ORENCIA 250 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione.
Ogni flaconcino contiene 250 mg di abatacept.
Ogni ml contiene 25 mg di abatacept, dopo ricostituzione.
Abatacept è una proteina di fusione prodotta con tecnologia del DNA ricombinante in cellule ovariche di criceto cinese.
Eccipienti:
sodio:
0,375 mmol per flaconcino.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Polvere per concentrato per soluzione per infusione.
La polvere è un panetto intero o frammentato da bianco a quasi bianco.
ORENCIA in combinazione con metotressato è indicato per il trattamento dell’artrite reumatoide attiva da moderata a grave in pazienti adulti che hanno avuto una risposta insufficiente o una intolleranza ad altri farmaci antireumatici modificanti la malattia incluso almeno un inibitore del fattore di necrosi tumorale (TNF).
Sono stati dimostrati una inibizione della progressione del danno articolare ed un miglioramento della funzione fisica durante il trattamento di combinazione con abatacept e metotressato.
Il trattamento deve essere iniziato e seguito da un medico specialista con esperienza nella diagnosi e nel trattamento dell’artrite reumatoide.
Adulti Deve essere somministrato come infusione endovenosa della durata di 30 minuti alla dose specificata nella Tabella 1.
Dopo la somministrazione iniziale, ORENCIA deve essere somministrato 2 e 4 settimane dopo la prima infusione, e successivamente ogni 4 settimane.
Tabella 1:
Dose di ORENCIAa Peso corporeo del Numero di Paziente Dose Flaconcini b b Ciascun flaconcino contiene 250 mg di abatacept per somministrazione.
Ciascun flaconcino di ORENCIA 250 mg deve essere ricostituito con 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili, utilizzando la siringa priva di silicone in dotazione.
La soluzione ricostituita deve poi essere diluita fino a 100 ml con soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) prima della somministrazione per infusione endovenosa (vedere paragrafo 6.6).
Non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio quando usato in combinazione con altri DMARDs, corticosteroidi, salicilati, farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS), o analgesici.
Se non è presente una risposta ad abatacept entro 6 mesi dall’inizio del trattamento, devono essere presi in considerazione i potenziali benefici della continuazione del trattamento, i rischi potenziali e quelli noti e le alternative terapeutiche (vedere paragrafo 5.1).
Pazienti anziani Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio.
Pazienti pediatrici Non c’è esperienza nei bambini o negli adolescenti.
Pertanto, l’uso di ORENCIA nei bambini o negli adolescenti non è raccomandato fino a quando ulteriori dati non saranno disponibili.
Insufficienza renale ed epatica ORENCIA non è stato studiato in queste popolazioni di pazienti.
Non può essere data alcuna raccomandazione sulla dose.
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Infezioni gravi ed incontrollate come sepsi e infezioni opportunistiche (vedere paragrafo 4.4).
Combinazione con inibitori del TNF Ci sono esperienze limitate con l’uso di abatacept in combinazione con inibitori del TNF (vedere paragrafo 5.1).
In studi clinici controllati con placebo, rispetto ai pazienti trattati con inibitori del TNF e placebo, i pazienti che ricevevano abatacept in combinazione con inibitori del TNF presentavano un incremento delle infezioni totali e delle infezioni gravi (vedere paragrafo 4.5).
Abatacept non è raccomandato per l’uso in combinazione con inibitori del TNF.
Nel passaggio dalla terapia con inibitori del TNF alla terapia con ORENCIA, i pazienti devono essere monitorati per segni di infezione.
Reazioni allergiche Reazioni allergiche sono state riportate non frequentemente a seguito della somministrazione di abatacept in studi clinici dove non veniva richiesto che i pazienti fossero pretrattati per prevenire reazioni allergiche (vedere paragrafo 4.8).
E’ necessaria una particolare cautela nei pazienti con un’anamnesi di reazioni allergiche ad abatacept o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Se si verifica una reazione grave allergica o anafilattica, la terapia con ORENCIA deve essere interrotta immediatamente ed iniziata una terapia appropriata.
Effetti sul sistema immunitario I prodotti medicinali che agiscono sul sistema immunitario, incluso ORENCIA, possono interferire con i meccanismi di difesa dell’organismo ospite contro le infezioni e le neoplasie ed influenzare le risposte alle vaccinazioni.
La co-somministrazione di ORENCIA con agenti biologici immunosoppressori o immunomodulatori potrebbe potenziare gli effetti di ORENCIA sul sistema immunitario.
Non ci sono evidenze sufficienti per valutare la sicurezza e l’efficacia di ORENCIA in combinazione con anakinra o rituximab.
Infezioni Sono state riportate gravi infezioni con l’uso di abatacept (vedere paragrafo 4.8).
Il trattamento con ORENCIA non deve essere iniziato in pazienti con infezioni attive fino a quando le infezioni non sono sotto controllo.
I medici devono prestare attenzione quando valutano l’uso di ORENCIA in pazienti con un’anamnesi di infezioni ricorrenti o con condizioni di base che possono predisporre i pazienti alle infezioni.
I pazienti che sviluppano una nuova infezione mentre sono sottoposti al trattamento con ORENCIA devono essere attentamente monitorati.
Se il paziente sviluppa un’infezione grave la somministrazione di ORENCIA deve essere interrotta.
In studi pilota controllati con placebo non è stato osservato aumento della tubercolosi.
Tuttavia, i pazienti devono essere valutati per uno stato di tubercolosi latente prima di iniziare il trattamento con ORENCIA.
Le linee guida mediche disponibili devono anche essere prese in considerazione.
Le terapie anti-reumatiche sono state associate con la riattivazione dell’epatite B.
Pertanto, lo screening per l’epatite virale deve essere fatto prima di iniziare il trattamento con ORENCIA in accordo con le linee guida pubblicate.
Neoplasie In studi clinici controllati con placebo le frequenze di neoplasie nei pazienti trattati con abatacept e in quelli trattati con placebo sono state rispettivamente dell’1,4% e dell’1,1% (vedere paragrafo 4.8).
Pazienti con neoplasie note non erano stati inclusi in questi studi clinici.
In studi di carcinogenicità nei topi è stato riportato un aumento di linfomi e tumori mammari.
La rilevanza clinica di tale osservazione non è nota (vedere paragrafo 5.3).
Il ruolo potenziale di ORENCIA nello sviluppo di neoplasie, incluso il linfoma, nell’uomo non è noto.
Vaccinazioni I vaccini vivi non devono essere somministrati contemporaneamente ad ORENCIA o entro tre mesi dalla sua interruzione.
Non ci sono dati disponibili sulla trasmissione secondaria di infezione da soggetti che ricevono vaccini vivi a pazienti che ricevono ORENCIA.
Non sono disponibili dati sufficienti sugli effetti delle vaccinazioni nei pazienti che ricevono ORENCIA.
I prodotti medicinali che agiscono sul sistema immunitario, incluso ORENCIA, possono attenuare l’efficacia di alcune immunizzazioni.
Pazienti anziani Un totale di 323 pazienti di età pari o superiore a 65 anni, inclusi 53 pazienti di età pari o superiore a 75 anni, hanno ricevuto abatacept in studi clinici controllati con placebo.
Un’efficacia simile è stata osservata in questi pazienti e in pazienti più giovani.
Le frequenze di infezioni gravi e di neoplasie sono state, rispetto al placebo, maggiori tra i pazienti trattati con abatacept di età pari o superiore a 65 anni rispetto a quelli di età inferiore a 65 anni.
Poiché vi è una maggiore incidenza di infezioni e neoplasie negli anziani in generale, deve essere usata cautela nel trattamento degli anziani (vedere paragrafo 4.8).
Reazioni autoimmuni Teoricamente il trattamento con ORENCIA potrebbe aumentare il rischio di processi autoimmuni, per esempio deterioramento della sclerosi multipla.
In studi clinici controllati con placebo, il trattamento con abatacept non ha portato ad un aumento dalla formazione di autoanticorpi, come anticorpi antinucleari e anticorpi anti dsDNA, se confrontato al trattamento con placebo (vedere paragrafo 4.8).
Esame dei livelli di glucosio nel sangue Prodotti medicinali parenterali che contengono maltosio possono interferire con la lettura dei sistemi di monitoraggio del glucosio nel sangue che usano strisce reattive con glucosio deidrogenasi pirrolochinolinchinone (GDH-PQQ).
Il sistema di monitoraggio del glucosio basato su GDH-PQQ può reagire con il maltosio presente in ORENCIA, riportando falsi risultati di aumento di glucosio nel sangue il giorno dell’infusione.
Quando ricevono ORENCIA, i pazienti che richiedono il monitoraggio del glucosio nel sangue devono essere avvisati di utilizzare metodi che non reagiscono con il maltosio, come quelli basati sul glucosio deidrogenasi nicotin adenin dinucleotide (GDH-NAD), glucosio ossidasi o i metodi del glucosio esochinasi.
Pazienti a dieta controllata di sodio Questo prodotto medicinale contiene 1,5 mmol (oppure 34,5 mg) di sodio per una dose massima di 4 flaconcini (0,375 mmol oppure 8,625 mg di sodio per flaconcino).
Da prendere in considerazione quando si tratta un paziente a dieta controllata di sodio.
Somministrazione con inibitori del TNF Vi è esperienza limitata sull’uso di abatacept in combinazione con inibitori del TNF (vedere paragrafo 5.1).
Mentre l’uso di inibitori del TNF non influenzava la clearance di abatacept, in studi clinici controllati con placebo, i pazienti che ricevevano un trattamento concomitante con abatacept e gli inibitori del TNF presentavano più infezioni ed infezioni gravi rispetto ai pazienti trattati solo con inibitori del TNF.
Pertanto, la terapia concomitante di ORENCIA con un inibitore del TNF non è raccomandata.
Somministrazione con altri prodotti medicinali Analisi farmacocinetiche sulla popolazione non hanno rilevato alcun effetto di metotressato, FANS e corticosteroidi sulla clearance di abatacept (vedere paragrafo 5.2).
Non sono stati identificati problemi di sicurezza maggiori con l’uso di abatacept in combinazione con sulfasalazina, idrossiclorochina, o leflunomide.
Vedere paragrafo 4.4 riguardante la combinazione con altri prodotti medicinali che colpiscono il sistema immunitario e con le vaccinazioni.
Non ci sono dati sufficienti sull’uso di abatacept nelle donne in stato di gravidanza.
In studi sullo sviluppo embrio-fetale non sono stati osservati effetti indesiderati a dosi fino a 29 volte maggiori rispetto alla dose umana di 10 mg/kg in base all’AUC.
In uno studio sullo sviluppo pre- e post-natale sono state osservate limitate modifiche della funzione immunitaria ad una dose 11 volte maggiore rispetto alla dose umana di 10 mg/kg in base all’AUC (vedere paragrafo 5.3).
ORENCIA non deve essere usato nelle donne in stato di gravidanza se non strettamente necessario.
Donne potenzialmente in età fertile devono usare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con ORENCIA e fino a 14 settimane dopo l’ultima dose di abatacept.
Uso durante l’allattamento E’ stato dimostrato che abatacept è presente nel latte del ratto.
Non è noto se abatacept viene escreto nel latte umano.
Le donne devono interrompere l’allattamento durante il trattamento con ORENCIA e fino a 14 settimane dopo l’ultima dose di abatacept.
Fertilità Non sono stati condotti studi specifici sul potenziale effetto di ORENCIA sulla fertilità umana.
Nei ratti, abatacept non ha avuto effetti indesiderati sulla fertilità maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3).
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
Abatacept è stato studiato in pazienti
con artrite reumatoide
attiva in studi clinici controllati con placebo (1-955 pazienti con abatacept,
989 con placebo).
Gli studi clinici avevano un periodo indoppio
cieco e controllato con placebo
della durata sia di 6 mesi (258
pazienti con abatacept, 133 con placebo) che di 1 anno (1-697 pazienti con
abatacept, 856 con placebo).
La
maggior
parte dei pazientiin questi
studi stava assumendo
metotressato (81,9%
con abatacept, 83,3 % con placebo).
Altrimedicinali concomitanti
includevano: FANS (83,9% con
abatacept, 85,1% con placebo);corticosteroidi sistemici
(74,7% con abatacept, 75,8% con placebo); terapia con DMARDnon-biologico,
più comunemente clorochina/idrossiclorochina,
leflunomide
e/o sulfasalazina (26,9%con abatacept,
32,1% con placebo); inibitori del
TNF, principalmente etanercept
(9,4% con abatacept,12,3% con placebo); e anakinra
(1,1% con abatacept, 1,6% con placebo). Negli studi clinici controllati
con placebo condotti con abatacept,
sono state riportate reazioni
avverseal farmaco
(ADRs) nel 52,2% dei pazienti
trattati con abatacept e nel 46,1% dei pazienti trattati con placebo.
Le reazioni avverse
riportate più frequentemente ( 5%)
tra i pazienti trattati con abataceptsono state il mal di testa e la nausea.
La percentuale
di pazienti che ha interrotto il
trattamento a causadi ADRs è stata
del 3,4% per i pazienti trattati con abatacept e del 2,2% per i pazienti trattati
con placebo. Nella tabella 2 sono elencate le reazioni avverse al farmaco che si sono verificate con maggiore
frequenza (differenza > 0,2%) nei pazienti
trattati con abatacept rispetto ai pazienti trattati con placebo.
Questa lista è
presentata secondo classificazione
per sistemi e organi e per frequenza, utilizzando le seguenti categorie:
molto
comune
( 1/10); comune ( 1/100 a < 1/10); non comune( 1/1-000 a
< 1/100); raro ( 1/10-000 a < 1/1-000); molto
raro (< 1/10-000).
All’interno di ciascuna classe di
frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine
decrescente di gravità. Tabella 2: Effetti Indesiderati in
Studi Controllati con Placebo Esami
diagnostici Comune
Aumento
della pressione del sangue,
alterazione dei test di funzionalità epatica (incluso aumento delle transaminasi)
|
|
Non comune |
Pressione del sangue diminuita,
aumento di peso |
|
Patologie cardiache |
Non comune |
Tachicardia, bradicardia,
palpitazioni |
Patologie del sistemaemolinfopoietico
Non comune
Trombocitopenia, leucopenia Patologie del sistema nervoso Molto comune
Mal di testaComune
CapogiroNon comune
Parestesia Patologie dell’occhio
Non comune Congiuntivite,
acuità visiva ridotta Patologie dell’orecchio
e dellabirinto
Non comune
Vertigini Patologie respiratorie, toracichee mediastiniche
Comune
Tosse Patologie gastrointestinali Comune
Dolore addominale, diarrea, nausea,
dispepsiaNon comune
Gastrite, ulcerazione della bocca, stomatite
aftosaPatologie della
cute e del tessuto sottocutaneo
Comune
Rash cutaneo (incluso dermatite) Non comune
Aumento
della tendenza ai lividi, alopecia,
cute secca Patologie del sistemamuscoloscheletrico
e del tessuto connettivo
Non comune
Artralgia, dolore agli arti Infezioni ed infestazioni Comune
Infezione delle basse vie respiratorie
(inclusobronchite), infezione del tratto
urinario, herpes simplex,
infezione delle alte vie respiratorie
(incluso tracheite, nasofaringite),
riniteNon comune
Infezione dentaria, ulcera cutanea infetta,onicomicosi Tumori benigni, maligni e nonspecificati (cisti e polipi compresi)
Non comune
Carcinoma
basocellulare Patologie vascolari Comune
Ipertensione, rossoreNon comune
Ipotensione, vampate
di calore Patologie sistemiche econdizioni relative
alla sede di somministrazione
Comune
Affaticamento,
asteniaNon comune
Malattia simil-influenzale Patologie dell’apparatoriproduttivo
e della mammella
Non comune
Amenorrea Disturbi psichiatrici Non comune
Depressione, ansietà ADRs riportati nei pazienti trattati
con abatacept che non si sono
verificati con maggiore incidenza (ladifferenza non era > 0,2%) rispetto al
placebo ma sono stati considerati rilevanti dal punto
di vista medico sono i seguenti
eventi: Comune:
herpes zosterNon comune: polmonite, ipersensibilità,
pielonefrite, broncospasmo, orticaria, psoriasi, cistite,
emicrania,
costrizione alla gola, secchezza
degli occhi;Raro: Sepsi, batteriemia Informazioni
aggiuntive InfezioniNegli studi clinici controllati
con placebo, le infezioni almeno
possibilmente correlate al trattamento sono
state riportate nel 23,2% dei
pazienti trattati con abatacept e nel
19,5% dei pazienti trattati conplacebo.Infezioni gravi almeno possibilmente
correlate al trattamento
sono state riportate rispettivamente nell’1,8% dei pazienti trattati con
abatacept e nell’1,0% dei pazienti trattati con placebo.
Infezioni gravi riportate in almeno 1
paziente trattato con abatacept
(0,05% dei pazienti) includevano le
seguenti: polmonite; bronchite;
cellulite; pielonefrite acuta; infezione del tratto urinario; diverticolite, ascesso dell’intestino;
infezione localizzata; ascesso
della cutae;
infezioni muscolo-scheletriche;
sepsi; empiema; epatite E; e
tubercolosi (vedere paragrafo 4-4). NeoplasieNegli studi clinici controllati
con placebo, le neoplasie
sono state riportate in 27 dei 1-955
pazienti trattati con abatacept osservati in 1-687 pazienti-anno, e in 11 dei
989 pazienti trattati con placeboosservati in 794 pazienti-anno. Negli studi clinici in
doppio
cieco e in aperto, le neoplasie maligne sono state riportate in 66 dei2.688
pazienti trattati con abatacept in 4-764 pazienti-anno.
Questo includeva 33 pazienti con tumori
della pelle non-melanoma, 28 con tumori
solidi degli organi, e 6 con
tumori
ematologici (4 conlinfomi
e 2 con sindromi mielodisplastiche).
Il tumore
solido riportato
più frequentemente
è stato il tumore
del polmone
(11 casi).
Il tipo e la distribuzione dei tumori
riportati durante il periodo
in aperto degli studi erano
simili a
quelli
riportati dall’osservazione in doppio
cieco. Il numero
dei tumori
osservati era consistente con quello
atteso in una popolazione affetta da
artrite reumatoide
simile per età e per sesso (vedere paragrafo
4-4). Reazioni relative all’infusioneEventi avversi acuti relativi all’infusione (eventi avversi che si verificano entro 1 ora dall’inizio
dell’infusione)
negli Studi II, III, e IV (vedere
paragrafo 5-1) sono
stati più comuni
nei pazienti trattaticon abatacept rispetto a quelli trattati con placebo (9,8%
per abatacept, 6,7% per placebo).
Gli eventiavversi riportati più frequentemente
con abatacept (1-2%) sono stati
vertigini, mal di testa, e
ipertensione. Eventi acuti realtivi all’infusione
che erano riportati in una percentuale
> 0,1% e 1% dei pazientitrattati con abatacept includevano
sintomi cardiopolmonari quali
ipotensione, aumento della pressionedel sangue, diminuzione
della pressione del sangue e
dispnea; altri sintomi includevano
nausea, rossore, orticaria, tosse, ipersensibilità, prurito, rash e dispnea.
La maggior parte di queste reazioni erano da lievi a moderate. Le reazioni di ipersensibilità sono
state non comuni.
In 2-688 pazienti trattati con abatacept durante4.764
pazienti-anno, si è verificato 1 caso di anafilassi.
Altri eventi potenzialmente associati con ipersensibilità al prodotto medicinale, sono stati ipotensione,
orticaria, e dispnea ognuno dei
quali è stato rilevato in meno dello
0,6% dei pazienti trattati con abatacept. L’interruzione
del trattamento
a causa di una reazione acuta
relativa all’infusione è stata rilevata nello0,4% dei pazienti che ricevevano abatacept
e nello 0,2% dei pazienti trattati
con placebo. Reazioni avverse al farmaco in pazienti con malattia polmonare ostruttiva cronica
(MPOC)Nello Studio IV vi erano 37 pazienti con MPOC trattati
con abatacept e 17 trattati con placebo.
Ipazienti con MPOC trattati
con abatacept hanno sviluppato
reazioni avverse al farmaco più
frequentemente
di quelli trattatti con placebo (51,4%
vs.
47,1%, rispettivamente).
Alterazioni respiratorie sono state riportate più frequentemente in pazienti trattati con abatacept che in pazientitrattati con placebo (10,8% vs 5,9%, rispettivamente); queste includevano riacutizzazione di MPOC, e dispnea.
Una percentuale maggiore di pazienti con MPOC trattati
con abatacept rispetto ai pazientitrattati con placebo,
ha sviluppato una reazione avversa
grave (5,4% vs 0%), incluso riacutizzazione diMPOC (1 paziente su 37 [2,7%]) e bronchite (1 paziente su 37
[2,7%]). AutoanticorpiLa terapia con
abatacept non ha portato ad un aumento
della formazione di autoanticorpi,
per esempio
anticorpi antinucleo e anticorpi
anti-dsDNA, rispetto al placebo.ImmunogenicitàGli anticorpi diretti contro la molecola
di abatacept sono
stati valutati attraverso analisi
ELISA nei pazienti con artrite reumatoide
trattati fino a 3 anni con abatacept.
Sessantadue dei 2-237 pazienti(2,8%) hanno sviluppato anticorpi
leganti.
In pazienti valutati per la
presenza di anticorpi almeno56 giorni
dopo l’interruzione
di abatacept, 15 su 203 (7,4%) hanno sviluppato anticorpi. Campioni
con confermata attività di legame al CTLA-4 sono stati valutati per la presenza di anticorpi neutralizzanti.
Otto su 13 pazienti valutabili hanno
mostrato
di possedere anticorpi
neutralizzanti. Complessivamente
non c’era alcuna apparente correlazione
tra lo sviluppo di anticorpi
e la risposta clinica o gli eventi avversi.
Comunque,
il numero dei
pazienti che ha sviluppato anticorpi
è stato troppo limitato per poter fare
una valutazione definitiva.
La potenziale rilevanza clinica della formazione degli anticorpi neutralizzanti non è nota.
Poiché le analisi di immunogenicità
sonoprodotto-specifiche,
un confronto dei livelli anticorpali con quelli di altri prodotti non è appropriato. Informazioni sulla sicurezza
relative alla classe farmacologicaAbatacept è il primo modulatore selettivo
della costimolazione.
Informazioni sulla sicurezza relativain uno
studio clinico verso infliximab sono
state riassunte nel paragrafo 5-1-
Dosi superiori a 50 mg/kg sono state somministrate senza effetti tossici apparenti.
Nel caso di sovradosaggio, è raccomandato che il paziente sia monitorato per segni o sintomi di reazioni avverse e che venga istituito il trattamento sintomatico appropriato.
Categoria farmacoterapeutica:
immunosoppressore
selettivo, codice ATC: L04AA24 Abatacept è
una
proteina di fusione costituita dal
dominio extracellulare dell’antigene
4 associato al linfocita T
citotossico umano (CTLA-4) legato
alla porzione Fc modificata della immunoglobulina
G1 umana (IgG1).
Abatacept è prodotto
attraverso la tecnologia
del DNA ricombinante
in cellule ovarichedi criceto cinese. Meccanismo d’azioneAbatacept modula
selettivamente un segnale chiave di
costimolazione
necessario per la piena attivazione dei linfociti T
che
esprimono il CD28- La piena attivazione dei linfociti
T richiede due segnali che vengono forniti
dalle cellule presentanti
l’antigene: il riconoscimento
di un antigenespecifico da parte di un recettore T
cellulare (segnale 1) e un secondo segnale di
costimolazione.
Unadelle maggiori
vie di costimolazione
coinvolge il legame
delle molecole
CD80 e CD86 sulla superficie delle cellule presentanti l’antigene al recettore CD28 sui linfociti T (segnale 2).
Abatacept inibisce selettivamente questa via di costimolazione
attraverso il legame specifico al CD80 ed al CD86- Studi indicano che le risposte dei linfociti T
naive sono maggiormente
influenzate da abatacept rispetto alle risposte dei linfociti T della memoria. Studi in vitro e in modelli animali dimostrano
che abatacept modula le risposte anticorpali
linfocita T dipendenti e l’infiammazione.
In vitro, abatacept attenua
l’attivazione del linfocita T umano
come misurato dalla diminuzione della
proliferazione e dalla produzione di citochine.
Abatacept riduce
il TNFα antigene specifico, l’interferone-γ e la produzione di interleuchina-2 da parte
dei linfociti T. Effetti farmacodinamiciRiduzioni dose dipendenti sono state osservate con abatacept per i livelli sierici del recettore
solubile dell’interleuchina-2, un marker
dell’attivazione del linfocita T; per
l’interleuchina-6 sierica, unprodotto dei macrofagi sinoviali
attivati e dei sinoviociti
fibroblasto-simili nell’artrite reumatoide;
peril
fattore reumatoide, un autoanticorpo
prodotto dalle plasmacellule;
e per la proteina C reattiva, unreagente di fase acuta dell’infiammazione.
Inoltre, i livelli sierici della metalloproteinasi-3
dellamatrice, che determina distruzione
cartilaginea e rimodellamento
tissutale, erano diminuiti.
Sono state anche osservate riduzioni
del TNFα nel siero. Efficacia e sicurezza
clinicaL’efficacia e la sicurezza di abatacept sono
state valutate in studi clinici randomizzati,
in doppio-cieco, controllati con placebo in pazienti adulti con artrite reumatoide
attiva diagnosticata secondo i criteri dell’American College
of Rheumathology (ACR).
Gli Studi I, II, III
e V prevedevano pazienti conalmeno
12 articolazioni dolorabili e 10 articolazioni
tumefatte
alla randomizzazione.
Lo Studio IV nonha richiesto nessun numero specifico di
articolazioni dolorabili o tumefatte. Negli Studi I, II e V l’efficacia
e la sicurezza
di abatacept
confrontato con placebo sono state valutatein pazienti con una risposta inadeguata al metotressato
e che continuavano la loro dose
stabile di metotressato.
Inoltre, nello Studio V l’efficacia e la sicurezza di abatacept o
infliximab sono state valutate
rispetto al placebo.
Nello Studio
III l’efficacia
e la sicurezza di abatacept sono state valutatein pazienti con una risposta inadeguata agli inibitori del
TNF, e che interrompevano
l’inibitore delTNF prima della randomizzazione;
altri DMARDs erano
permessi.
Nello Studio IV è stata valutata
principalmente la sicurezza di abatacept in pazienti
con artrite reumatoide attiva che
avevano bisognodi ulteriori trattamenti
nonostante fossero in terapia
con un DMARDs biologico e/o non biologico;tutti i DMARDs utilizzati all’arruolamento
sono stati continuati. Nello Studio I i pazienti sono stati randomizzati a ricevere abatacept 2 o 10
mg/kg
o placebo per12
mesi.
Negli Studi II, III, e IV i pazienti sono stati randomizati
a ricevere una dose fissa approssimativamente
di 10 mg/kg
di abatacept o placebo per 12
mesi (Studi II e IV) o per 6 mesi (Studio III).
La dose di
abatacept era di 500 mg nei pazienti con peso corporeo
inferiore
a 60 kg,750
mg per
pazienti con un peso corporeo
compreso
tra 60 e 100 kg,
e 1 grammo per pazienti con un peso corporeo superiore a 100 kg.
Nello Studio V i pazienti
erano randomizzati per ricevere questa
stessa dose fissa di abatacept oppure infliximab
3
mg/kg
oppure placebo per 6 mesi.
Lo Studio
V è proseguito per altri 6
mesi soltanto con i gruppi in terapia con abatacept e infliximab.Negli Studi I, II, III, IV e V sono stati valutati rispettivamente
339, 638, 389, 1-441, e 431 pazienti.
Risposta clinica Risposta ACRLa percentuale
di pazienti trattati con abatacept che ha ottenuto risposte
ACR 20, 50 e 70 nello StudioII (pazienti con una risposta
inadeguata al metotressato)
e nello Studio III (pazienti con una risposta inadeguata ad inibitori del TNF) è riportata nella Tabella
3- Negi Studi II e III in pazienti trattati con abatacept è stato osservato un
miglioramento statisticamente
significativo della risposta ACR 20
rispetto al placebo dopo
la somministrazione della prima dose(giorno 15), e questo miglioramento
è rimasto significativo per la
durata degli studi.
Nello Studio II, il43% dei pazienti che non ha ottenuto una
risposta ACR 20 a 6 mesi
ha sviluppato una rispostaACR 20
a 12 mesi.Tabella 3:
Risposte ACR in Studi Controllati con Placebo
|
|
Percentuale di Pazienti |
|
Risposta Inadeguata aMetotressato (MTX) |
Risposta Inadeguata adInibitori del TNF |
|
Studio II |
Studio III |
|
Tasso di Risposta |
Abatacepta
Placebo+MTX +MTXn = 424 n = 214 |
Abatacepta
Placebo+ DMARDsb
+ DMARDsbn = 256 n = 133 |
|
ACR 20Giorno
156 Mesi12 Mesi |
23%*
14%68%***
40%73%***
40% |
18%**
5%50%***
20%NDd
NDd |
|
ACR 506 Mesi12 Mesi |
40%***
17%48%***
18% |
20%***
4%NDd
NDd |
|
ACR 706 Mesi12 Mesi |
20%***
7%29%***
6% |
10%**
2%NDd
NDd |
|
Risposta ClinicaMaggiore
c |
***14%
2% |
NDd
NDd |
* p < 0,05, abatacept vs.
placebo.** p <
0,01, abatacept vs.
placebo.*** p < 0,001, abatacept vs.
placebo.a
Dose fissa approssimativamente 10 mg/kg (vedere paragrafo 4-2).b DMARDs concomitanti includono uno o più dei seguenti medicinali: metotressato, clorochina/idrossiclorochina,
sulfasalazina, leflunomide, azatioprina, sali d’oro, e anakinra.c
Si definisce risposta clinica maggiore il raggiungimento di una risposta ACR 70 per un periodo continuativo di 6 mesi.d Dopo 6 mesi, veniva data ai pazienti l’opportunità di entrare nella fase in aperto dello studio. Nelle fasi di estensione in aperto
degli Studi I, II, e III di trattamento
con abatacept sono state osservate risposte
ACR 20, 50, e 70 durature e sostenute
durante 48, 24, e 18 mesi,
rispettivamente.
Nello Studio I,
risposte ACR 20 sono state osservate
nel 71% (42/59) dei pazienti,
risposte ACR 50nel 41% (24/59),
e risposte ACR 70 nel 31% (18/58) a 48 mesi.
Nello Studio II
risposte ACR 20 sono state osservate nell’88%
(291/332) dei
pazienti, risposte ACR 50 nel 62%
(205/332), e risposte
ACR70 nel 38% (127/334) a 24 mesi.
Nello Studio III risposte
ACR 20 sono state osservate nel 70%
(118/167) dei pazienti, risposte ACR 50 nel 43% (73/168), e risposte
ACR 70 nel 22% (37/169)
a18
mesi. Miglioramenti maggiori sono stati
osservati con abatacept rispetto al
placebo in altre misurazioni
di attività di malattia dell’artrite
reumatoide
non incluse nei criteri di risposta ACR, come
per esempio la rigidità
mattutina. Risposta DAS28L’attività della malattia è stata
anche valutata usando il Disease
Activity Score 28 (DAS28 VES).
Negli Studi II, III, e V vi è stato un significativo
miglioramento
del DAS rispetto al placebo. Studio V: abatacept o infliximab
versus placeboE’stato condotto uno Studio randomizzato in doppio
cieco per valutare la sicurezza e
l’efficacia di abatacept o infliximab
versus placebo in pazienti con risposta
inadeguata al metotressato
(Studio V).L’obiettivo primario
era la variazione media dell’attività
di malattia
nei pazienti trattati con abatacept rispetto a quelli trattati con placebo a 6 mesi, con una successiva
valutazione in doppio cieco della
sicurezza e dell’efficacia
di abatacept e
infliximab
a 12 mesi.
Un miglioramento maggiore (p < 0,001)nel DAS28
è stato osservato con abatacept e con infliximab
rispetto al placebo a sei mesi nella partecontrollata con placebo dello studio
clinico; i risultati tra il gruppo
in trattamento
con abatacept e il gruppo in trattamento
con infliximab erano simili.
Le risposte ACR nello Studio V erano coerenti conil punteggio del DAS28- Un ulteriore miglioramento
è stato osservato con abatacept a 12 mesi.
A6 mesi,
l’incidenza di eventi avversi da
infezioni è stata del 48,1% (75), del 52,1%
(86) e del 51,8%(57) e l’incidenza
di eventi avversi gravi da infezioni è stata dell’
1,3% (2), del
4,2% (7) e del 2,7% (3)per abatacept, infliximab e gruppo placebo, rispettivamente.
A 12 mesi, l’incidenza di eventi avversida infezioni è stata del 59,6%
(93) e del 68,5% (113), mentre l’incidenza di eventi avversi gravi da infezioni è stata dell’ 1,9%
(3) e dell’ 8,5% (14) per i gruppi abatacept ed infliximab,
rispettivamente. Risposta radiograficaIl danno strutturale
articolare è stato valutato radiograficamente
per un periodo di due anni nelloStudio II.
I risultati
sono stati misurati utilizzando il punteggio totale Sharp (TSS)
modificato secondo Genant ed i suoi
componenti, il
punteggio
di erosione e il punteggio
di riduzione
della rima articolare (JSN).
La mediana del TSS al basale era
di 31,7 nei pazienti trattati con abatacept e di 33,4 neipazienti trattati
con placebo.
Abatacept/metotressato ha inibito il tasso di progressione
del danno strutturale rispetto a placebo/metotressato
dopo 12 mesi di trattamento
come mostrato
nella Tabella 4-Il tasso di progressione del danno
strutturale
nel secondo
anno era significativamente minore
rispettoal primo
anno per i pazienti randomizzati ad abatacept (p < 0,0001). Tabella 4:
Variazioni radiografiche medie per 12 mesi nello Studio
II Parametro
Abatacept/MTXn =
391
Placebo/MTXn =
195 Valore Pa Punteggio totale Sharp 1,21 2,32 0,012 Punteggio di erosione 0,63 1,14 0,029 Punteggio JSN 0,58 1,18 0,009a
Basato su analisi non-parametrica. Funzione fisicaIl
miglioramento
della funzione fisica è
stato
misurato
attraverso l’Health Assessment
QuestionnaireDisability Index
(HAQ-DI) negli Studi II, III, IV, e V e
attraverso l’HAQ-DI modificato nello Studio I.I risultati
degli Studi II e III sono riportati
nella Tabella 5-Tabella 5: Miglioramento della funzione
Fisica in Studi Controllati conPlacebo
|
|
Risposta inadeguata aMetotressato |
Risposta Inadeguata ad
inibitori del TNF |
|
Studio II |
Studio III |
|
HAQc
Indice di Disabilità |
Abatacepta
Placebo+MTX +MTX |
Abatacepta
Placebo+DMARDsb
+DMARDsb |
|
Basale
(media) |
1,69
1,69(n = 422) (n = 212) |
1,83
1,82(n = 249) (n = 130) |
|
Media di
miglioramento
dal basale6 Mesi 12 Mesi |
0,59***
0,40(n = 420) (n = 211)0,66***
0,37(n = 422) (n = 212) |
0,45***
0,11(n = 249) (n = 130)NDe
NDe |
|
Proporzione di pazienti con un miglioramentoclinicamente significativod6 Mesi12 Mesi |
61%***
45%64%***
39% |
47%***
23%NDe
NDe |
*** p < 0,001, abatacept vs.
placebo.a
Dose fissa approssimativamente 10 mg/kg (vedere paragrafo 4-2).b DMARDs concomitanti includevano uno o più dei seguenti: metotressato, clorochina/idrossiclorochina, sulfasalazina leflunomide,
azatioprina, sali d’oro, e anakinra.c
Health Assessment Questionnaire; 0 = migliore, 3 = peggiore; 20 domande; 8
categorie: vestirsi e prepararsi,
alzarsi,mangiare, camminare, igiene, raggiungere, afferrare,
e attività.d Riduzione nell’ HAQ-DI ≥ 0,3 unità dal basale.e
Dopo 6 mesi, ai pazienti veniva data l’opportunità di entrare nella fase in aperto dello studio. Nello Studio II, tra i pazienti con miglioramento
clinicamente significativo a 12
mesi, l’88%conservava la risposta a 18 mesi, e l’85% conservava la
risposta a 24
mesi.
Durante il periodo inaperto degli Studi I, II, e III, il
miglioramento della funzione fisica è stato mantenuto durante 48, 24 e18
mesi, rispettivamente. Risultati correlati alla salute ed alla qualità di vita.La qualità di vita correlata alla salute è
stata valutata attraverso il questionario SF-36 a 6
mesi negliStudi I, II, e III e a 12
mesi negli Studi I e II.
In questi studi, è stato osservato un miglioramento
clinicamente e statisticamente significativo nel gruppo
con abatacept rispetto al gruppo con
placebo in tutti e 8 i domini dell’SF-36 (4 domini fisici: funzione
fisica, ruolo fisico, dolore fisico,
salutegenerale; e 4 domini mentali: vitalità, funzione
sociale, ruolo emozionale,
salute mentale), così come nel Riassunto della Componente
Fisica e nel Riassunto della Componente
Mentale.
Dopo infusioni endovenose multiple (giorni 1, 15, 30, e ogni 4 settimane a seguire), la farmacocinetica di abatacept in pazienti con artrite reumatoide ha mostrato incrementi proporzionali alla dose di Cmax e dell’AUC per un intervallo di dose compreso tra 2 mg/kg e 10 mg/kg.
A 10 mg/kg, l’emivita terminale media era di 13,1 giorni in un intervallo da 8 a 25 giorni.
Il volume di distribuzione medio (Vss) era di 0,07 l/kg e compreso in un intervallo tra 0,02 e 0,13 l/kg.
La clearance sistemica era approssimativamente 0,22 ml/h/kg.
Le concentrazioni medie allo stato stazionario erano approssimativamente di 25 µg/ml, e le concentrazioni medie di Cmax erano approssimativamente di 290 µg/ml.
Non si è verificato nessun accumulo sistemico di abatacept dopo un trattamento ripetuto continuo con 10 mg/kg ad intervalli mensili nei pazienti affetti da artrite reumatoide.
Analisi farmacocinetiche di popolazione hanno rilevato che vi è stata una tendenza verso una clearance più alta di abatacept con l’aumento del peso corporeo.
Età e sesso (quando corretti per il peso corporeo) non influenzavano la clearance.
Non è stato dimostrato che metotressato, FANS, corticosteroidi, e inibitori del TNF influenzino la clearance di abatacept.
La farmacocinetica di abatacept non è stata studiata nei bambini e negli adolescenti.
Non sono stati condotti studi per esaminare gli effetti dell’insufficienza sia renale che epatica sulla farmacocinetica di abatacept.
Nessuna mutagenicità o clastogenicità è stata osservata con abatacept in una serie di studi in vitro.
In uno studio di carcinogenicità nel topo si sono verificati incrementi di incidenza di linfomi maligni e di tumori della ghiandola mammaria (nelle femmine).
L’aumentata incidenza di linfomi e di tumori mammari osservati nei topi trattati con abatacept può essere associata con il controllo ridotto del virus della leucemia murina e del virus del tumore mammario del topo, rispettivamente, in presenza di una immunomodulazione a lungo termine.
In uno studio di un anno sulla tossicità condotto sulle scimmie cynomolgus, abatacept non è stato associato ad alcuna tossicità significativa.
Effetti farmacologici reversibili consistevano in minimi decrementi transitori delle IgG sieriche ed in una deplezione linfoide da minima a severa nei centri germinativi a livello della milza e/o dei linfonodi.
Nessuna evidenza di linfoma o di modificazioni morfologiche preneoplastiche è stata osservata, nonostante la presenza di un virus, il linfocriptovirus, che è noto causare le suddette lesioni nelle scimmie immunodepresse entro il periodo di tempo di questo studio.
La pertinenza di questi risultati con l’uso clinico di ORENCIA non è nota.
Nei ratti, abatacept non ha avuto alcun effetto indesiderato sulla fertilità maschile o femminile.
Studi sullo sviluppo embrio-fetale sono stati condotti con abatacept in topi, ratti, e conigli a dosi fino a 20- 30 volte superiori alla dose umana di 10 mg/kg, e nessun effetto indesiderato è stato osservato nella prole.
Nei ratti e nei conigli, l’esposizione ad abatacept è stata fino a 29 volte superiore rispetto all’esposizione umana di 10 mg/kg in base all’AUC.
E’ stato dimostrato che abatacept attraversa la placenta nei ratti e nei conigli.
In uno studio con abatacept sullo sviluppo pre- e post-natale nei ratti, non sono stati osservati effetti indesiderati della prole di madri che hanno ricevuto abatacept a dosi fino a 45 mg/kg, che rappresentano 3 volte l’esposizione alla dose umana di 10 mg/kg in base all’AUC.
Alla dose di 200 mg/kg, che rappresenta 11 volte l’esposizione umana a 10 mg/kg basata sull’AUC, sono state osservate modifiche limitate della funzione immunitaria (un incremento di 9 volte della media della risposta anticorpale dipendente dalle cellule T nei cuccioli femmina e infiammazione della tiroide in 1 cucciolo femmina tra 10 maschi e 10 femmine valutati a questo dosaggio).
Maltosio Sodio diidrogeno fosfato monoidrato Sodio cloruro
In assenza di studi di compatibilità, questo prodotto medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti medicinali.
ORENCIA non deve essere infuso, contemporaneamente nella stessa linea endovenosa con altri prodotti medicinali.
ORENCIA NON deve essere usato con siringhe che contengono silicone (vedere paragrafo 6.6).
Flaconcino prima dell’apertura:
2 anni Dopo ricostituzione:
la stabilità chimica e fisica in uso della soluzione ricostituita è stata dimostrata per 24 ore ad una temperatura compresa tra 2°C e 8°C.
Da un punto di vista microbiologico, la soluzione ricostituita deve essere diluita immediatamente.
Dopo diluizione:
quando la soluzione ricostituita viene diluita immediatamente, la stabilità chimica e fisica in uso della soluzione diluita per l’infusione è stata dimostrata per 24 ore ad una temperatura compresa tra 2°C e 8°C.
Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente.
Conservare in frigorifero (2°C - 8°C).
Conservare nella confezione originale per tenerlo al riparo dalla luce.
Per le condizioni di conservazione del medicinale ricostituito vedere paragrafo 6.3.
250 mg di polvere in un flaconcino (vetro Tipo I) con un tappo (gomma di alobutile) e una ghiera a strappo (alluminio) con una siringa priva di silicone (polietilene).
Confezioni da 1, 2 o 3 flaconcini (15 ml ognuno) e 1, 2, o 3 siringhe prive di silicone, rispettivamente.
E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
La ricostituzione e la diluizione devono avvenire seguendo le regole di buona pratica di preparazione, in particolare in condizioni asettiche.
Ricostituzione 1.
Determinare la dose ed il numero di flaconcini di ORENCIA di cui vi è necessità (vedere paragrafo 4.2).
2.
In condizioni asettiche, ricostituire ogni flaconcino con 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili, usando la siringa monouso priva di silicone fornita con ogni flaconcino (vedere paragrafo 6.2) ed un ago di calibro 18.21 gauge.
- Rimuovere la linguetta dal flaconcino e pulire il tappo con un batuffolo di cotone imbevuto di alcool.
- Inserire l’ago della siringa nel flaconcino attraverso il centro del tappo di gomma e dirigere il flusso di acqua per preparazioni iniettabili verso la parete di vetro del flaconcino.
- Non usare il flaconcino se non è sottovuoto.
- Rimuovere la siringa e l’ago dopo che 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili sono stati iniettati nel flaconcino.
- Per minimizzare la formazione di schiuma nella soluzione di ORENCIA, far ruotare delicatamente il flaconcino girando fino a quando il contenuto non sia completamente disciolto.
Non agitare.
Non scuotere energicamente o per lungo tempo.
- Al momento della dissoluzione completa della polvere, il flaconcino deve essere ventilato con un ago per dissolvere la schiuma che può essere presente.
- Dopo la ricostituzione la soluzione deve essere limpida da incolore a giallo pallido.
Non usare se sono presenti particelle opache, alterazioni della colorazione o altri corpi estranei.
Diluizione 3.
Immediatamente dopo la ricostituzione, il prodotto deve essere ulteriormente diluito fino a 100 ml con una soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%).
- Da una sacca o bottiglia per infusione da 100 ml, prelevare un volume di soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) pari al volume dei flaconcini ricostituiti (per 2 flaconcini prelevare 20 ml, per 3 flaconcini prelevare 30 ml, per 4 flaconcini prelevare 40 ml).
- Aggiungere lentamente la soluzione ricostituita di ORENCIA da ogni flaconcino alla sacca o bottiglia per infusione usando la stessa siringa monouso priva di silicone fornita con ogni flaconcino.
- Miscelare delicatamente.
La concentrazione della soluzione completamente diluita di ORENCIA nella sacca per infusione o nella bottiglia sarà approssimativamente di 5, 7,5 o 10 mg di abatacept per ml di soluzione a seconda se sono stati usati 2, 3 o 4 flaconcini di abatacept.
- La soluzione non utilizzata deve essere immediatamente eliminata in accordo con la normativa locale vigente.
4.
Quando la ricostituzione e la diluizione di ORENCIA sono avvenute in condizioni asettiche la soluzione per infusione può essere usata immediatamente o entro le 24 ore se conservata ad una temperatura refrigerata tra 2°C e 8°C.
Prima della somministrazione, la soluzione di ORENCIA deve essere controllata visivamente per accertarsi dell’assenza di particelle o di alterazioni della colorazione.
Scartare la soluzione se si osservano particelle o alterazioni della colorazione.
L’intera soluzione completamente diluita di ORENCIA deve essere somministrata in un arco di tempo di 30 minuti e deve essere somministrata con un set per infusione e un filtro sterile, non pirogenico, con bassa capacità legante le proteine (diametro del poro da 0,2 a 1,2 µm).
- Non conservare la soluzione inutilizzata per un successivo utilizzo.
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Regno Unito
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA): http://www.emea.europa.eu/
Ultimo aggiornamento: 15/12/2008.
|
Prontuariofarmaci. - Copyright © 2000-2012 - Anibaldi.it@Network -
Tutti i diritti riservati.
[http://www.carloanibaldi.com/terapia/schede/summary.htm]
|