MYFORTIC 360 mg
- Ogni compressa gastroresistente rivestita con film contiene 360 mg di acido micofenolico (come micofenolato sodico).
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1
Compressa gastroresistente rivestita con film.
Compresse di forma ovale rivestite con film, di colore rosso arancio pallido, con impresso su una facciata “CT”.
Myfortic è indicato in associazione con ciclosporina e corticosteroidi per la profilassi del rigetto acuto in pazienti adulti che ricevono un trapianto allogenico di rene.
Il trattamento con Myfortic deve essere iniziato e continuato da medici specialisti adeguatamente qualificati in trapianti.
La dose raccomandata è di 720 mg due volte al giorno (dose giornaliera 1440 mg).
In al termini di contenuto in acido micofenolico (MPA), questa dose di micofenolato sodico corrisponde ad 1 g di micofenolato mofetile assunto due volte al giorno (dose giornaliera 2 g).
Per ulteriori informazioni sulla corrispondenza delle dosi terapeutiche di micofenolato sodico e di micofenolato mofetile, vedi i Paragrafi 4.4 e 5.2.
Nei pazienti con trapianto de-novo la somministrazione di Myfortic deve essere iniziata nelle 72 ore successive all’intervento di trapianto.
Myfortic può essere preso ai pasti o lontano dai pasti.
I pazienti possono scegliere una delle due modalità di assunzione ma dovranno mantenerla per tutto il periodo di assunzione del farmaco (vedi Paragrafo 5.2).
Le compresse di Myfortic non devono essere frantumate per mantenere integro il rivestimento enterico.
Bambini ed Adolescenti:
Non sono disponibili dati sufficienti per documentare l’efficacia e la sicurezza di Myfortic nei bambini e negli adolescenti.
Sono disponibili dati limitati di farmacocinetica in pazienti pediatrici con trapianto di rene (vedi Paragrafo 5.2).
Anziani:
La dose raccomandata nei pazienti anziani è di 720 mg due volte al giorno.
Pazienti con compromissione renale:
Nei pazienti che presentano un ritardo nella ripresa funzionale del rene dopo il trapianto non è necessario alcun adattamento posologico (vedi Paragrafo 5.2).
Tuttavia i pazienti con una grave compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare
< 25 ml•min-1 •1,73 m-2 ) devono essere attentamente controllati e la dose giornaliera di Myfortic non deve superare 1440 mg.
Pazienti con compromissione epatica:
Non sono necessari aggiustamenti della dose in pazienti con trapianto di rene e grave compromissione epatica.
Trattamento durante episodi di rigetto:
Non sono state osservate variazioni della farmacocinetica dell’acido micofenolico (MPA) durante episodi di rigetto dopo trapianto renale; non è quindi necessario modificare il dosaggio o interrompere la terapia con Myfortic.
Ipersensibilità al micofenolato sodico, all’acido micofenolico, al micofenolato mofetile o verso uno qualsiasi degli eccipienti (vedi Paragrafo 6.1).
Per informazioni sull’uso in gravidanza, durante l’allattamento e sulla necessità di contraccezione, vedi Paragrafo 4.6.
I pazienti che ricevono una terapia immunosoppressiva basata su una combinazione di farmaci, comprendente Myfortic, hanno un rischio aumentato di sviluppare linfomi o altri tumori maligni, soprattutto della pelle (vedi Paragrafo 4.8).
Il rischio sembra essere correlato all’intensità e alla durata del trattamento immunosoppressivo piuttosto che all’uso di uno specifico prodotto.
Come avvertenza di carattere generale, allo scopo di ridurre il rischio di tumore della pelle, è necessario limitare l’esposizione alla luce solare e ai raggi UV mediante l’uso di indumenti protettivi e di creme solari con un elevato fattore di protezione.
I pazienti trattati con Myfortic devono essere istruiti in merito alla necessità di riferire immediatamente qualsiasi segno di infezione o la presenza di ematomi imprevisti, sanguinamento o qualsiasi altra manifestazione di depressione midollare.
Una soppressione eccessiva del sistema immunitario aumenta il rischio di infezioni, comprese le infezioni opportunistiche, le infezioni fatali e le sepsi (vedi Paragrafo 4.8).
I pazienti trattati con Myfortic devono essere controllati per la comparsa di neutropenia, che può essere collegata allo stesso acido micofenolico, ai farmaci concomitanti, ad infezioni virali o a combinazioni di queste cause.
I pazienti trattati con Myfortic devono pertanto effettuare un esame emocromocitometrico completo ogni settimana durante il primo mese di terapia, due volte al mese durante il secondo e terzo mese e poi mensilmente fino al termine del primo anno di terapia.
In caso di neutropenia (conta assoluta dei neutrofili
<1,5 x 103/mcl) può essere opportuno interrompere o sospendere il trattamento con Myfortic.
I pazienti devono essere informati che, durante il trattamento con acido micofenolico, le vaccinazioni possono essere meno efficaci, mentre devono essere evitate le vaccinazioni con vaccini vivi attenuati (vedi Paragrafo 4.5).
La vaccinazione antinfluenzale può comunque essere utile; i medici devono fare riferimento alle linee guida nazionali per la vaccinazione antiinfluenzale.
Poiché i derivati dell’acido micofenolico sono stati associati ad una aumentata incidenza di eventi avversi a carico del sistema digestivo, compresi casi non frequenti di ulcera del tratto gastrointestinale, di emorragia e di perforazione, l’acido micofenolico deve essere somministrato con cautela in pazienti con malattie gravi in fase attiva del sistema digestivo.
Si raccomanda di non somministrare Myfortic contemporaneamente ad azatioprina in quanto non è stata studiata la somministrazione contemporanea di questi farmaci.
A causa del diverso profilo farmacocinetico, l’acido micofenolico (come sale sodico) ed il micofenolato mofetile non devono essere scambiati tra di loro o sostituiti in modo indiscriminato.
Myfortic è stato somministrato in combinazione con ciclosporina e corticosteroidi.
L’esperienza di somministrazione del farmaco con terapie di induzione come la globulina antilinfocitaria o basiliximab è limitata.
L’efficacia e la sicurezza di Myfortic in associazione ad altri agenti immunosoppressori (per esempio il tacrolimus) non sono state studiate.
Myfortic contiene lattosio; pertanto i pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp - lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
La somministrazione di Myfortic in concomitanza a farmaci che interferiscono con la circolazione enteroepatica, come ad esempio la colestiramina ed il carbone attivo, può risultare in una esposizione sistemica al MPA al di sotto dei livelli terapeutici e conseguentemente in una minore efficacia.
Myfortic è un inibitore dell’enzima inosina monofosfato deidrogenasi (IMPDH).
Per questa ragione non deve essere utilizzato in pazienti affetti da rare patologie ereditarie che comportano un deficit dell’enzima ipoxantina-guanina-fosforibosil-transferasi (HGPRT), come la sindrome di Lesch- Nyhan e la sindrome di Kelley-Seegmiller.
Sono state riportate le seguenti interazioni tra acido micofenolico e altri medicinali:
Aciclovir e Ganciclovir:
la potenziale mielosoppressione in pazienti che assumono Myfortic in associazione ad aciclovir o ganciclovir non è stata studiata.
Se Myfortic viene somministrato in associazione ad aciclovir/ganciclovir, si può prevedere un aumento dei livelli di MPAG (metabolita glucuronato dell’acido micofenolico) e di aciclovir/ganciclovir, probabilmente in seguito ad una competizione per il meccanismo di secrezione tubulare.
E’ improbabile che le modifiche della farmacocinetica di MPAG abbiano una rilevanza clinica nei pazienti con adeguata funzionalità renale.
In presenza di compromissione renale, esiste un potenziale aumento delle concentrazioni plasmatiche di MPAG e di aciclovir/ganciclovir; in questo caso i pazienti devono essere attentamente controllati e si devono seguire le raccomandazioni relative alla dose di aciclovir /ganciclovir.
Antiacidi a base di magnesio-alluminio:
Si è osservata una diminuzione dell’AUC e del Cmax dell’acido micofenolico, rispettivamente del 37% e del 25% circa, quando Myfortic è somministrato in associazione ad una singola dose di antiacido a base di magnesio-alluminio.
Gli antiacidi a base di magnesio–alluminio possono essere utilizzati saltuariamente per il trattamento di dispepsia occasionale.
Tuttavia l’uso cronico giornaliero di antiacidi a base di magnesio-allumino in associazione a Myfortic non è raccomandato per la loro potenzialità di diminuire l’esposizione all’acido micofenolico e ridurne conseguentemente l’efficacia.
Contraccettivi orali:
gli studi di interazione condotti con MMF (micofenolato mofetile) ed i contraccettivi orali non hanno evidenziato interazioni tra questi farmaci.
In base al profilo metabolico del MPA, non sono prevedibili interazioni tra Myfortic ed i contraccettivi orali.
Colestiramina e farmaci che si legano agli acidi biliari:
Si deve prestare attenzione all’uso concomitante di farmaci o terapie che possono legarsi agli acidi biliari, come i sequestranti degli acidi biliari o il carbone attivo per via orale, a causa della loro potenzialità di diminuire l’esposizione al MPA e quindi di ridurre l’efficacia di Myfortic.
Ciclosporina:
La farmacocinetica della ciclosporina studiata in pazienti stabili con trapianto renale stabile, non è stata influenzata dalla somministrazione del dosaggio di Myfortic allo stato stazionario.
E’ noto viceversa che la somministrazione di ciclosporina in concomitanza con micofenolato mofetile, riduce l’esposizione all’acido micofenolico.
Si ritiene pertanto che la ciclosporina, somministrata con Myfortic, possa analogamente diminuire le concentrazioni ematiche di acido micofenolico (circa del 20%, in base ai dati ottenuti con micofenolato mofetile) ma la precisa entità di questa diminuzione non è nota in quanto questa interazione non è stata studiata.
Tuttavia, poiché tutti gli studi di efficacia sono stati condotti in combinazione con ciclosporina, questa interazione non modifica la posologia raccomandata di Myfortic.
Se il trattamento con ciclosporina viene interrotto o sospeso, è necessario rivalutare il dosaggio di Myfortic in funzione del nuovo regime immunosoppressivo.
Tacrolimus:
In uno studio clinico cross-over sulla calcineurina in pazienti stabili con trapianto di rene è stata misurata la farmacocinetica di Myfortic allo stato stazionario, durante il trattamento sia con Neoral che con tacrolimus.
Il valore medio dell’AUC dell’acido micofenolico è risultato maggiore del 19% (IC 90%:
-3, +47) mentre il valore medio dell’AUC del metabolita MPAG (glucuronide fenolico dell’acido micofenolico) è risultato inferiore di circa il 30% (IC 90%:
16, 42) durante il trattamento con tacrolimus rispetto a Neoral.
Inoltre la variabilità nell’AUC dell’acido micofenolico osservata intra-soggetti è risultata doppia dopo il passaggio da trattamento con Neoral a trattamento con tacrolimus.
I clinici devono tenere in considerazione sia l’aumento nell’AUC dell’acido micofenolico sia la variabilità, e l’aggiustamento della dose di Myfortic deve essere dettato dalla situazione clinica.
Si deve effettuare un attento monitoraggio clinico quando si pianifica il passaggio dal trattamento con un inibitore della calcineurina ad un altro.
Vaccini vivi attenuati:
i vaccini vivi non devono essere somministrati a pazienti con risposta immunitaria compromessa.
La risposta anticorpale verso vaccini di altri tipi può essere diminuita.
Gravidanza:
Si raccomanda di non iniziare la terapia con Myfortic prima di aver effettuato un test di gravidanza, che deve risultare negativo.
Si deve adottare un efficace metodo contraccettivo prima di iniziare la terapia con Myfortic, durante la terapia e per 6 settimane dopo la sua sospensione.
Le pazienti devono essere istruite sulla necessità di consultare subito il proprio medico in caso di gravidanza.
L’uso di Myfortic non è raccomandato in gravidanza e deve essere riservato ai casi per i quali non è disponibile un trattamento alternativo.
L’uso di Myfortic in donne gravide deve essere limitato solo ai casi in cui il potenziale beneficio superi il rischio potenziale per il feto.
Non sono disponibili dati clinici adeguati in donne gravide, tuttavia gli studi su animali hanno dimostrato un potenziale teratogeno a carico del sistema nervoso centrale (SNC) (vedi Paragrafo 5.3) Allattamento:
Nel ratto l’acido micofenolico è escreto nel latte materno.
Non è noto se questo farmaco venga escreto anche nel latte umano, ma poichè l’acido micofenolico potrebbe potenzialmente causare gravi reazioni avverse nel lattante, la somministrazione di Myfortic è controindicata durante l’allattamento al seno.
Non sono stati condotti studi sugli effetti sulla capacità di guidare e di usare macchinari.
Il meccanismo d’azione, il profilo farmacodinamico e le reazioni avverse riportate fanno ritenere improbabile un tale effetto.
I seguenti effetti
indesiderati
si riferiscono alle reazioni avverse
al farmaco osservate negli
studi
clinici. Neoplasie: I pazienti che ricevono una terapia
immunosoppressiva costituita da una combinazione
di farmaci, incluso l’acido
micofenolico,
sono maggiormente
a rischio di sviluppare linfomi
o altri tumori
maligni, soprattutto
della pelle (vedi Paragrafo 4-4).
Una malattia linfoproliferativa o un linfoma
siè sviluppato in 2 pazienti de-novo
(0,9%) ed in 2 pazienti in
fase di
mantenimento
(1,3%) che hanno assunto Myfortic per un anno.
Nello 0,9% dei pazienti de-novo
e nell’1,8% dei pazienti infase di
mantenimento
che hanno assunto Myfortic per un
anno, si è osservato un carcinoma
cutaneo non melanoma;
altri tipi di neoplasia sono stati
osservati nello 0,5% dei pazienti
de-novo e nello0,6% dei pazienti in fase di
mantenimento. Infezioni opportunistiche: Il rischio di infezioni opportunistiche aumenta in
tutti i pazienti sottoposti a
trapianto, il rischio aumenta con il
carico immunosoppressivo totale (vedi
Paragrafo 4-4).
Le infezioni
opportunistiche più comuni nei
pazienti con trapianto renale de-novo
trattati con Myfortic in
associazione con altriimmunosoppressori, osservate in studi
clinici controllati di pazienti con
trapianto renale, seguiti per1 anno, sono state il CMV (citomegalovirus),
la candidasi e l’herpes simplex.
Le
infezioni da CMV(sierologia, viremia
o malattia conclamata) sono state del 21,6% nei pazienti con trapianto renalede-novo e del 1,9% nei pazienti in terapia di mantenimento. Pazienti anziani: In generale, i pazienti anziani
possono
essere soggetti ad un
maggior rischio
di sviluppare reazioni
avverse a causa dell’immunosoppressione. Altre
reazioni
avverse al farmaco: La tabella seguente riporta le reazioni
avverse con
correlazione possibile
o probabile a Myfortic, segnalate nell’ambito
di studi clinici
controllati
in pazienti con
trapianto
di rene che avevano
assunto Myfortic (1440 mg) in
associazione con ciclosporina in microemulsione
e corticosteroidi per 12 mesi. La tabella è stata compilata
secondo la classificazione standard
MedDRA per classe di organo: Le reazioni avverse sono
elencate secondo le categorie
seguenti:Molto comune:
≥ 10% (≥ 1/10) Comune:
≥ 1% e < 10% (≥1/100 e <1/10) Non comune:
≥ 0,1% e < 1% (≥ 1/1000 e <1/100)
Raro: ≥ 0,01% e < 0,1% (>1/10-000 e < 1/1000) Molto raro: <0,01% (<1/10000)Organo o Apparato Incidenza Reazione avversa
|
Infezioni
e infestazioni |
Molto comune |
Infezioni
virali,
batteriche e
micotiche |
|
|
Non comune |
Infezione della ferita, sepsi*,
osteomielite* |
|
Patologie
del sistema emolinfopoietico |
Molto comune |
Leucopenia |
|
|
Comune |
Anemia,
trombocitopenia |
|
Non comune |
Linfocele*, linfopenia*,
neutropenia*, linfoadenopatia* |
|
Patologie
del sistema nervoso |
Comune |
Cefalea |
|
|
Non comune |
Tremore,
insonnia* |
|
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche |
Comune |
Tosse |
|
|
Non comune |
Congestione polmonare*,
respiro sibilante* |
|
Patologie gastrointestinali |
Molto comune |
Diarrea |
|
|
Comune |
Distensione addominale,
dolore addominale,
costipazione,
dispepsia, flatulenza,
gastrite,
feci
molli, nausea, vomito |
|
|
Non comune |
Tensione addominale,
eruttazione, alitosi*, ileo*, ulcerazione delle labbra*, esofagite*,
subileo*, alterazione del colore della lingua*, secchezza delle fauci*,
malattia da reflusso
gastro-esofageo*, iperplasiagengivale*, pancreatite, ostruzione
del dotto parotideo*, ulcera peptica*, peritonite* |
|
Patologie sistemiche e condizioni
relative alla sede di somministrazione |
Comune |
Stanchezza, piressia |
|
|
Non comune |
Malattia
similinfluenzale,
edema agli arti inferiori*,
dolore, brividi*, sete*, debolezza* |
|
Disturbi del metabolismo e
della nutrizione |
Non comune |
Anoressia, iperlipidemia,
diabete mellito*,
ipercolesterolemia*,
ipofosfatemia |
|
Patologie
della cute
e del tessuto sottocutaneo |
Non comune |
Alopecia, contusioni* |
|
Patologie
epatobiliari |
Comune |
Alterazione dei parametri
della funzionalità epatica |
|
Patologie cardiache |
Non comune |
Tachicardia, edema polmonare*,
extrasistoli
ventricolari* |
|
Patologie
dell’occhio |
Non comune |
Congiuntivite*, visione
annebbiata* |
|
Patologie
del sistema muscoloschetrico
e del tessuto connettivo |
Non comune |
Artrite*, dolore alla schiena*,
crampi
muscolari |
|
Tumori benigni e |
Non |
Papilloma
cutaneo*, basalioma*,
sarcoma di Kaposi*, |
|
maligni |
comune |
disordini
linfoproliferativi,
carcinoma a cellule squamose* |
|
Disturbi psichiatrici |
Non comune |
Sogni anomali*, senso di
delusione* |
|
Patologie renali e urinarie |
Comune |
Aumento
della creatininemia |
|
Non comune |
Ematuria*, necrosi tubulare renale*, complicanze
uretrali |
|
Patologie
dell’apparato riproduttivo e
della mammella |
Non comune |
Impotenza* |
* evento riportato in un solo paziente
(su 372). Nota: I pazienti con trapianto di rene sono stati trattati con 1440 mg/die
di Myfortic fino ad unanno.
Il profilo
delle reazioni avverse è simile nei
pazienti de-novo e nella popolazione
in terapia di mantenimento
dopo trapianto, anche se l’incidenza delle
reazioni avverse risulta essere minore
in quest’ultima popolazione. Le seguenti ulteriori reazioni avverse
sono state attribuite come effetto di classe ai composti
dell’acido micofenolico
(incluso
micofenolato
mofetile): Apparato gastrointestinale:
colite, gastrite
da CMV, perforazione intestinale,
ulcera gastrica, ulcera duodenale. Disordini correlati
all’immunosoppressione:
infezioni
gravi, talvolta potenzialmente
fatali, comprese meningite, endocarditi infettive,
tubercolosi e infezioni
da micobatteri
atipici. Ematologia:
neutropenia, pancitopenia.
Nell’uomo non sono stati riportati casi di sovradosaggio con Myfortic.
La dialisi può essere usata per eliminare il metabolita inattivo dell’acido micofenolico (MPAG), ma non si ritiene che possa rimuovere quantità clinicamente significative della parte attiva di acido micofenolico.
Ciò è dovuto principalmente all’elevato legame dell’ acido micofenolico con le proteine plasmatiche, pari al 97%.
I farmaci sequestranti degli acidi biliari come la colestiramina, interferendo con la circolazione enteroepatica dell’acido micofenolico, possono diminuire l’esposizione sistemica all’acido micofenolico.
Categoria farmacoterapeutica:
immunosoppressori Codice ATC:
L04 AA06.
L’acido micofenolico è un inibitore potente, selettivo, non competitivo e reversibile dell’enzima inosina monofosfato deidrogenasi; esso inibisce la via di sintesi de-novo del nucleotide guanosinico, senza essere incorporato nel DNA.
Essendo la proliferazione dei linfociti T e B criticamente dipendente dalla sintesi de-novo delle purine, a differenza di altri tipi di cellule che possono utilizzare un meccanismo alternativo, l’azione citostatica dell’acido micofenolico sui linfociti è più potente rispetto a quella esercitata su altri tipi cellulari.
Assorbimento:
dopo somministrazione
orale, il micofenolato
sodico è ampiamente
assorbito.
Coerentemente con le
caratteristiche della formulazione
gastroenterica, il tmax (tempo perraggiungere la
massima concentrazione) dell’acido
micofenolico
è di circa 1,5 – 2 ore.
Circa il 10%dei profili farmacocinetici
determinati dopo la somministrazione del
mattino hanno mostrato un prolungamento
del valore di tmax,
alcune volte di diverse ore, senza alcuna stimabile
influenza sull’esposizione all’acido micofenolico
nelle 24 ore. In pazienti stabili con trapianto di
rene in trattamento immunosoppressivo
con ciclosporina, l’assorbimento
gastrointestinale
dell’acido
micofenolico
è stato del 93% e la
biodisponibilità assoluta del 72%.
La farmacocinetica
di Myfortic è risultata proporzionale
alla dose e lineaenell’intervallo di dosi testate
(180 - 2160
mg).
La somministrazione di una dose singola di Myfortic(720
mg) con cibi ricchi di grassi
(50 g di grassi, 1000 calorie) non
ha modificato
l’AUC
(ilparametro
farmacocinetico più importante
correlato con l’efficacia) dell’acido
micofenolico
rispetto alla somministrazione del
farmaco in condizioni di digiuno; tuttavia, la
Cmax dell’acidomicofenolico
è risultata
ridotta del 33%.
Inoltre si è osservato un prolungamento
medio dei valori ditlag e
di tmax di
3-5 ore, con valori di tmax >
15 ore in molti pazienti.
L’effetto dell’assunzione
di cibo sulla farmacocinetica
di Myfortic può quindi portare ad una sovrapposizione dell’assorbimento daun intervallo di dose all’altro.
Tuttavia questo effetto non ha
mostrato alcuna significatività
clinica. Distribuzione:
Il volume
di distribuzione dell’acido micofenolico
allo stato stazionario è pari a 50litri.
Sia l’acido
micofenolico
che il suo metabolita glucuronato
vengono legati fortemente alle proteine plasmatiche
(rispettivamente 97% e 82%).
La
concentrazione di acido micofenolico
libero può aumentare
in condizioni che comportano
una diminuzione
dei siti
di legame delle proteine(uremia,
insufficienza epatica, ipoalbuminemia,
uso concomitante
di farmaci ad elevato potere di legame
con le proteine plasmatiche).
Ciò può
portare ad un rischio
maggiore di eventi avversi correlati
all’acido micofenolico. Eliminazione:
L’emivita
dell’acido micofenolico
è di circa 12 ore e la clearance è di
8,6 L/ora. Metabolismo:
L’acido
micofenolico
è metabolizzato dall’enzima
glucuroniltransferasi inglucuronide fenolico dell’acido
micofenolico
(MPAG).
MPAG è il principale
metabolita dell’acido
micofenolico
e non ha alcuna attività biologica.
Nei pazienti stabili in terapia con ciclosporina dopo trapianto di rene, circa il 28% della dose
di Myfortic somministrata
oralmente è metabolizzata a MPAG
mediante il
metabolismo
presistemico.
L’emivita di
questo
metabolita, più lunga
di quella dell’acido micofenolico,
è di circa 16 ore e la sua clearance
di 0,45 L/h. Escrezione:
Anche se nelle urine sono
presenti quantità
trascurabili di acido micofenolico
(<1,0%), esso viene eliminato
principalmente nelle urinecome
MPAG.
La quota di MPAG secreta nella bile èdisponibile per la deconiugazione da parte della flora intestinale e l’acido micofenolico
che si forma attraverso questo
processo può essere quindi riassorbito.
Circa
6–8 ore dopo la somministrazione
di Myfortic è possibile infatti osservare
un secondo picco di concentrazione
dell’acido micofenolico,
correlato al
riassorbimento
dell’acido micofenolico
deconiugato. Farmacocinetica in pazienti sottoposti
a trapianto renale in trattamento
immunosoppressivo con ciclosporina:
La seguente tabella
mostra i parametri
farmacocinetici
medi dell’acido
micofenolico
dopo somministrazione
di Myfortic.
Nel periodo immediatamente
successivo al trapianto, i valori medi
di AUC e di Cmax dell’acido
micofenolico
sono stati circa la metà dei valori determinati sei
mesi dopo il trapianto. Parametri
farmacocinetici
(media
e DS) relativi a MPA dopo somministrazione
orale diMyfortic in pazienti
con trapianto di rene in trattamento
immunosoppressivo con ciclosporina.
|
Adulti 720
mg BID, dose
multipla trattamento
cronico(studio ERL B301) N="4"8 |
Dose |
Tmax* (h) |
Cmax (mcg /ml) |
AUC 0-12 (mcg x hr/ml) |
|
- 14 giorni dopo il trapianto |
720
mg |
2 |
13,9 (8,6) |
29,1 (10,4) |
|
- 3 mesi dopo il trapianto |
720
mg |
2 |
24,6 (13,2) |
50,7 (17,3) |
|
- 6 mesi dopo il trapianto |
720 mg |
2 |
23,0 (10,1) |
55,7 (14,6) |
|
Adulti, 720
mg BID, dose
multipla trattamento
cronico18 mesi dopo il trapianto (studio ERL B 302)
N=18 |
Dose |
Tmax* (h) |
Cmax (mcg /ml) |
AUC 0-12 (mcg x hr/ml) |
|
720 mg |
1,5 |
18,9 (7,9) |
57,4 (15,0) |
|
Popolazione pediatrica 450 mg/m2 dose
singola(studio ERL 0106) N=16 |
Dose |
Tmax* (h) |
Cmax (mcg /ml) |
AUC 0-∞ (mcg x hr/ml) |
|
450 mg/m2 |
2,5 |
31,9 (18,2) |
74,5 (28,3) |
(* valori
mediani) Compromissione renale:
La farmacocinetica
dell’acido micofenolico
sembra non essere modificata dallo
stadio di normale funzionalità
renale
fino
all’insufficienza
renale.
Al contrario l’esposizione
al metabolita MPAG aumenta con la
diminuzione
della funzionalità
renale,
e risulta essere
circa
8volte
più
elevata in
presenza
di anuria.
La clearance
dell’acido
micofenolico
e quella del metabolitaMPAG non sono state influenzate dall’emodialisi.
L’acido micofenolico
libero può anche aumentare
significativamente in condizioni
di insufficienza renale, probabilmente
a causa di unadiminuzione
del legame dell’acido
micofenolico
con le proteine plasmatiche
in presenza di elevate concentrazioni
ematiche di urea. Compromissione epatica: La glucuronazione
epatica dell’acido
micofenolico
è scarsamente alterata dalla presenza di patologie del parenchima
epatico, come
osservato in volontari con cirrosi
alcolica.
Gli effetti dell’epatopatia sul metabolismo
del farmaco
dipendono probabilmente
dal tipo dipatologia: un’epatopatia con danno
prevalente alle vie biliari, come la
cirrosi biliare primaria, potrebbe
avere un effetto differente sul metabolismo
dell’acido micofenolico. Bambini ed adolescenti:
Sono disponibili dati limitati
sull’uso di Myfortic nei bambini
e negli adolescenti.
Nella tabella precedente
vengono descritti
i parametri farmacocinetici
medi (DS) dell’acido micofenolico
in pazienti pediatrici stabili
di età compresa
tra 5 e 16 anni con trapianto renale, in terapia immunosoppressiva
con ciclosporina.
L’AUC
media dell’acido
micofenolico
alladose di
450 mg/m2 è
risultata
simile
all’AUC determinata
negli adulti trattati con Myfortic
alla dosedi 720
mg.
La clearance apparente
media dell’acido
micofenolico
è stata di circa 6-7 L/h/m2- Genere:
Non ci sono differenze
di genere clinicamente significative
nella farmacocinetica
diMyfortic. Pazienti anziani:
La farmacocinetica
nell’anziano non è stata valutata con appropriati studi.
L’esposizione
dell’acido micofenolico
sembra non variare in modo clinicamente
significativo con l’età.
Negli studi di tossicità a dosi ripetute condotti con micofenolato sodico nel ratto e nel topo, i principali organi colpiti sono stati il sistema emopoietico e quello linfoide.
Questi effetti si sono verificati a livelli di esposizione sistemica equivalenti o inferiori rispetto a quelli osservati nell’ambito clinico in pazienti sottoposti a trapianto renale con la dose raccomandata di Myfortic pari a 1,44 g/die.
Nel cane sono stati osservati effetti gastrointestinali a livelli di esposizione sistemica equivalenti o inferiori rispetto a quelli osservati nell’ambito clinico con la dose raccomandata.
Il profilo tossicologico dell’acido micofenolico (come sale sodico) derivante dagli studi preclinici risulta quindi essere in linea con gli eventi avversi osservati negli studi clinici, che forniscono dati di sicurezza di maggior rilevanza per la popolazione di pazienti (vedi Paragrafo 4.8).
In tre test di genotossicità (saggio in vitro sul linfoma nel topo, sui micronuclei delle cellule V79 di criceto cinese e saggio in vivo sui micronuclei del midollo osseo nel topo), l’acido micofenolico ha evidenziato la possibilità di causare aberrazioni cromosomiche.
E’ possibile che gli effetti osservati siano correlati al meccanismo d’azione farmacodinamico, cioè l’inibizione della sintesi di nucleotidi in cellule sensibili.
In altri test in vitro atti a valutare l’induzione di mutazioni genetiche, l’acido micofenolico non ha mostrato attività genotossica.
L’acido micofenolico (come sale sodico) non è risultato cancerogeno nel ratto e nel topo.
Negli studi di cancerogenesi condotti nell’animale la massima dose testata corrisponde ad un’esposizione sistemica (AUC o Cmax) pari a circa 0,6 – 5 volte quella osservata in pazienti sottoposti a trapianto renale trattati con la dose raccomandata di Myfortic pari a 1,44 g/die.
L’acido micofenolico (come sale sodico), anche a dosi che hanno provocato tossicità generale ed embriotossicità, non ha alcun effetto sulla fertilità dei ratti maschi e femmine.
In uno studio di teratogenesi nel ratto con l’acido micofenolico (come sale sodico) alla dose di 1 mg/kg, sono state osservate malformazioni nella progenie, comprese anoftalmia, exencefalia ed ernia ombelicale.
L’esposizione sistemica corrispondente a tale dose è pari a 0,05 volte l’esposizione clinica con la dose di Myfortic di 1,44 mg/die (vedi Paragrafo 4.6).
Nucleo:
amido di mais; povidone (K 30); crospovidone; lattosio anidro; silice colloidale anidra; magnesio stearato.
Rivestimento:
ipromellosa ftalato; titanio diossido (E171); ossido di ferro giallo (E172); ossido di ferro rosso (E172).
Non pertinente.
30 mesi.
Non conservare a temperatura superiore a 30°C.
Conservare nella confezione originale per proteggere dall’umidità e dalla luce.
Le compresse sono confezionate in blister di poliammide/allumino/PVC/alluminio, ciascuno contenente 10 compresse, in quantità per scatola di 50, 100, 120 e 250 compresse.
Le compresse di Myfortic non devono essere frantumate per mantenere integro il rivestimento enterico in quanto l’acido micofenolico ha effetti teratogeni nel ratto e nel coniglio.
Novartis Farma S.p.A.
– Largo Umberto Boccioni, 1 – Origgio (VA)
360 mg compresse gastroresistenti rivestite con film – 50 compresse AIC n.:
036511069/M 360 mg compresse gastroresistenti rivestite con film – 100 compresse AIC n.:
036511071/M 360 mg compresse gastroresistenti rivestite con film – 120 compresse AIC n.:
036511083/M 360 mg compresse gastroresistenti rivestite con film – 250 compresse AIC n.:
036511095/M
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Data di prima autorizzazione:
13 giugno 2005
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01/01/2007
Ultimo aggiornamento: 15/12/2008.
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