomitante con vardenafil dovrebbe essere iniziato solo quando il paziente sia in terapia stabile con alfa-bloccante, partendo dalla dose iniziale pi� bassa consigliata di 5 mg.
Levitra pu� essere somministrato in qualsiasi momento con la tamsulosina, mentre con altri alfa-bloccanti � opportuno prendere in considerazione un intervallo temporale fra le somministrazioni, quando il vardenafil viene prescritto in associazione (vedere paragrafo 4.4).
Non sono state evidenziate interazioni significative quando il warfarin (25 mg), che � metabolizzato dal CYP2C9, o la digossina (0,375 mg) sono stati somministrati insieme con il vardenafil (20 mg).
La biodisponibilit� relativa della glibenclamide (3,5 mg) non � stata influenzata dalla somministrazione concomitante di vardenafil (20 mg).
In uno studio specifico, in cui il vardenafil (20 mg) � stato somministrato insieme con nifedipina a lento rilascio (30 mg o 60 mg) in pazienti ipertesi, si � osservata una ulteriore riduzione della pressione sistolica in posizione supina di 6 mmHg e della pressione diastolica in posizione supina di 5 mmHg, accompagnata da un aumento della frequenza cardiaca di 4 bpm.
In seguito all�assunzione di vardenafil (20 mg) insieme con alcol (media dei livelli ematici massimi di alcol di 73 mg/dl), il vardenafil non ha potenziato gli effetti dell�alcol sulla pressione arteriosa e sulla frequenza cardiaca e la farmacocinetica del vardenafil non � stata modificata.
Il vardenafil (10 mg) non ha potenziato l�incremento del tempo di emorragia causato dall�acido acetilsalicilico (2 x 81 mg).
Non � indicato l�uso di LEVITRA nelle donne.
Poich� nel corso degli studi clinici con vardenafil sono stati segnalati episodi di senso di vertigine e di visione alterata, prima di guidare o di usare macchinari i pazienti devono essere consapevoli di come reagiscono a LEVITRA.
Oltre 9500 pazienti hanno ricevuto
LEVITRA nel
corso degli studi clinici.
Le reazioni avverse sono state generalmente
passeggere e di intensit� lieve o moderata.
Le reazioni avverse segnalate
pi� comunemente
sono cefalea e arrossamento, che si sono manifestate nel 10%
o pi� dei pazienti. Sono state segnalate le seguenti
reazioni avverse:
|
Classificazione
sistemica organica |
MoltoComuni (≥10%) |
Comuni (≥1% <10%) |
Non Comuni (≥0,1% <1%)* |
Rare (≥0,01% <0,1%)* |
Frequenza
non nota |
|
Disturbi del sistema
immunitario |
|
|
|
Ipersensibilit� |
|
|
Disturbi psichiatrici |
|
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Ansia |
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|
Disturbi del sistema
nervoso |
Cefalea |
Senso di instabilit� |
Sonnolenza |
Sincope |
|
|
Disturbi oculari e alterazioni
dei parametri
correlati |
|
|
Aumento
della lacrimazione Disturbo visivo(compresa
aumentata percezione luminosa) Disturbi della percezione cromatica Congiuntivite Visione offuscata |
Aumento
della pressione intraoculare |
Neuropatia ottica ischemica
anteriore non arteritica Disturbi della
vista |
|
Disturbi cardiaci e alterazioni
dei |
|
|
Tachicardia |
Angina |
Infarto
miocardico |
|
Classificazione
sistemica organica |
MoltoComuni (≥10%) |
Comuni (≥1% <10%) |
Non Comuni (≥0,1% <1%)* |
Rare (≥0,01% <0,1%)* |
Frequenza
non nota |
|
parametri
correlati |
|
|
Palpitazioni |
pectoris Ischemia
miocardica |
|
|
Disturbi vascolari e
alterazioni deiparametri
correlati |
Arrossamento |
|
Ipertensione Ipotensione Ipotensione ortostatica |
|
|
|
Disturbi respiratori,
toracici e
mediastinici |
|
Congestione nasale |
Dispnea epistassi |
Edema
laringeo |
|
|
Disturbi gastro- intestinali
e alterazioni
dei parametri
correlati |
|
Dispepsia Nausea |
Alterazione degli indici di
funzionalit� epatica Incremento
delle gamma- GT |
|
|
|
Disturbi della cute e dei
tessuti sottocutanei |
|
|
Reazione di
fotosensibilit� Edema
del volto Eruzione cutanea |
|
|
|
Disturbi
muscolo- scheletrici
e del tessuto connettivo e
alterazioni dei parametri correlati |
|
|
Aumento
della creatin- fosfochinasi ematica Mialgia Mal di schiena |
Rigidit� muscolare |
|
|
Disturbi dell�apparato
riproduttivo e della
mammella |
|
|
|
Priapismo Disturbi dell�erezione (erezioni
prolungate o dolorose) |
|
*Fra le reazioni avverse
segnalate in meno dell�1% dei pazienti,
vengono riportate solo quelle che meritano
particolare attenzione per la loro possibile
associazione con gravi condizioni patologiche,o che rivestono comunque
rilevanza clinica. Segnalazioni
durante la
fase di commercializzazione di un�altra specialit� medicinale della stessa
classe: Disturbi vascolari: In associazione
temporale con l�uso di un altro farmaco
di questa classe, durante la fase di commercializzazione
del prodotto, sono stati segnalati
gravi eventicardiovascolari,
fra cui emorragia cerebrovascolare,
morte cardiaca improvvisa,
attacco ischemico
transitorio,
angina instabile ed aritmia
ventricolare.
Negli studi condotti sui volontari con dosi singole fino a 80 mg al giorno, il farmaco � stato tollerato senza che comparissero reazioni avverse importanti.
Quando il vardenafil � stato somministrato a dosi superiori e con maggior frequenza rispetto al regime posologico raccomandato (40 mg b.i.d.), sono stati segnalati casi di dolore lombare intenso, peraltro non associato a tossicit� muscolare o neurologica.
In caso di sovradosaggio, dovranno essere adottate le necessarie misure di supporto.
La dialisi renale non accelera la clearance, poich� il vardenafil � altamente legato alle proteine plasmatiche e non viene eliminato in misura significativa nelle urine.
Categoria farmacoterapeutica:
farmaco impiegato nella disfunzione erettile, codice ATC:
G04B E09 Il vardenafil � una terapia orale per migliorare la funzione erettile nei pazienti con disfunzione erettile.
In condizioni normali, ovvero in presenza di una stimolazione sessuale, esso ripristina la funzione erettile compromessa grazie ad un aumento del flusso sanguigno al pene.
L�erezione del pene � un processo emodinamico.
Durante la stimolazione sessuale, viene rilasciato ossido di azoto.
Quest�ultimo attiva l�enzima guanil-ciclasi, che provoca un aumento dei livelli di guanosin monofosfato ciclico (cGMP) nei corpi cavernosi.
Questo, a sua volta, produce il rilassamento della muscolatura liscia, consentendo un maggiore afflusso di sangue al pene.
I livelli di cGMP sono regolati dalla velocit� di sintesi, attraverso la guanil-ciclasi, e dalla velocit� di degradazione, attraverso le fosfodiesterasi (PDE) che idrolizzano il cGMP.
Il vardenafil � un inibitore potente e selettivo della fosfodiesterasi di tipo 5 cGMP-specifica (PDE5), la PDE predominante nei corpi cavernosi dell�uomo.
Il vardenafil, tramite l�inibizione della PDE5, potenzia notevolmente l�effetto dell�ossido di azoto endogeno nei corpi cavernosi.
Quando l�ossido di azoto viene rilasciato in risposta alla stimolazione sessuale, l�inibizione della PDE5 da parte del vardenafil provoca un aumento dei livelli di cGMP nei corpi cavernosi.
E� necessaria pertanto la stimolazione sessuale affinch� il vardenafil possa produrre i suoi benefici effetti terapeutici.
Gli studi in vitro hanno dimostrato che il vardenafil � pi� potente sulla PDE5 di quanto non sia sulle altre fosfodiesterasi note (>15 volte rispetto alla PDE6,
>130 volte rispetto alla PDE1, >300 volte rispetto alla PDE11 e >1000 volte rispetto alle PDE2, PDE3, PDE4, PDE7, PDE8, PDE9 e PDE10).
In uno studio condotto con pletismografia peniena (RigiScan), gi� 15 minuti dopo la somministrazione di una dose di 20 mg di vardenafil si sono registrate, in alcuni soggetti, erezioni sufficienti per la penetrazione (rigidit� del 60%).
La risposta globale di questi soggetti al vardenafil � diventata statisticamente significativa rispetto al placebo 25 minuti dopo la somministrazione.
Vardenafil provoca una diminuzione lieve e transitoria della pressione sanguigna che, nella maggioranza dei casi, non si traduce in sintomi clinici.
La media del decremento massimo della pressione arteriosa sistolica in posizione supina, in seguito a dosaggi di 20 e 40 mg di vardenafil, � stata pari a � 6,9 mmHg per 20 mg e � 4,3 mmHg per 40 mg di vardenafil, in confronto con il placebo.
Questi effetti sono coerenti con l�effetto vasodilatatorio degli inibitori della PDE5 e sono probabilmente dovuti all�aumento dei livelli di cGMP nella cellule muscolari lisce.
Dosi orali singole e multiple di vardenafil fino a 40 mg non hanno prodotto effetti clinicamente rilevanti sugli ECG di volontari sani.
Uno studio randomizzato, in crossover, in doppio cieco e in singola dose, eseguito con 59 volontari sani ha confrontato gli effetti sul tratto QT di vardenafil (10 mg � 80 mg), sildenafil (50 mg e 400 mg) e placebo.
La moxifloxacina (400 mg) � stata inclusa come controllo attivo interno.
Gli effetti sul tratto QT sono stati misurati un�ora dopo la somministrazione (tmax medio per vardenafil).
L�obiettivo primario di questo studio � stato escludere un effetto superiore a 10 msec (per dimostrare, quindi, la mancanza di effetto) di una singola dose orale di 80 mg di vardenafil sul tratto QT in confronto a placebo, misurato in base alla variazione nella formula di correzione di Fridericia (QTcF=QT/RR1/3) dal basale rispetto ad una ora dopo la somministrazione.
Il vardenafil ha dimostrato un aumento del QTc (Fridericia) di 8 msec (90% CI:
6.9) e 10 msec (90% CI:
8.11) alle dosi di 10 e 80 mg in confronto a placebo e un aumento nel QTc di 4 msec (90% CI:
3.6) e 6 msec (90% CI:
4.7) alla dose di 10 mg e 80 mg in confronto a placebo, un�ora dopo la somministrazione della dose.
Al tmax solo la media nel QTcF di vardenafil 80 mg risultava al di fuori dei limiti stabiliti nello studio (media 10 msec, 90% CI:
8.11).
Nessun valore al di fuori dei limiti � stato riscontrato usando la formula di correzione individuale.
Il reale impatto clinico di questi cambiamenti � sconosciuto.
Ulteriori informazioni sugli studi clinici Negli studi clinici, il vardenafil � stato somministrato ad oltre 3750 pazienti con disfunzione erettile (DE), di et� compresa fra i 18 e gli 89 anni, molti dei quali presentavano molteplici patologie associate.
Oltre 1630 pazienti sono stati trattati con LEVITRA per un periodo di almeno sei mesi.
Di questi, oltre 730 sono stati trattati per un anno o pi�.
Erano rappresentati i seguenti gruppi di pazienti:
anziani (22%), ipertesi (35%), diabete mellito (29%), cardiopatia ischemica ed altre patologie cardiovascolari (7%), pneumopatia cronica (5%), iperlipidemia (22%), depressione (5%), prostatectomia radicale (9%).
I seguenti gruppi non erano ben rappresentati negli studi clinici:
anziani (> 75 anni, 2,4%) e pazienti con determinate condizioni cardiovascolari (vedere paragrafo 4.3).
Non sono stati eseguiti studi clinici in pazienti con patologie del SNC (eccetto la lesione midollare), pazienti con grave compromissione della funzionalit� renale o epatica, chirurgia pelvica (eccetto la prostatectomia con risparmio bilaterale dei fasci nervosi), trauma, radioterapia, diminuito desiderio sessuale o anomalie anatomiche del pene.
Negli studi pilota, il trattamento con vardenafil ha dato luogo ad un miglioramento della funzione erettile in confronto al placebo.
Nel piccolo numero di pazienti che ha avuto un rapporto fino a quattro-cinque ore dopo la somministrazione, la percentuale di successo per la penetrazione ed il mantenimento dell�erezione � stata coerentemente superiore rispetto al placebo.
Negli studi a dosaggio fisso, in una popolazione allargata di pazienti con DE, il 68% (5 mg), 76% (10 mg) e 80% (20 mg) dei pazienti ha ottenuto una penetrazione soddisfacente (SEP2) in confronto al 49% del placebo durante i 3 mesi dello studio.
La capacit� di mantenere l�erezione (SEP 3) in questa popolazione allargata � stata ottenuta nel 53% (5 mg), 63% (10 mg) e 65% (20 mg) in confronto al 29% del placebo.
Dai dati assemblati dei principali studi di efficacia, la proporzione di pazienti che ha avuto una penetrazione soddisfacente in seguito alla somministrazione di vardenafil � stata la seguente:
disfunzione erettile psicogena (77.87%), disfunzione erettile mista (69.83%) disfunzione erettile organica (64.75%), anziani (52.75%), patologia cardiaca ischemica (70-73%), iperlipidemia (62.
73%), pneumopatia cronica (74.78%), depressione (59.69%), e pazienti trattati in concomitanza con antiipertensivi (62.73%).
In uno studio clinico in pazienti con diabete mellito, il vardenafil ha migliorato significativamente rispetto al placebo il grado della funzionalit� erettile, la capacit� di ottenere e mantenere un�erezione di durata sufficiente al completamento di un rapporto sessuale soddisfacente e la rigidit� peniena.
Per i pazienti che hanno completato tre mesi di trattamento, la percentuale di risposta alla capacit� di ottenere e mantenere l�erezione � stata del 61% e 49% con 10 mg e del 64% e 54% con 20 mg di vardenafil, rispetto al 36% e 23% riportato con il placebo.
In uno studio clinico in pazienti prostatectomizzati, il vardenafil, a dosi di 10 mg e 20 mg, ha migliorato significativamente rispetto al placebo il grado della funzionalit� erettile, la capacit� di ottenere e mantenere un�erezione di durata sufficiente al completamento di un rapporto sessuale soddisfacente e la rigidit� peniena.
Per i pazienti che hanno completato tre mesi di trattamento, la percentuale di risposta alla capacit� di ottenere e mantenere l�erezione � stata del 47% e 37% con 10 mg e del 48% e 34% con 20 mg di vardenafil, rispetto al 22 % e 10% riportato con il placebo.
In uno studio clinico a dosaggio flessibile in pazienti con lesione midollare, il vardenafil ha migliorato significativamente rispetto al placebo il grado della funzionalit� erettile, la capacit� di ottenere e mantenere un�erezione di durata sufficiente al completamento di un soddisfacente rapporto sessuale e la rigidit� peniena.
Il numero di pazienti tornati ad un punteggio IIEF normale(≥26) � stato pari al 53% per il vardenafil rispetto al 9% per il placebo.
Per i pazienti che hanno completato tre mesi di trattamento, la percentuale di risposta alla capacit� di ottenere e mantenere l�erezione � stata del 76% e 59% con vardenafil rispetto al 41% e 22% con il placebo, dato significativo da un punto di vista sia clinico che statistico(p
<0.001).
L�efficacia e la tollerabilit� del vardenafil sono state mantenute negli studi a lungo termine.
Assorbimento:
Il vardenafil viene assorbito rapidamente, con concentrazioni plasmatiche massime gi� riscontrabili, in alcuni soggetti, dopo 15 minuti dalla somministrazione orale.
Nel 90% dei casi, tuttavia, le concentrazioni plasmatiche massime vengono raggiunte entro 30-120 minuti (mediana 60 minuti) dalla somministrazione orale a digiuno.
La biodisponibilit� media assoluta � del 15%.
Dopo somministrazione orale di vardenafil, nell�intervallo posologico raccomandato (5 � 20 mg), la AUC e la Cmax aumentano in modo pressoch� proporzionale alla dose.
Quando il vardenafil viene assunto con un pasto ricco di grassi (contenuto in grassi 57%) la velocit� di assorbimento si riduce, con un incremento del tmax mediano di 1 ora e una riduzione media della Cmax del 20 %, senza modificazioni della AUC.
Dopo un pasto contenente il 30% di grassi, la velocit� e l�entit� dell�assorbimento del vardenafil (tmax, Cmax e AUC) sono immodificate rispetto alla somministrazione a digiuno.
Distribuzione:
Il volume medio di distribuzione del vardenafil allo stato stazionario � pari a 208 l, ad indicare che il farmaco si distribuisce nei tessuti.
Il vardenafil ed il suo principale metabolita in circolo (M1) sono entrambi altamente legati alle proteine plasmatiche (circa il 95% per vardenafil o M1).
Sia per il vardenafil che per M1, il legame proteico � indipendente dalle concentrazioni totali del farmaco.
Sulla base delle misurazioni effettuate in volontari sani 90 minuti dopo la somministrazione di vardenafil, nel liquido seminale dei pazienti potr� comparire al massimo lo 0,00012% della dose somministrata.
Metabolismo:
Il vardenafil viene metabolizzato principalmente dagli enzimi epatici attraverso il citocromo P450 (CYP) isoforma 3A4, con qualche contributo delle isoforme CYP3A5 e CYP2C.
Il principale metabolita in circolo nell�uomo (M1) deriva dalla de-etilazione del vardenafil e viene ulteriormente metabolizzato, con un�emivita di eliminazione di circa 4 ore.
Nel circolo sistemico, M1 � in parte presente sotto forma di glucuronide.
Il metabolita M1 ha un profilo di selettivit� per le fosfodiesterasi simile a quello del vardenafil ed una potenza in vitro per la fosfodiesterasi di tipo 5 pari a circa il 28% di quella del farmaco immodificato, contribuendo all�efficacia per il 7% circa.
Eliminazione:
La clearance corporea totale del vardenafil � di 56 l/h con un�emivita terminale di circa 4.5 ore.
Dopo somministrazione orale, il vardenafil viene eliminato sotto forma di metaboliti principalmente nelle feci (circa il 91.95% della dose somministrata) ed in misura minore nelle urine (circa il 2.6% della dose somministrata).
Farmacocinetica in gruppi particolari di pazienti:
Anziani:
La clearance epatica del vardenafil nei volontari sani anziani (65 anni ed oltre) � risultata ridotta rispetto a quella dei volontari sani pi� giovani (18 - 45 anni).
In media, nei maschi anziani, la AUC del vardenafil � risultata del 52% e la Cmax del 34% superiore rispetto a quella rilevata nei maschi pi� giovani (vedere paragrafo 4.2).
Insufficienza renale:
Nei volontari con compromissione renale di grado da lieve a moderato (clearance della creatinina 30 � 80 ml/min), la farmacocinetica del vardenafil � risultata simile a quella di un gruppo di controllo con funzionalit� renale normale.
In pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina
< 30 ml/min) l�AUC media � risultata aumentata del 21% e la Cmax media diminuita del 23% in confronto ai volontari senza compromissione renale.
Non si � osservata una correlazione statisticamente significativa fra la clearance della creatinina e l�esposizione al vardenafil (AUC e Cmax) (vedere paragrafo 4.2).
La farmacocinetica del vardenafil nei pazienti per i quali � indicata la dialisi non � stata studiata (vedere paragrafo 4.3).
Insufficienza epatica:
Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (Child-Pugh A e B), � stata riscontrata una riduzione della clearance del vardenafil proporzionale al grado di compromissione epatica.
Nei pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh A), si � osservato un aumento della AUC e della Cmax del vardenafil del 17% e del 22% rispetto a quelle dei volontari sani di controllo.
Nei pazienti con compromissione epatica moderata (Child-Pugh B), si � osservato un aumento della AUC e della Cmax del vardenafil rispettivamente del 160% e del 133% rispetto ai corrispondenti valori dei volontari sani di controllo (vedere paragrafo 4.2).
La farmacocinetica del vardenafil nei pazienti con grave compromissione della funzionalit� epatica (Child-Pugh C) non � stata studiata (vedere paragrafo 4.3).
I dati preclinici rivelano assenza di rischi per gli esseri umani sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicit� per somministrazioni ripetute, genotossicit�, potenziale cancerogeno, tossicit� riproduttiva.
Cellulosa microcristallina, Silice colloidale anidra.
Film di rivestimento:
Macrogol 400, Ipromellosa, Titanio diossido (E171), Ferro ossido giallo (E172), Ferro ossido rosso (E172)
Non pertinente.
3 anni.
Nessuna speciale precauzione per la conservazione.
Blister di PP/Alluminio in astucci da 2, 4, 8 e 12 compresse.
Nessuna istruzione particolare.
Bayer AG, D-51368 Leverkusen, Germania
IN COMMERCIO - EU/1/03/248/001.004 A.I.C.
N.
035734019 A.I.C.
N.
035734021 A.I.C.
N.
035734033 A.I.C.
N.
035734045
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06/03/2003
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Ultimo aggiornamento: 15/12/2008.
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