Pamidronato Teva
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

Pamidronato Teva 3 mg/ml, concentrato per soluzione per infusione.

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ciascun ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 3 mg di pamidronato disodico sotto forma di acido pamidronico, 2,527 mg. 1 flaconcino da 5 ml contiene 15 mg di pamidronato disodico. 1 flaconcino da 10 ml contiene 30 mg di pamidronato disodico. 1 flaconcino da 20 ml contiene 60 mg di pamidronato disodico. 1 flaconcino da 30 ml contiene 90 mg di pamidronato disodico.
Per gli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Concentrato per soluzione per infusione. Soluzione trasparente e incolore, priva di particelle visibili.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Trattamento delle condizioni associate ad aumento dell’attività degli osteoclasti: -   Ipercalcemia neoplastica (TIH) -   Lesioni osteolitiche in pazienti con metastasi ossee associate a carcinoma mammario in aggiunta a trattamento specifico del tumore -   Lesioni osteolitiche in pazienti con mieloma multiplo al III stadio.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

In seguito a diluizione solo per uso endovenoso.Pamidronato Teva 3 mg/ml è un concentrato per soluzione per infusione e deve perciò  essere  sempre  diluito  in  una  soluzione  per  infusione  priva  di  calcio(soluzione  di  sodio  cloruro  allo  0,9%  o  di  glucosio  al  5%)  prima  dell’uso.  La soluzione risultante deve essere infusa lentamente (vedere anche paragrafo 4-4).
Usare solo diluizioni trasparenti e appena preparate.Per  informazioni  relative  alla  compatibilità  con  soluzioni  infusionali,  vedere paragrafo 6-6-La  velocità  di  infusione  non  deve  mai  superare  i  60  mg/ora  (1  mg/min)  e  la concentrazione  di  pamidronato  disodico  nella  soluzione  infusionale  non  devesuperare   i   90   mg/250   ml.   Una   dose   di   90   mg   deve   solitamente   essere somministrata  sotto  forma  di  infusione  nell’arco  di  2  ore  in  una  soluzione infusionale  da  250  ml.  In  pazienti  affetti  da  ipercalcemia  neoplastica  o  da mieloma multiplo si raccomanda di non superare una velocità di infusione di 90mg in 500 ml nell’arco di 4 ore.
Al fine di ridurre al minimo le reazioni locali al sito   di   infusione,   la   cannula   deve   essere   inserita   con   cura   in   una   vena relativamente grande.Il  pamidronato  disodico  deve  essere  somministrato  sotto  controllo  medico  con l’ausilio di strumenti idonei al monitoraggio degli effetti clinici e biochimici.Bambini e adolescenti (<18 anni):Le  esperienze  cliniche  disponibili  sull’impiego  di  pamidronato  disodico  sono limitate  per  quanto  concerne  i  pazienti  pediatrici  e  gli  adolescenti  (<18  anni)(vedere paragrafo 4-4). ST Pamidronato Teva – Decreto e commercio - Novembre 2005  Pagina 1Ipercalcemia neoplastica:Si raccomanda di reidratare i pazienti con una soluzione di sodio cloruro allo 0,9%p/v prima e/o durante il trattamento (vedere paragrafo 4-4).La dose totale di pamidronato disodico da impiegare in un ciclo di trattamento dipende dai livelli iniziali di calcio sierico del paziente.
Le seguenti linee guida sono  state  elaborate  da  dati  clinici  basati  su  valori  di  calcio  non  corretti.
Tuttavia,  lo  stesso  intervallo  di  dosi  può  essere  utilizzato  per  valori  di  calcio corretti in base a proteine sieriche o albumina in pazienti reidratati. 

Livello iniziale di calcio nel plasma		Dose totale raccomandata dipamidronato disodico	Concentrazione di soluzione per infusione.	Velocità d’infusione massima
mmol/l	(mg %)(mg/100ml)	(mg)	mg/ml	mg/ora
< 3,0	< 12,0	15-30	30/125	22,5
3,0-3,5	12,0-14,0	30-60	30/12560/250	22,5
3,5-4,0	14,0-16,0	60-90	60/25090/500	22,5
> 4,0	>16,0	90	90/500	22,5

 La  dose  totale  di  pamidronato  disodico  può  essere  somministrata  in  un’unicainfusione o in infusioni multiple per 2-4 giorni consecutivi.
La dose massima per ciclo di trattamento è di 90 mg sia per il ciclo iniziale sia per i cicli ripetuti.Dosi più elevate non hanno migliorato la risposta clinica.Generalmente si osserva una significativa diminuzione dei livelli di calcio sierico dopo    24-48         ore     dalla  somministrazione    di       pamidronato disodico,      connormalizzazione dei valori solitamente entro 3-7 giorni.
Se entro questo lasso ditempo non viene raggiunta la normocalcemia, può essere somministrata una dose aggiuntiva.  La  durata  della  risposta  può  variare  da  paziente  a  paziente  e  il trattamento  può  essere  ripetuto  qualora  ricorra  ipercalcemia.  Attualmente,l’esperienza  clinica  suggerisce  che  l’efficacia  del  pamidronato  disodico  può diminuire all’aumentare dei trattamenti.Lesioni osteolitiche in pazienti con mieloma multiploLa dose raccomandata è di 90 mg ogni 4 settimane.Lesioni   osteolitiche   in   pazienti   con   metastasi   ossee   associate   a   carcinomamammarioLa dose raccomandata è di 90 mg ogni 4 settimane.
Eventualmente, la dose può essere  somministrata  a  intervalli  di  tre  settimane  così  da  coincidere  con  lachemioterapia.Il  trattamento  deve  essere  proseguito  finché  vi  sia  evidenza  di  una  sostanziale diminuzione dello status di performance generale del paziente. 

Indicazione	Schema di Trattamento:	Soluzione per infusione(mg/ml)	Velocità d’infusione (mg/ora)
Metastasi ossee Mieloma Multiplo	90 mg/2 ore ogni4 settimane90 mg/4 ore ogni4 settimane	90/250 90/500	45 22,5

   ST Pamidronato Teva – Decreto e commercio - Novembre 2005  Pagina 2Insufficienza renale:Il  pamidronato  disodico  non  deve  essere  somministrato  a  pazienti  affetti  da insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 mL/min) salvo in casodi   ipercalcemia   neoplastica   potenzialmente   letale   in   cui   i   benefici   siano chiaramente superiori ai potenziali rischi (vedere anche i paragrafi 4-4 e 5-2).
L’aggiustamento  della  dose  non  è  necessario  in  caso  di  insufficienza  renale  da lieve  (clearance  della  creatinina  61-90  mL/min)  a  moderata  (clearance  dellacreatinina 30-60 mL/min).
In tali pazienti la velocità di infusione non deve essere superiore a 90 mg/4 ore (circa 20-22 mg/ora).Come  per  altri  bifosfonati  somministrati  per  via  endovenosa,  si  raccomanda  di effettuare il monitoraggio della funzionalità renale, per esempio, le misurazioni della  creatinina  sierica,  prima  di  ciascuna  dose  di  pamidronato  disodico.  Neipazienti in terapia con pamidronato disodico per metastasi ossee, che evidenzianoun  peggioramento  della  funzionalità  renale,  il  trattamento  con  pamidronato disodico deve essere interrotto finché la funzionalità renale ritorna a valori entroil 10% del valore di base.Insufficienza epatica: Non vi sono dati pubblicati disponibili relativi all’impiego di pamidronato disodicoin  pazienti  che  presentano  insufficienza  epatica.  Non  è  quindi  possibile  fornire indicazioni  specifiche  in  relazione  all’impiego  di  pamidronato  disodico  in  tali pazienti (vedere paragrafo 5-2).  

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilità nota o presunta al pamidronato o altri bifosfonati o a uno qualsiasi degli eccipienti. Il pamidronato disodico non deve essere somministrato alle pazienti in periodo di allattamento (vedere anche paragrafo 4.6).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Avvertenze Pamidronato Teva 3 mg/ml è un concentrato per soluzione per infusione e deve perciò essere sempre diluito e poi somministrato sotto forma di infusione endovenosa lenta (vedere paragrafo 4.2). Pamidronato Teva 3 mg/ml deve essere somministrato solo sotto forma di infusione endovenosa. Il medicinale contiene 0,65 mmol di sodio per ciascuna dose massima (90 mg).
Ciò deve essere tenuto in considerazione per i pazienti che seguono una dieta ad apporto di sodio controllato. Non somministrare Pamidronato Teva 3 mg/ml in concomitanza con altri bifosfonati.
L’utilizzo combinato del pamidronato disodico con altri farmaci che abbassano il livello del calcio, può provocare una notevole ipocalcemia. Si sono verificati episodi convulsivi in alcuni pazienti affetti da ipercalcemia neoplastica dovuti ad alterazioni elettrolitiche associate a tale condizione e all’efficace trattamento della stessa. Precauzioni I livelli di elettroliti sierici, calcio e fosfato devono essere monitorati dopo l’inizio della terapia con Pamidronato Teva 3 mg/ml.
I pazienti affetti da anemia, leucopenia o trombocitopenia devono essere sottoposti a regolari controlli ematologici. I pazienti che hanno subito interventi chirurgici alla tiroide possono essere particolarmente suscettibili a sviluppare ipocalcemia conseguente ad ipoparatiroidismo. Sebbene il pamidronato sia escreto immodificato dai reni, il medicinale è stato impiegato nei pazienti con livelli plasmatici di creatinina significativamente ST Pamidronato Teva – Decreto e commercio - Novembre 2005 Pagina 3 elevati (inclusi pazienti sottoposti a terapia sostitutiva della funzione renale con emodialisi e dialisi peritoneale) senza un apparente aumento degli effetti indesiderati.
Tuttavia, l’esperienza con pamidronato disodico nei pazienti affetti da grave insufficienza renale (creatinina sierica: > 440 micromoli/litro, o 5 mg/dl nei pazienti affetti da TIH [ipercalcemia neoplastica]; 180 micromoli/litro, o 2 mg/dl nei pazienti affetti da mieloma multiplo) è limitata.
In tali casi, qualora la valutazione clinica stabilisca che i potenziali benefici sono superiori ai rischi, Pamidronato Teva 3 mg/ml deve essere impiegato con cautela e la funzionalità renale deve essere monitorata attentamente. Anche il bilancio idrico (diuresi, peso giornaliero) deve essere attentamente monitorato. L’esperienza relativa all’impiego di pamidronato disodico in pazienti sottoposti a emodialisi è molto limitata. Non è possibile fornire indicazioni specifiche per i pazienti che presentano grave insufficienza epatica poiché non vi sono dati clinici disponibili. I pazienti, in particolare quelli che ricevono frequenti infusioni di pamidronato disodico per periodi di tempo prolungati e quelli con pregresse malattie renali o predisposizione all’insufficienza renale (per es.
pazienti con mieloma multiplo e/o ipercalcemia neoplastica), devono essere sottoposti a monitoraggio dei parametri di laboratorio (creatinina sierica e BUN [azotemia]) e a controlli clinici della funzionalità renale.
Se nel corso del trattamento con pamidronato si osserva un deterioramento della funzionalità renale occorre interrompere l’infusione.
E’ stato riportato un deterioramento della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale) in seguito a trattamento a lungo termine con pamidronato disodico nei pazienti con mieloma multiplo.
Tuttavia, in questi pazienti si era già instaurata una progressione della malattia di base e/o erano già presenti complicazioni concomitanti e pertanto non è stata dimostrata una relazione causale con il pamidronato disodico. Al fine di ripristinare la diuresi è essenziale durante il trattamento iniziale dell’ipercalcemia neoplastica istituire la reidratazione per via endovenosa.
I pazienti devono essere adeguatamente idratati per tutta la durata del trattamento, prestando attenzione però ad evitare un’idratazione eccessiva.
Nei pazienti con malattie cardiache, specialmente se anziani, (insufficienza ventricolare sinistra o insufficienza cardiaca congestizia) un sovraccarico salino può peggiorare l’insufficienza cardiaca.
Anche la febbre (sintomi simil-influenzali) può contribuire a tale peggioramento. La sicurezza e l’efficacia del pamidronato disodico per i bambini e per gli adolescenti (<18 anni) non sono state stabilite. Osteonecrosi della mandibola Sono stati segnalati casi di osteonecrosi della mandibola in pazienti affetti da tumore che ricevevano regimi di trattamento comprendenti Pamidronato.
L’osteonecrosi della mandibola è connessa a molti fattori di rischio ben documentati compresi tumori, terapie concomitanti (per esempio chemioterapia, radioterapia, corticosteroidi) e condizioni di comorbilità (per esempio anemia, coagulopatie, infezione, disturbi orali pre-esistenti). La maggior parte dei casi riportati sono stati associati a procedure dentali, come ad esempio estrazioni.
Molti di questi pazienti inoltre ricevevano trattamenti chemioterapici o con corticosteroidi e presentavano segni di infezione locale inclusa osteomielite. Un esame dentale con appropriate indicazioni deve essere preso in considerazione prima di iniziare il trattamento con Pamidronato. ST Pamidronato Teva – Decreto e commercio - Novembre 2005 Pagina 4 Nel corso del trattamento, questi pazienti devono evitare, se possibile, di sottoporsi a procedure dentali invasive.
Per i pazienti che hanno sviluppato osteonecrosi della mandibola durante la terapia con Pamidronato, gli interventi chirurgici ai denti possono peggiorare tale condizione.
Per quanto concerne i pazienti che necessitano di interventi chirurgici dentali, non vi sono dati disponibili che possono indicare che l’interruzione del trattamento con Pamidronato riduce il rischio di osteonecrosi della mandibola.
Il giudizio clinico del medico curante deve guidare lo schema di trattamento di ciascun paziente in base alla valutazione individuale del rapporto rischio/beneficio.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Il pamidronato disodico è stato somministrato in concomitanza con medicinali anti-tumorali comunemente usati e non ha evidenziato interazioni significative. Pamidronato Teva 3 mg/ml non deve essere usato in concomitanza con altri bifosfonati (vedere anche paragrafo 4.4). L’uso concomitante di altri bifosfonati, altri agenti anti-ipercalcemici e calcitonina può portare a ipocalcemia con sintomi clinici associati (parestesia, tetania, ipotensione). Nei pazienti affetti da ipercalcemia grave, il pamidronato disodico è stato efficacemente combinato con calcitonina e con mitramicina per accelerare e potenziare l’effetto di diminuzione del calcio. Si consiglia cautela quando il pamidronato disodico è usato con altri farmaci potenzialmente nefrotossici.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Uso in gravidanza: Non vi sono dati sufficienti relativi all’uso di pamidronato disodico nelle donne in gravidanza.
Gli studi condotti sugli animali non hanno prodotto evidenze inequivocabili di teratogenicità.
Il pamidronato può essere rischioso per il feto/neonato a causa della sua azione farmacologica sull’omeostasi del calcio.
Il pamidronato somministrato agli esemplari animali durante l’intero periodo di gestazione, può indurre disturbi della mineralizzazione ossea, in particolare delle ossa lunghe, provocando distorsione angolare. Il potenziale rischio per l’uomo non è noto.
Perciò, il pamidronato disodico non deve essere usato durante la gravidanza eccetto in casi di ipercalcemia potenzialmente letale. Uso durante l’allattamento: Non è noto se Pamidronato Teva 3 mg/ml venga escreto nel latte umano.
Gli studi condotti sugli animali hanno dimostrato la secrezione di pamidronato disodico nel latte materno e il rischio per il bambino allattato al seno non può essere escluso . Il pamidronato disodico non deve essere somministrato alle donne in periodo di allattamento (vedere anche paragrafo 4.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Il pamidronato disodico influisce in misura minore o moderata sulla capacità di guidare e usare macchinari. I pazienti devono essere avvisati che, in casi insoliti, in seguito a infusione di pamidronato disodico, possono insorgere sonnolenza e/o capogiri.
In tal caso deve essere evitata la guida o l’uso di macchinari potenzialmente pericolosi o svolgere qualsiasi attività che possa presentare dei rischi a causa di una diminuzione della vigilanza.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Le reazioni avverse al pamidronato disodico sono solitamente lievi e transitorie.Le reazioni avverse più comuni (>1/10 sintomatiche) sono sintomi simil-influenzalie una lieve febbre.
Questa lieve febbre (un aumento della temperatura corporeaST Pamidronato Teva – Decreto e commercio - Novembre 2005  Pagina 5di  1-2°C)  solitamente  si  verifica  entro  le  prime  48  ore  come  una  reazione  da prima dose, dose-correlata, auto-limitante, spesso in assenza di ulteriori sintomi concomitanti e solitamente di durata non superiore a 24 ore.Le  reazioni  "simil-influenzali"  acute  solitamente  si  verificano  solo  con  la  prima infusione di pamidronato.Solitamente si verifica anche una infiammazione locale dei tessuti molli al sito di infusione (>1/100, <1/10), in particolare ai dosaggi più elevati.In  rari  casi  è  stata  rilevata  osteonecrosi,  principalmente  a  livello  mandibolare(vedere paragrafo 4-4).L’ipocalcemia sintomatica è molto rara (<1/10000, inclusi casi isolati): Calcolo della frequenza: Molto comune (>1/10)comune (>1/100, <1/10)non comune (>1/1000, <1/100)raro (>1/10000, <1/1000)molto raro (<0,01% inclusi casi isolati) 

Patologie del sistema emolinfatico	Comune (>1/100, <1/10) LinfopeniaNon comune (>1/1000, <1/100) Anemia, leucopeniaMolto raro (<1/10000 inclusi casi isolati) Trombocitopenia
Disturbi del sistema immunitario	Non comune (>1/1000, <1/100)Ipersensibilità, incluse reazioni anafilattiche, broncospasmi, dispnea, edema angioneuroticoMolto raro (<1/10000, inclusi casi isolati)Shock anafilattico, riattivazione di Herpes simplex e Herpes zoster
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Molto comune (> 1/10) Ipocalcemia, ipofosfatemiaComune (>1/100, <1/10) IpomagnesemiaNon comune (>1/1000, <1/100)Ipercalemia, ipocalemia, ipernatremiaMolto raro (<1/10000 inclusi casi isolati) Ipernatremia con stato confusionale
Patologie del sistema nervoso	Comune (>1/100, <1/10) CefaleaNon comune (>1/1000, <1/100)Agitazione, stato confusionale, capogiri, insonnia, sonnolenza, letargiaMolto raro (<1/10000, inclusi casi isolati)Convulsioni, allucinazioni visive, ipocalcemia sintomatica(parestesia, tetania, crampi muscolari)
Patologie dell’occhio	Non comune (>1/1000, <1/100)Uveite (irite, iridociclite), sclerite, episclerite, congiuntiviteMolto raro (<1/10000, inclusi casi isolati) Xantopsia, infiammazione orbitale
Patologie cardiache/Patologie vascolari	Non comune (>1/1000, <1/100) IpertensioneMolto raro (<1/10000, inclusi casi isolati)Ipotensione, deterioramento di patologia cardiaca(insufficienza ventricolare sinistra/insufficienza cardiaca

   ST Pamidronato Teva – Decreto e commercio - Novembre 2005  Pagina 6
 

	congestizia) con dispnea, edema polmonare dovuto a sovraccarico di liquidi
Patologie gastrointestinali	Comune (>1/100, <1/10) Nausea, vomitoNon comune (>1/1000, <1/100)Dolore addominale, anoressia, diarrea, costipazione, dispepsiaMolto raro (<1/10000 inclusi casi isolati ) Gastrite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Non comune (>1/1000, <1/100) Rash, prurito
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Comune (>1/100, <1/10)Dolore osseo transitorio, artralgia, mialgiaNon comune (>1/1000, <1/100) Crampi muscolariRaro (>1/10000, <1/1000)Osteonecrosi principalmente a livello mandibolare
Patologie renali e urinarie	Raro (>1/10000, <1/1000)Glomerulosclerosi focale segmentale inclusa la variante collassante, sindrome nefrotica, disturbo renale tubulare, glomerulonefropatia, nefrite tubulointerstizialeMolto raro (<1/10000, inclusi casi isolati)Alterazione della funzionalità renale aggravata in pazienti affetti da mieloma multiplo, ematuria, insufficienza renaleacuta, alterazione della funzionalità renale aggravata in pazienti con patologia renale pre-esistente.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comune (>1/10)Febbre e sintomi simil-influenzali talvolta accompagnati da malessere, rigidità, affaticamento e vampateComune (>1/100, <1/10)Reazioni al sito di infusione come dolore al sito di infusione, rash al sito di infusione, gonfiore al sito di infusione,indurimento al sito di infusione, flebite al sito di infusione,tromboflebite, dolore corporeo generalizzato
Esami diagnostici	Molto raro (<1/10000, inclusi casi isolati)Esiti anomali dei test di funzionalità epatica, aumento dei livellidi creatinina nel sangue, aumento dei livelli di urea nel sangue

  Molti  di  questi  effetti  indesiderati  possono  essere  imputabili  alla  patologia  dibase.  

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Pazienti che hanno ricevuto dosi più elevate di quelle raccomandate devono essere attentamente monitorati.
In caso di ipocalcemia clinicamente significativa con parestesia, tetania e ipotensione, la regressione può essere ottenuta somministrando un’infusione di calcio gluconato.
Non è prevista insorgenza di ipocalcemia acuta determinata da pamidronato, poiché i livelli di calcio plasmatico si riducono progressivamente per diversi giorni dopo il trattamento. Non vi sono dati disponibili relativi a sovradosaggio da pamidronato disodico.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapica: Medicinali che agiscono sulla struttura ossea e la mineralizzazione, Bifosfonati ATC: M05 BA 03 Il pamidronato disodico è un potente inibitore del riassorbimento osseo osteoclastico.
Si lega fortemente a cristalli di idrossiapatite e inibisce la ST Pamidronato Teva – Decreto e commercio - Novembre 2005 Pagina 7 formazione e la dissoluzione di tali cristalli in vitro.
L’inibizione di riassorbimento osseo osteoclastico in vivo è almeno in parte dovuta al legame del medicinale con la componente minerale ossea. Il pamidronato inibisce l’accesso dei precursori osteoclastici all’osso e la trasformazione indotta in tal modo in osteoclasti assorbenti maturi.
Tuttavia, l’effetto antiriassorbitivo locale e diretto del bifosfonato legato all’osso sembra essere il meccanismo d’azione predominante in vitro e in vivo. Studi sperimentali hanno dimostrato che il pamidronato inibisce l’osteolisi neoplastica quando viene somministrato prima o al momento dell’inoculazione o trapianto di cellule tumorali.
Le alterazioni biochimiche che riflettono l’effetto inibitorio del pamidronato disodico sull’ipercalcemia neoplastica, sono caratterizzate da una diminuzione dei livelli sierici di calcio e fosfato e in secondo luogo dalla diminuzione dell’escrezione urinaria di calcio, fosfato, e idrossiprolina.
Con una dose di 90 mg si raggiunge la normocalcemia in oltre il 90% dei pazienti. La normalizzazione dei livelli di calcio nel plasma può anche normalizzare il livello di ormone paratiroideo nel plasma in pazienti adeguatamente reidratati. I livelli sierici di proteina correlata all’ormone paratiroideo (PTHrP) sono inversamente proporzionali alla risposta al pamidronato.
I medicinali che inibiscono il riassorbimento tubulare del calcio o la secrezione di PTHrP possono essere d’aiuto per i pazienti che non rispondono al pamidronato. L’ipercalcemia può determinare una deplezione di volume del liquido extracellulare e una diminuzione della velocità di filtrazione glomerulare (VFG).
Nella maggior parte dei pazienti, controllando l’ipercalcemia, il pamidronato disodico migliora la VFG e riduce i livelli elevati di creatinina nel siero. Quando viene usato in aggiunta a terapia antineoplastica sistemica il pamidronato riduce le complicazioni a livello scheletrico di frattura non vertebrale, radioterapia/intervento chirurgico per complicazioni a livello osseo e aumenta il periodo precedente a insorgenza del primo evento a livello scheletrico. Il pamidronato può anche ridurre il dolore osseo in circa il 50% delle donne con carcinoma mammario in stadio avanzato e metastasi ossee clinicamente evidenti. Nelle donne che presentano scintigrafie ossee anomale ma radiografie normali il dolore deve costituire l’indicazione principale al trattamento.
E’ stato dimostrato che il pamidronato riduce il dolore, diminuisce il numero di fratture patologiche e la necessità di radioterapia, corregge l’ipercalcemia e migliora la qualità della vita dei pazienti affetti da mieloma multiplo in stadio avanzato. Una meta-analisi di bifosfonati in >1100 pazienti affetti da mieloma multiplo ha evidenziato che il NNT (numero di pazienti necessario da trattare) per prevenire una frattura vertebrale era 10 e il NNT per prevenire una sintomatologia dolorosa in un paziente era 11 e i migliori effetti sono stati osservati con pamidronato e clodronato.

05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Effetti generali: Il pamidronato ha una notevole affinità per i tessuti calcificati, e l’eliminazione totale di pamidronato dall’organismo non è stata osservata nel corso degli studi sperimentali.
I tessuti calcificati sono perciò considerati come siti di "eliminazione apparente".
Assorbimento: Il pamidronato disodico è somministrato per infusione endovenosa.
Per definizione, l’assorbimento è completo al termine dell’infusione. ST Pamidronato Teva – Decreto e commercio - Novembre 2005 Pagina 8 Distribuzione: Le concentrazioni plasmatiche di pamidronato aumentano rapidamente dopo l’inizio di un’infusione e calano rapidamente dopo la sua sospensione.
L'emivita di distribuzione apparente nel plasma è di circa 0,8 ore.
Le concentrazioni allo steady-state apparente sono perciò ottenute mediante infusioni di durata superiore a 2.3 ore.
Il picco delle concentrazioni plasmatiche di pamidronato, di circa 10 nmol/ml, viene raggiunto dopo infusione endovenosa di 60 mg somministrato per 1 ora. Una percentuale simile (circa 50%) della dose è trattenuta nell’organismo dopo la somministrazione di dosi differenti (30–90 mg) di pamidronato disodico indipendentemente dal tempo di infusione (4 o 24 ore).
Pertanto l’accumulo di pamidronato nelle ossa non è limitato dalla capacità, ma dipende esclusivamente dalla dose totale cumulativa somministrata.
La percentuale di pamidronato in circolo legato alle proteine plasmatiche è relativamente bassa (inferiore al 50%) e aumenta quando le concentrazioni di calcio sono elevate a causa di una patologia.
Eliminazione: Apparentemente il pamidronato non viene eliminato mediante biotrasformazione.
Dopo infusione endovenosa, viene escreta nelle urine, entro 72 ore, una percentuale variabile tra il 20 e il 55% circa della dose somministrata di pamidronato in forma immodificata.
Per il periodo della durata degli studi sperimentali la frazione rimanente della dose è trattenuta dall’organismo.
Dall’eliminazione di pamidronato nelle urine, si possono osservare due fasi di decadimento con un’emivita apparente di circa 1,6 e 27 ore rispettivamente.
E’ stato osservato che la clearance plasmatica e renale totale è rispettivamente di 88.254 ml/min e 38.60 ml/min.
La clearance plasmatica apparente è circa 180 ml/min.
La clearance renale apparente è circa 54 ml/min e vi è una tendenza alla correlazione della clearance renale con la clearance della creatinina. Caratteristiche nei pazienti: La clearance a livello epatico e metabolico di pamidronato non è significativa.
Non è previsto che l’alterazione della funzionalità epatica abbia effetto sulla farmacocinetica del pamidronato disodico sebbene, poiché non vi sono dati disponibili relativi a pazienti affetti da grave insufficienza epatica, non possono essere fornite indicazioni specifiche per questa popolazione di pazienti.
Pamidronato Teva 3 mg/ml mostra una scarsa potenzialità di interazione con altri farmaci sia a livello metabolico sia a livello di legame proteico (vedere sopra, paragrafo 5.2). Uno studio farmacocinetico condotto su pazienti affetti da neoplasia non ha evidenziato differenze nella AUC plasmatica di pamidronato tra pazienti che presentavano una funzionalità renale normale e pazienti con alterazione della funzionalità renale da lieve a moderata.
In pazienti affetti da grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 mL/min), la AUC di pamidronato era circa 3 volte superiore rispetto a quella di pazienti che presentavano funzionalità renale normale (clearance della creatinina  90 mL/min).

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

É stato osservato che nei ratti in gravidanza il pamidronato attraversa la placenta e si accumula nelle ossa fetali in modo simile a quello osservato per gli animali adulti.
É stato dimostrato che il pamidronato disodico aumenta la durata della gestazione e del parto nei ratti, provocando un aumento della mortalità della prole quando viene somministrato per via orale in dosi giornaliere di 60 mg/kg (equivalenti a circa 1,2 mg/kg per via endovenosa) e superiori (0,7 volte superiore rispetto alla massima dose umana raccomandata per singola infusione endovenosa). ST Pamidronato Teva – Decreto e commercio - Novembre 2005 Pagina 9 Non sono state ottenute prove inequivocabili di teratogenicità in studi relativi a somministrazione endovenosa di pamidronato disodico ai ratti durante la gravidanza, sebbene la somministrazione di dosi elevate (12 e 15 mg/kg/die) sia stata associata a tossicità materna e ad anomalie nello sviluppo fetale (edema fetale e accorciamento delle ossa) e la somministrazione di dosi di 6 mg/kg e superiori sia stata associata a ossificazione ridotta.
Nei ratti, dosi inferiori di pamidronato somministrate per via endovenosa (1.6 mg/kg/die) interferivano (stress pre-parto e fetotossicità) con un normale andamento del parto. Sono stati studiati solo dosaggi ridotti somministrati per via endovenosa per quanto concerne i conigli in gravidanza, a causa della tossicità materna, e la dose massima impiegata (1,5 mg/kg/die) è stata associata a un aumento della velocità di riassorbimento e a ossificazione ridotta.
Tuttavia non è stato evidenziato alcun segno di teratogenicità. La tossicità di pamidronato è caratterizzata da effetti diretti (citotossici) su organi con un abbondante afflusso di sangue come stomaco, polmoni e reni.
Le lesioni renali tubulari risultano tra gli effetti avversi prevalenti e più costanti del trattamento, come evidenziato dagli studi effettuati su animali sottoposti a somministrazione endovenosa. In uno studio sui topi della durata di 80 settimane o 104 settimane, il pamidronato disodico somministrato giornalmente per via orale non ha evidenziato effetti cancerogeni. Il pamidronato disodico non ha evidenziato attività genotossica in una batteria standard di test per rilevare mutazioni genetiche e danni cromosomici.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Sodio idrossido (per regolazione di pH) Acido cloridrico concentrato (per regolazione di pH) Acqua per preparazioni iniettabili

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice].

Pamidronato forma complessi con cationi bivalenti e non deve essere aggiunto a soluzioni per somministrazione endovenosa contenenti calcio. Il medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti, ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.
Le soluzioni di pamidronato disodico non sono solubili in soluzioni nutritive lipofile, per esempio olio di semi di soia.

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice].

Fiala chiusa: 3 anni. La validità dopo la diluizione in soluzione di glucosio al 5% o in soluzione di sodio cloruro allo 0,9%: è stato dimostrato che la stabilità chimica e fisica in uso può essere mantenuta per 96 ore a 25°C. Dal punto di vista microbiologico il prodotto deve essere utilizzato subito.
Se il medicinale non viene utilizzato immediatamente, l’utente è responsabile dei tempi di conservazione e delle condizioni pre-uso, che in genere non dovrebbero essere superiori a 24 ore a 2.8°C, a meno che la diluizione non sia avvenuta in un ambiente controllato e asettico.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Flaconcini di vetro incolori da 5 ml/10 ml/20 ml/30 ml (Ph.
Eur., Tipo 1) e tappi di gomma bromobutilica (Ph.
Eur., Tipo 1). ST Pamidronato Teva – Decreto e commercio - Novembre 2005 Pagina 10 Confezioni: 1, 4 o 10 flaconcini contenenti 5 ml di concentrato per soluzione per infusione 1, 4 o 10 flaconcini contenenti 10 ml di concentrato per soluzione per infusione 1, 4 o 10 flaconcini contenenti 20 ml di concentrato per soluzione per infusione 1, 4 o 10 flaconcini contenenti 30 ml di concentrato per soluzione per infusione Non tutte le confezioni saranno commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Prima della somministrazione, diluire con soluzione di glucosio al 5% o sodio cloruro allo 0,9% per infusione endovenosa. La concentrazione di pamidronato disodico nella soluzione infusionale non deve superare i 90 mg/250 ml. Non utilizzare la soluzione se sono presenti particelle.
Dopo l’uso, eliminare il prodotto inutilizzato. Pamidronato Teva 3 mg/ml, concentrato per soluzione per infusione è destinato esclusivamente a un singolo utilizzo. La soluzione per infusione diluita deve essere ispezionata visivamente e devono essere utilizzate solo soluzioni trasparenti praticamente prive di particelle.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

TEVA Pharma Italia S.r.l.
- Viale G.
Richard, 7 - 20143 Milano

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Pamidronato Teva 3 mg/ml – 1 flaconcino 15 mg/5 ml – AIC: 037127014/M Pamidronato Teva 3 mg/ml – 1 flaconcino 30 mg/10 ml – AIC: 037127040/M Pamidronato Teva 3 mg/ml – 1 flaconcino 60 mg/20 ml – AIC: 037127103/M Pamidronato Teva 3 mg/ml – 1 flaconcino 90 mg/30 ml – AIC: 037127077/M

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

Novembre 2006.

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2008.

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