Compresse
Ogni compressa di Malarone contiene:
Atovaquone 250 mg Proguanile cloridrato 100 mg Per gli eccipienti vedi Sezione 6.1
Compresse rivestite con film, rotonde, biconvesse, di colore rosa.
Malarone � un'associazione a dose prefissata di atovaquone e proguanile cloridrato, con attivit� schizon- ticida ematica e con attivit� contro gli schizonti epatici di Plasmodio falciparum.
E� indicato per:
Profilassi della malaria da Plasmodium falciparum.
Trattamento in fase acuta della malaria non complicata da Plasmodium falciparum.
Poich� Malarone � efficace nei confronti del Plasmodium falciparum sia farmaco-sensibile che farmaco- resistente, � particolarmente raccomandato per la profilassi e il trattamento della malaria da Plasmodium falciparum dove tale patogeno pu� essere resistente ad altri farmaci antimalarici.
Si devono prendere in considerazione le linee guida ufficiali e le informazioni locali sulla prevalenza delle resistenze ai farmaci antimalarici.
Le linee guida ufficiali includeranno generalmente quelle dell'Organizzazione Mondiale della Sanit� e le linee guida delle autorit� sanitarie.
La dose giornaliera deve essere assunta con il cibo o con una bevanda a base di latte (per garantire il massimo assorbimento) alla stessa ora ogni giorno.
Se i pazienti non sono in grado di tollerare il cibo, Malarone deve comunque essere somministrato ma l�esposizione sistemica di atovaquone sar� ridotta.
In caso di vomito entro un'ora dalla somministrazione, deve essere assunta una seconda dose.
PROFILASSI:
La profilassi deve:
iniziare 24 o 48 ore prima di entrare in contatto con l�area endemica per la malaria, continuare durante il periodo di permanenza, che non deve superare i 28 giorni, continuare per 7 giorni dopo aver lasciato l�area.
Nei residenti nelle aree endemiche (soggetti semi-immuni), la sicurezza e l�efficacia di Malarone sono state dimostrate in studi fino a 12 settimane.
Posologia negli adulti Una compressa di Malarone una volta al giorno.
Le compresse di Malarone non sono indicate per la profilassi della malaria nelle persone con peso corporeo inferiore ai 40 kg.
TRATTAMENTO:
Posologia negli adulti Quattro compresse di Malarone in un'unica somministrazione per 3 giorni consecutivi.
Posologia nei bambini 11.20 kg di peso corporeo 1 compressa al giorno per 3 giorni consecutivi 21.30 kg di peso corporeo 2 compresse al giorno in un'unica somministrazione per 3 giorni consecutivi 31.40 kg di peso corporeo 3 compresse al giorno in un'unica somministrazione per 3 giorni consecutivi
> 40 kg di peso corporeo La dose consigliata per gli adulti Posologia negli anziani Uno studio di farmacocinetica indica che non � necessaria alcuna modifica della posologia negli anziani (vedi Sezione 5.2).
Posologia nei pazienti con ridotta funzionalit� epatica 1 - 6 Uno studio di farmacocinetica indica che non � necessaria alcuna modifica della posologia nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata.
Bench� non siano stati condotti studi in pazienti con grave compromissione epatica, non si possono prevedere speciali precauzioni o aggiustamenti della posologia (vedi Sezione 5.2).
Posologia nei pazienti con ridotta funzionalit� renale Gli studi di farmacocinetica indicano che non � necessaria alcuna modifica della posologia nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata.
Nei pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina
< 30 ml/min) devono essere raccomandate, ove sia possibile, alternative terapeutiche al Malarone nel trattamento della malaria da Plasmodium falciparum in fase acuta (vedi Sezione 4.4 e 5.2).
Per la profilassi della malaria da P.
falciparum in pazienti con grave compromissione renale vedi Sezione
4.3 Controindicazioni Malarone � controindicato nei soggetti con nota ipersensibilit� all'atovaquone od al proguanile cloridrato, o ad ogni altro componente della formulazione.
Malarone � controindicato nella profilassi della malaria da Plasmodium falciparum in pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina
< 30 ml/min).
Non � stata stabilita l'efficacia e la tollerabilit� del Malarone nella profilassi della malaria nei pazienti che hanno un peso corporeo inferiore ai 40 kg.
Le persone che assumono Malarone per la profilassi o il trattamento della malaria devono assumere un�ulteriore dose qualora essi vomitino entro un�ora dalla somministrazione.
Nel caso di diarrea deve essere continuato il normale dosaggio.
L�assorbimento di atovaquone pu� essere ridotto in pazienti con diarrea o vomito, ma negli studi clinici la diarrea o il vomito non sono stati associati con una ridotta efficacia di Malarone per la profilassi della malaria.
Tuttavia come per altri agenti antimalarici, i soggetti con diarrea o vomito devono essere avvertiti di continuare a seguire le misure personali di protezione (insetticidi, zanzariere).
Nei pazienti con malaria acuta che manifestano diarrea o vomito, deve essere considerata una terapia alternativa.
Se il Malarone viene impiegato per trattare la malaria in questi pazienti, deve essere strettamente controllata la parassitemia.
Non � stata stabilita l'efficacia e la tollerabilit� del Malarone nel trattamento della malaria nei pazienti pediatrici che hanno un peso corporeo inferiore agli 11 kg.
Malarone non � stato valutato per il trattamento della malaria cerebrale od altre gravi manifestazioni della malaria con complicanze, compresa la iperparassitemia, l'edema polmonare o l�insufficienza renale.
Si sono verificate comunemente recidive quando la malaria da Plasmodium vivax � stata trattata con il solo Malarone.
I viaggiatori che sono esposti in maniera intensa al P.
vivax e al P.
ovale e quelli che sviluppano la malaria causata da entrambi i parassiti, richiederanno un trattamento addizionale con un farmaco che � attivo contro gli ipnozoiti.
In caso di esacerbazioni infettive causate da Plasmodium falciparum, dopo trattamento con Malarone, o di fallimento della chemioprofilassi, i pazienti devono essere trattati con un diverso agente schizonticida ematico.
La parassitemia deve essere attentamente controllata in pazienti che ricevono un trattamento concomitante con metoclopramide o tetraciclina (vedi Sezione 4.5).
La somministrazione concomitante di Malarone e rifampicina o rifabutina non � raccomandata (vedi Sezione 4.5).
Nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) devono essere raccomandate, ove sia possibile, alternative terapeutiche al Malarone nel trattamento della malaria da Plasmodium falciparum in fase acuta (vedi sezioni 4.2 4.3 e 5.2).
Il trattamento concomitante con metoclopramide e tetraciclina � stato associato a significative diminuzioni delle concentrazioni plasmatiche di atovaquone (vedi Sezione 4.4).
La somministrazione concomitante di atovaquone e indinavir d� luogo ad una diminuzione della Cmin di indinavir (diminuzione del 23%; 90% CI 8.35%).
Si deve adottare cautela quando si prescrive atovaquone con indinavir a causa della diminuzione dei livelli minimi di indinavir.
E' noto che la somministrazione concomitante di rifampicina o rifabutina riduce i livelli di atovaquone approssimativamente del 50% e del 34% rispettivamente (vedi Sezione 4.4).
L'atovaquone � altamente legato alle proteine plasmatiche (>99%) ma non sposta dai siti di legame gli altri farmaci con elevato valore di legame proteico in vitro:
ci� indica che sono improbabili interazioni farmacologiche significative derivanti da tale �spiazzamento�.
Non � stata stabilita la sicurezza dell'atovaquone e del proguanile cloridrato somministrati 2 - 6 contemporaneamente durante la gravidanza nella specie umana e quindi il potenziale rischio � sconosciuto.
Gli studi negli animali non hanno mostrato alcuna evidenza di teratogenicit� della associazione.
I singoli componenti non hanno mostrato alcun effetto sul parto o sullo sviluppo pre- e post-natale.
Tossicit� materna � stata evidenziata nelle coniglie gravide durante uno studio di teratogenesi (vedi Sezione 5.3).
L�uso di Malarone in gravidanza deve essere preso in considerazione solo se il beneficio atteso per la madre superi ogni potenziale rischio per il feto.
Il componente proguanile di Malarone agisce inibendo la diidrofolato reduttasi.
Non ci sono dati clinici indicativi che un'integrazione di folato diminuisca l'efficacia del farmaco.
Per le donne in stato di gravidanza che assumono integrazioni di folati per prevenire difetti del tubo neurale nei nascituri, tali integrazioni devono essere continuate durante l'assunzione di Malarone.
Allattamento Le concentrazioni di atovaquone nel latte, in uno studio nel ratto, erano pari al 30% delle concomitanti concentrazioni plasmatiche nella madre.
Non � noto se l'atovaquone sia escreto nel latte materno nella specie umana.
Il proguanile � escreto nel latte materno umano in modeste quantit�.
Malarone non deve essere assunto dalle donne che allattano al seno.
Sono state segnalate vertigini.
I pazienti devono essere avvertiti che se manifestano vertigini non devono guidare, usare macchinari o eseguire attivit� che possono porre loro stessi od altri a rischio.
Poich� il Malarone contiene atovaquone e proguanile cloridrato,
gli eventi avversi associati con ciascunodi questi componenti si possono attendere con Malarone.
Alle dosi impiegate per il trattamento e per la profilassi
della
malaria,
gli
eventi avversi
sono
generalmente
modesti
e di limitata
durata.
Non c'�evidenza
di ulteriore tossicit�
a seguito di somministrazione
concomitante di atovaquone e proguanile.Un riassunto degli eventi avversi associati con l'uso del Malarone, atovaquone o proguanile cloridrato � elencato di seguito:Ematologia/sistema
linfatico:
Anemia, neutropeniaPancitopenia in pazienti con
compromissione
renale graveEndocrinologia/metabolismo:
Anoressia,
iponatriemiaGastrointestinale:
Dolore
addominale,
nausea,
vomito,
diarrea,
intolleranza
gastrica,
ulcerazioni
orali, stomatiteTratto epatobiliare/pancreas:
Livelli
elevati degli enzimi
epatici, livelli elevati di amilasi.I dati degli studi clinici di Malarone indicavano che le anomalie nei test di funzionalit� epatica erano reversibili
e non associate
ad eventi avversi clinici
|
Basse vie respiratorie: |
Tosse |
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Neurologia: |
Cefalea, insonnia, vertigini |
|
|
Non specifici: |
Febbre |
|
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Cute/ipersensibilit�: |
Reazioni allergiche inclusi: rash, |
orticaria, angioedema e segnalazioni |
isolate di anafilassi, perdita di
capelli.Negli
studi
clinici
per
la
profilassi
della
malaria,
gli
eventi
avversi
pi�
frequentemente
riportati,
indipendentemente
dalla
loro
correlazione,
sono
stati
cefalea,
dolore
addominale
e
diarrea
ed
erano
riportati con
una proporzione
simile nei soggetti trattati con Malarone
o placebo.Negli
studi
clinici
per
il
trattamento della
malaria,
gli
eventi
avversi
pi�
frequentemente
riportati,
indipendentemente
dalla
loro
correlazione,
sono
stati
dolore
addominale,
cefalea,
anoressia,
nausea,
vomito, diarrea, tosse ed erano generalmente riportati con una proporzione simile nei soggetti trattati conMalarone o
un farmaco
antimalarico
di confronto.
Non vi sono state segnalazioni di sovradosaggio con Malarone.
Nei casi ove si sospetti sovradosaggio, si deve attuare una appropriata terapia sintomatica e di supporto.
Categoria Farmacoterapeutica Antimalarici - Codice ATC:
P01BB51 Meccanismo di azione I costituenti del Malarone, atovaquone e proguanile cloridrato, interferiscono con due diverse vie coinvolte nella biosintesi delle pirimidine, necessarie per la replicazione degli acidi nucleici.
3 - 6 Il meccanismo d�azione dell�atovaquone contro il P.
falciparum si esplica attraverso l�inibizione del trasporto degli elettroni mitocondriali a livello del complesso del citocromo bc1 e la caduta del potenziale della membrana mitocondriale.
Un meccanismo d�azione del proguanile attraverso il suo metabolita cicloguanile � l�inibizione della diidrofolato reduttasi, che interrompe la sintesi del deossitimidilato.
Il proguanile ha anche un�attivit� antimalarica indipendente dalla sua metabolizzazione in cicloguanile, e il proguanile, ma non il cicloguanile, � in grado di potenziare la capacit� dell�atovaquone di abbattere il potenziale della membrana mitocondriale nei parassiti della malaria.
Quest�ultimo meccanismo, pu� spiegare la sinergia osservata qualora l'atovaquone e il proguanile vengano usati in associazione.
Microbiologia L�atovaquone esercita una potente attivit� contro Plasmodium spp (IC50 in vitro contro il P.
falciparum pari a 0,23.1,43 ng/ml).
L'atovaquone non presenta resistenza crociata ad altri farmaci antimalarici in uso corrente.
Fra pi� di 30 isolati di P.
falciparum � stata scoperta in vitro resistenza alla clorochina (41% degli isolati), chinina (32% degli isolati), meflochina (29% degli isolati) e alofantrina (48% degli isolati) ma non all'atovaquone (0% degli isolati).
L�attivit� antimalarica del proguanile si esercita attraverso il metabolita primario cicloguanil (IC 50 in vitro contro vari ceppi di P.
falciparum pari a 4.20 ng/ml; in vitro a concentrazioni di 600-3000 ng/ml si riscontra una qualche attivit� del proguanile e di un altro metabolita, il 4.clorofenilbiguanide).
Negli studi in vitro sul P.
falciparum, l�associazione di atovaquone e proguanile si � dimostrata sinergica.
Questa aumentata efficacia � stata anche dimostrata negli studi clinici sia in pazienti immuni che non immuni.
Non vi sono interazioni farmacocinetiche fra l�atovaquone ed il proguanile alle dosi raccomandate.
Negli studi clinici i livelli minimi di atovaquone, proguanile e cicloguanile nei bambini sono generalmente compresi nell�intervallo dei valori effettivi osservati negli adulti dopo aggiustamento della dose in base al peso corporeo.
Assorbimento L�atovaquone � un composto altamente lipofilo, con bassa solubilit� in acqua.
Nei pazienti con infezione da HIV la biodisponibilit� assoluta di una singola dose di 750 mg di atovaquone compresse somministrata con il cibo � del 23% con una variabilit� fra soggetti di circa il 45%.
I grassi nella dieta assunti con l�atovaquone aumentano la velocit� ed il grado di assorbimento, incrementando l�AUC di 2.3 volte e la Cmax di 5 volte rispetto ai valori osservati a digiuno.
Si raccomanda ai pazienti di assumere le compresse di Malarone con il cibo o con bevande a base di latte (vedi Sezione 4.2).
Il proguanile cloridrato viene rapidamente ed ampiamente assorbito, indipendentemente dall�assunzione di cibo.
Distribuzione Il volume apparente di distribuzione di atovaquone e proguanile � in funzione del peso corporeo.
L�atovaquone � altamente legato alle proteine (99%), ma non sposta in vitro gli altri farmaci con alto valore di legame proteico:
ci� indica che non sono prevedibili interazioni farmacologiche significative a seguito dello �spiazzamento�.
In seguito a somministrazione orale, il volume di distribuzione di atovaquone negli adulti e nei bambini � approssimativamente 8,8 L/Kg.
Il proguanile � legato alle proteine per il 75%.
In seguito a somministrazione orale, il volume di distribuzione del proguanile negli adulti e nei bambini � approssimativamente dai 20 ai 42 L/Kg.
Nel plasma umano il legame dell�atovaquone e del proguanile non venivano influenzati reciprocamente.
Metabolismo Non vi sono prove che l�atovaquone sia metabolizzato e vi � una trascurabile escrezione dell�atovaquone nelle urine, essendo prevalentemente eliminato (> 90%) immodificato nelle feci.
Il proguanile cloridrato � parzialmente metabolizzato principalmente dalle varie forme di citocromo polimorfico P450 isoenzima 2C19 con meno del 40% escreto immodificato nelle urine.
I suoi metaboliti cicloguanil e 4.clorofenilbiguanide sono anch�essi eliminati nelle urine.
Durante la somministrazione di Malarone alle dosi raccomandate lo stato metabolico del proguanile non sembra avere implicazioni per il trattamento o la profilassi della malaria.
Eliminazione L�emivita di eliminazione dell�atovaquone � di circa 2.3 giorni nell�adulto e di 1.2 giorni nel bambino.
L�emivita di eliminazione del proguanile e del cicloguanile sono di circa 12.15 ore sia nell�adulto che nel bambino.
La clearance orale di atovaquone e proguanile aumenta con l�aumento del peso corporeo ed � circa il 4 - 6 70% superiore in un soggetto di 80 kg di peso rispetto ad un soggetto di 40 kg.
La clearance orale media nei bambini e negli adulti di peso compreso fra 10 e 80 kg variava da 0,8 a 10,8 L/h per l�atovaquone e da 15 a 106 L/h per il proguanile.
Farmacocinetica negli anziani Non si evidenzia alcun cambiamento clinicamente significativo nel valore medio o nel grado di assorbimento dell'atovaquone o del proguanile tra i pazienti anziani e quelli giovani.
La disponibilit� sistemica del cicloguanile � pi� alta nei pazienti anziani in confronto ai pazienti giovani (l�AUC � aumentata del 140 % e la Cmax � aumentata dell�80 %), ma non c'� alcun cambiamento clinicamente significativo dell'emivita di eliminazione (vedi Sezione 4.2).
Farmacocinetica nei pazienti con ridotta funzionalit� renale Nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata, la clearance dopo somministrazione orale e/o i dati di AUC per l'atovaquone, il proguanile e il cicloguanile ricadono in un ambito di valori osservati in pazienti con funzionalit� renale normale.
La Cmax e l'AUC dell'atovaquone sono ridotte del 64 % e del 54 % rispettivamente, nei pazienti con grave compromissione renale.
Nei pazienti con grave compromissione renale l'emivita di eliminazione per il proguanile (t1/2 39 ore) ed il cicloguanile (t1/2 37 ore) � prolungata risultando in un potenziale accumulo di farmaco con somministrazioni ripetute (vedi sezioni 4.2 e 4.4).
Farmacocinetica nei pazienti con ridotta funzionalit� epatica Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata, non vi � alcun cambiamento clinicamente significativo nell'esposizione all'atovaquone se comparati ai pazienti sani.
Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata vi � un incremento dell�85 % dell'AUC del proguanile senza alcun cambiamento nell'emivita dell'eliminazione e vi � una diminuzione del 65.68 % della Cmax e dell'AUC del cicloguanile.
Non vi sono dati disponibili nei pazienti con grave compromissione epatica (vedi Sezione 4.2).
Tossicit� per dosi ripetute Le osservazioni negli studi di tossicit� a dosi ripetute con l�associazione atovaquone:
proguanile cloridrato erano del tutto riferibili al proguanile ed erano osservate a dosaggi che non fornivano alcun margine significativo di esposizione in confronto con l�esposizione clinica attesa.
Poich� il proguanile � stato usato ampiamente e con sicurezza nel trattamento e nella profilassi della malaria ai dosaggi simili a quelli usati nell�associazione, queste osservazioni sono considerate di scarsa rilevanza nella pratica clinica.
Studi di tossicit� riproduttiva Nei ratti e nei conigli non vi era alcuna evidenza di teratogenicit� verso l�associazione.
Non sono disponibili dati che riguardano gli effetti dell�associazione sulla fertilit� o sullo sviluppo pre- e post-natale, ma studi sui singoli componenti del Malarone non hanno mostrato alcun effetto su questi parametri.
In uno studio di teratogenesi nel coniglio usando l�associazione, � stata riscontrata una tossicit� non spiegabile nella madre ad una esposizione sistemica simile a quella osservata nell�uomo nell�uso clinico.
Mutagenesi Un�ampia gamma di test di mutagenesi ha dimostrato che l�atovaquone ed il proguanile non presentano singolarmente attivit� mutagena.
Non sono stati condotti test di mutagenesi con atovaquone in associazione con proguanile.
Il cicloguanile, metabolita attivo del proguanile, ha anche dato luogo ad un test di Ames negativo, ma � risultato positivo nel test del linfoma del topo e nel test del micronucleo del topo.
Questi effetti positivi con cicloguanile (un antagonista del diidrofolato) sono stati ridotti in maniera significativa o del tutto aboliti con l�integrazione di acido folico.
Cancerogenesi Nei topi gli studi di oncogenesi dell�atovaquone da solo hanno mostrato un�aumentata incidenza degli adenomi e carcinomi epatocellulari.
Nei ratti non si sono riscontrati rilievi simili ed i test di mutagenesi erano negativi.
Questi risultati sembrano essere determinati dalla sensibilit� intrinseca dei topi all�atovaquone e sono considerati di nessuna rilevanza nel contesto clinico.
Gli studi di oncogenesi sul proguanile da solo non hanno dimostrato evidenza di cancerogenesi nel ratto e nel topo.
Non sono stati intrapresi studi di oncogenesi sul proguanile in associazione con l�atovaquone.
Nucleo Polossamero 188 Cellulosa microcristallina 5 - 6 Idrossipropilcellulosa a basso grado di sostituzione Povidone K 30 Sodio amido glicolato Magnesio stearato Rivestimento Metilidrossipropilcellulosa Titanio biossido Ossido di ferro rosso E172 Macrogol 400 Polietilenglicole 8000
Non note
5 anni
Non conservare a temperatura superiore ai 30�C
Blister PVC/alluminio contenente 12 compresse
Nessuna
GlaxoSmithKline S.p.A.
, Via A.
Fleming, 2 - Verona
12 compresse A.I.C.:
033299013/M
8 luglio 1997/Ottobre 2001
Giugno 2005 w
Ultimo aggiornamento: 15/12/2008.
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