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Una compressa rivestita con film contiene: montelukast sodico, pari a 10 mg di montelukast.
Per gli eccipienti, vedere 6.1 �
Compressa rivestita con film Di colore beige, di forma quadrata, a bordi stondati, rivestita con film, dimensioni di 7,9 mm x 7,9 mm, con SINGULAIR impresso su un lato, MSD 117 sull�altro.
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SINGULAIR � indicato per il trattamento dell�asma come terapia aggiuntiva in quei pazienti con asma persistente di lieve/moderata entit� che non sono adeguatamente controllati con corticosteroidi per via inalatoria e nei quali gli agonisti �-adrenergici a breve durata d�azione assunti �al bisogno� forniscono un controllo clinico inadeguato dell�asma.
SINGULAIR pu� essere utilizzato anche per il trattamento sintomatico della rinite allergica stagionale nei pazienti in cui SINGULAIR � indicato per l�asma.
SINGULAIR � anche indicato per la profilassi dell�asma laddove la componente predominante � la broncocostrizione indotta dall�esercizio.
Il dosaggio per gli adulti dai 15 anni di et� in su con asma, o con asma e rinite allergica stagionale concomitante, � una compressa da 10 mg al giorno, assunta alla sera.
Raccomandazioni generali -L�effetto terapeutico di SINGULAIR sui parametri di controllo dell�asma si rende evidente entro un giorno.
SINGULAIR pu� essere assunto con o senza cibo.
Marchio registrato dalla Merck
& Co., Inc.
Whitehouse Station, N.J., USA COPYRIGHT � MERCK & CO., Inc., 1997-2006 All rights reserved Avvisare il paziente di continuare ad assumere SINGULAIR anche quando l�asma � sotto controllo, cos� come durante i periodi di peggioramento dell�asma.
SINGULAIR non deve essere usato in concomitanza con altri prodotti contenenti il medesimo principio attivo, montelukast Non sono necessari aggiustamenti del dosaggio negli anziani o nei pazienti con insufficienza renale o con compromissione lieve-moderata della funzionalit� epatica.
Il dosaggio � lo stesso per i pazienti di entrambi i sessi.
Terapia con SINGULAIR in relazione ad altri trattamenti per l�asma SINGULAIR pu� essere aggiunto al regime terapeutico in atto del paziente.
Terapia con agonisti �-adrenergici -SINGULAIR pu� essere aggiunto al regime di trattamento dei pazienti che non sono adeguatamente controllati con un agonista �-adrenergico a breve durata d�azione usato �al bisogno�.
Quando si evidenzia una risposta clinica (normalmente dopo la prima dose), il paziente pu� essere in grado di ridurre l�uso �al bisogno� dell�agonista �adrenergico a breve durata d�azione.
Corticosteroidi per via inalatoria -SINGULAIR pu� essere usato come terapia aggiuntiva laddove altri agenti, quali i corticosteroidi per via inalatoria forniscono un controllo clinico inadeguato.
Il SINGULAIR non � una terapia sostitutiva dei corticosteroidi per via inalatoria (vedere sezione 4.4).
Sono disponibili compresse masticabili da 5 mg per pazienti pediatrici dai 6 ai 14 anni di et�.
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Ipersensibilit� al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti .
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Avvisare il paziente di non usare montelukast orale per il trattamento degli attacchi acuti di asma e di tenere a portata di mano i farmaci appropriati di pronto intervento comunemente usati in tali condizioni.
Nel caso di un attacco acuto si deve usare un agonista �-adrenergico per via inalatoria.
Nel caso il paziente abbia bisogno di pi� inalazioni di agonista �-adrenergico rispetto al solito, deve rivolgersi al medico curante non appena possibile.
Montelukast non deve essere usato in sostituzione della terapia corticosteroidea per via inalatoria o per via orale.
Non ci sono dati che dimostrino che la dose orale di corticosteroidi possa essere ridotta dalla concomitante somministrazione di montelukast.
In rari casi i pazienti in terapia con farmaci anti-asma che includono il montelukast possono manifestare una eosinofilia sistemica, che talvolta si manifesta con le caratteristiche cliniche della vasculite analoga a quella della sindrome di Churg-Strauss, una condizione spesso trattata con la terapia sistemica corticosteroidea.
Questi casi in genere, ma non sempre, sono stati associati con la riduzione o l�interruzione della terapia orale con corticosteroidi.
La possibilit� che gli antagonisti recettoriali dei leucotrieni possano essere associati con la comparsa della sindrome di Churg-Strauss non pu� essere esclusa n� stabilita.
I medici devono tenere sotto controllo i pazienti per la comparsa di eosinofilia, rash di natura vasculitica, peggioramento dei sintomi polmonari, complicanze cardiache e/o neuropatia.
I pazienti che sviluppano questi sintomi devono essere valutati e i loro regimi di trattamento devono essere riconsiderati.
Nei pazienti asmatici sensibili all�aspirina, il trattamento con montelukast non modifica la necessit� di evitare l�assunzione di aspirina o altri farmaci antinfiammatori non steroidei.
I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp-lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo farmaco.
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Montelukast pu� essere somministrato con altri farmaci comunemente impiegati nella profilassi e nel trattamento cronico dell�asma.
In studi di interazione farmacologica, il dosaggio clinico raccomandato di montelukast non ha presentato effetti clinicamente importanti sulla farmacocinetica dei seguenti farmaci: teofillina, prednisone, prednisolone, contraccettivi orali (etinilestradiolo/noretindrone 35/1), terfenadina, digossina e warfarin.
L�area sotto la curva di concentrazione plasmatica (AUC) di montelukast � risultata diminuita approssimativamente del 40% nei soggetti in cui veniva somministrato contemporaneamente fenobarbital.
Dato che montelukast viene metabolizzato dal CYP 3A4, si deve usare cautela, specie nei bambini, qualora si somministri montelukast in concomitanza ad induttori del CYP 3A4, come la fenitoina, il fenobarbital e la rifampicina.
Studi in vitro hanno mostrato che montelukast � un potente inibitore del CYP2C8.
Dati provenienti da uno studio clinico di interazione farmacologica con montelukast e rosiglitazone (un substrato utilizzato come test rappresentativo dei farmaci metabolizzati principalmente dal CYP2C8) hanno tuttavia dimostrato che montelukast non inibisce il CYP2C8 in vivo.
Non si prevede pertanto che montelukast alteri notevolmente il metabolismo dei farmaci metabolizzati da questo enzima (es.: paclitaxel, rosiglitazone e repaglinide).
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Uso durante la gravidanza Gli studi sugli animali non indicano la presenza di effetti dannosi sulla gravidanza o sullo sviluppo embriofetale.
I dati limitati disponibili nelle banche dati sulla gravidanza non suggeriscono l'esistenza di una relazione causale fra SINGULAIR e le malformazioni (difetti agli arti) raramente segnalati nell'esperienza post-marketing mondiale.
SINGULAIR pu� essere usato in gravidanza solo se ritenuto chiaramente essenziale.
Uso durante l'allattamento Gli studi nei ratti hanno mostrato che montelukast viene escreto nel latte materno (vedere 5.3).
Non � noto se montelukast venga escreto nel latte delle donne durante l'allattamento.
SINGULAIR pu� essere usato durante l'allattamento solo se ritenuto chiaramente essenziale.
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Non si ritiene che montelukast interferisca con la capacit� di guidare o con l�uso di macchinari.
Tuttavia, in casi molto rari, alcuni pazienti hanno riferito sonnolenza.
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Montelukast �
stato valutato negli studi clinici come segue: �
Compresse
rivestite con film da 10 mg su circa 4.000 pazienti adulti asmatici di et� ≥ 15
anni �
Compresse
rivestite con film da 10 mg su circa 400 pazienti asmatici adulti con rinite
allergica stagionale di et� ≥ 15 anni.
�
Compresse
masticabili da 5 mg in circa 1.255 pazienti pediatrici asmatici dai 6 ai 14
anni.
Le seguenti reazioni
avverse correlate al farmaco sono state segnalate comunemente (>1/100, <1/10)
negli studi clinici controllati con placebo in pazienti asmatici trattati con
montelukast e con un incidenza superiore a quella segnalata con il placebo:
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Apparato
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Pazienti Adulti
da 15 anni in su (due studi di 12 settimane; n=795) |
Pazienti
pediatrici da 6 a 14 anni (uno studio di 8 settimane; n="2"01) (uno studio
di 56 settimane n=120) |
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dolore addominale
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cefalea
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cefalea
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Con il proseguimento
della terapia in studi clinici fino a 2 anni su di un numero limitato di
pazienti adulti e fino a 6 mesi su pazienti pediatrici di et� compresa tra 6 e
14 anni, il profilo degli eventi indesiderati non si � modificato.
Con l�uso commerciale del
farmaco sono state riportate molto raramente le seguenti reazioni avverse:
:
astenia/affaticamento, malessere, edema, reazioni di ipersensibilit� incluse
anafilassi, angioedema, orticaria, prurito, rash ed una segnalazione isolata di
infiltrazione epatica eosinofila :
capogiro, alterazione dell�attivit� onirica inclusi incubi, allucinazioni,
sonnolenza, insonnia, parestesia/ipoestesia, irritabilit�, agitazione incluso
comportamento aggressivo, irrequietezza, convulsioni :
artralgia, mialgia inclusi crampi muscolari :
diarrea, secchezza delle fauci, dispepsia, nausea, vomito livelli
elevati delle transaminasi sieriche (ALT, AST), epatite colestatica :
aumentata tendenza al sanguinamento,
ecchimosi, palpitazioni.
Nel corso del trattamento di pazienti asmatici con montelukast sono stati
riportati casi molto rari
di sindrome di Churg-Strauss (CSS).
(vedere 4.4).
Non sono disponibili informazioni specifiche sul trattamento del sovradosaggio con montelukast.
In studi sull�asma cronico, montelukast � stato somministrato ai pazienti a dosaggi fino a 200 mg/die per 22 settimane ed in studi a breve termine fino a 900 mg/die per circa una settimana, senza eventi indesiderati clinicamente importanti.
Vi sono state segnalazioni di sovradosaggio acuto nell�esperienza post-marketing ed in studi clinici con montelukast.
Esse includono segnalazioni in adulti e bambini con dosaggi fino 1000 mg (circa 61mg/kg in un bambino di 42 mesi).I reperti clinici e di laboratorio osservati sono risultati in linea con il profilo di sicurezza negli adulti e nei pazienti pediatrici.
Non ci sono state esperienze avverse nella maggior parte dei casi di sovradosaggio.
Le esperienze avverse osservate pi� di frequente sono state in linea con il profilo di sicurezza di montelukast e hanno incluso dolore addominale, sonnolenza, sete, cefalea, vomito ed iperattivit� psicomotoria.
Non � noto se montelukast sia dializzabile mediante dialisi peritoneale o emodialisi.
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antiasmatici per uso sistemico, antagonisti dei recettori leucotrienici : R03D C03 I cisteinil-leucotrieni (LTC4, LTD4, LTE4) sono potenti eicosanoidi infiammatori rilasciati da varie cellule compresi mastcellule ed eosinofili.
Questi importanti mediatori dell�asma si legano ai recettori dei cisteinil-leucotrieni (CysLT).
Il recettore CysLT di tipo 1 (CysLT1) � localizzato a livello delle vie aeree nell�uomo (incluse le miocellule lisce ed i macrofagi delle vie aeree) e non su altre cellule proinfiammatorie (inclusi gli eosinofili ed alcune cellule staminali della serie mieloide).
I CysLT sono stati messi in relazione con la fisiopatologia dell�asma e della rinite allergica.
Nell�asma, gli effetti mediati dai leucotrieni comprendono la broncocostrizione, la secrezione mucosa, la permeabilit� vascolare, ed il reclutamento degli eosinofili.
Nella rinite allergica, i CysLT vengono rilasciati dalla mucosa nasale a seguito della esposizione agli allergeni nel corso di entrambe le reazioni precoce e tardiva e sono associate con i sintomi della rinite allergica.
La stimolazione intranasale con i CysLT ha dimostrato di aumentare la resistenza del tratto nasale delle vie aeree ed i sintomi di ostruzione nasale.
Montelukast � un composto attivo per via orale, che presenta elevata affinit� e selettivit� per il recettore CysLT1.
Negli studi clinici montelukast a bassi dosaggi, come 5 mg, inibisce la broncocostrizione causata dall�inalazione di LTD4.
La broncodilatazione � stata osservata entro due ore dalla somministrazione orale.
L�effetto broncodilatatore causato da un agonista betaadrenergico � stato additivo a quello prodotto da montelukast.
Il trattamento con montelukast ha inibito sia la fase precoce che tardiva della broncocostrizione causata dall�esposizione all�antigene.
Montelukast, rispetto al placebo, ha diminuito gli eosinofili nel circolo periferico sia nei pazienti adulti che pediatrici.
In uno studio separato, il trattamento con montelukast ha significativamente ridotto gli eosinofili delle vie respiratorie (come risultato dall�esame dell�espettorato) e nel sangue periferico, durante il miglioramento del controllo clinico dell�asma.
In studi sull�adulto vs placebo, � stato dimostrato che montelukast, 10 mg una volta al giorno, migliora il FEV1 al mattino (variazioni dal basale 10,4% vs 2,7%), il picco di flusso espiratorio (PEFR) antimeridiano (variazioni dal basale 24,5 l/min vs 3,3 l/min), e diminuisce significativamente l�impiego totale di agonisti �-adrenergici (variazioni dal basale -26,1% vs 4,6%).
Il miglioramento del punteggio dei sintomi diurni e notturni riferito dal paziente � risultato significativamente migliore rispetto a quello del gruppo placebo.
In studi sull�adulto � stato dimostrato che montelukast � in grado di fornire un effetto clinico additivo a quello indotto dal corticosteroide per via inalatoria (variazioni percentuali dal basale per beclometasone per via inalatoria pi� montelukast vs beclometasone rispettivamente del FEV1: 5,43% vs 1,04% e dell�uso di agonisti �-adrenergici: -8,70% vs -2,64%).
E� stato dimostrato che la risposta iniziale a montelukast � stata pi� rapida, rispetto al beclometasone per via inalatoria (200 �g due volte al giorno, somministrati mediante un apparecchio distanziatore), sebbene durante l�intero periodo di studio di dodici settimane il beclometasone abbia fornito un maggiore effetto medio (variazioni percentuali dal basale per montelukast vs beclometasone rispettivamente del FEV1: 7,49% vs 13,3% e dell�uso di agonisti �-adrenergici: -28,28% vs 43,89%).
Comunque, un�alta percentuale di pazienti trattati con montelukast ha ottenuto una risposta clinica simile a quella osservata con beclometasone (ad es., il 50% dei pazienti trattati con beclometasone ha ottenuto un miglioramento del FEV1 di circa l�11% o pi� rispetto al basale, mentre circa il 42% dei pazienti trattati con montelukast ha ottenuto la stessa risposta).
Uno studio clinico � stato condotto per valutare l�uso del montelukast nel trattamento sintomatico della rinite allergica stagionale nei pazienti asmatici adulti dai 15 anni in su con rinite allergica stagionale concomitante.
In questo studio, montelukast 10 mg compresse in monosomministrazione giornaliera ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo, rispetto al placebo, del punteggio dei sintomi giornalieri della rinite.
Il punteggio dei sintomi giornalieri della rinite � la media del punteggio dei sintomi nasali diurni (media di congestione nasale, rinorrea, starnuti e prurito al naso) e del punteggio dei sintomi notturni (media di congestione nasale al risveglio, difficolt� ad addormentarsi e punteggio relativo ai risvegli notturni).
Anche le valutazioni globali della rinite allergica da parte dei pazienti e dei medici, sono risultate migliorate in misura significativa rispetto al placebo.
La valutazione dell�efficacia sull�asma non � stato un obiettivo primario di questo studio.
In uno studio di 8 settimane su pazienti di et� compresa fra 6 e 14 anni, montelukast, 5 mg una volta al giorno, rispetto al placebo ha migliorato significativamente la funzione respiratoria (variazioni percentuali dal basale del FEV1: 8,71% vs 4,16%; variazioni percentuali dal basale del PEFR antimeridiano 27,9 l/min vs 17,8 l/min) ed ha ridotto l�uso �al bisogno� di agonisti �adrenergici (variazioni dal basale -11,7% vs +8,2 %).
In uno studio di 12 settimane sull�adulto � stata dimostrata una riduzione significativa della broncocostrizione indotta dall�esercizio (BIE) (riduzione massima del FEV1 22,33% per montelukast vs 32,40% per il placebo; tempo di recupero del 5% del FEV1 al basale: 44,22 min vs 60,64 min ).
Questo effetto � stato uniforme per tutta la durata di 12 settimane dello studio.
La riduzione della BIE � stata dimostrata anche in uno studio a breve termine su pazienti pediatrici (riduzione massima del FEV1: 18,27% vs 26,11%; tempo di recupero del 5% del FEV1 al basale: 17,76 min vs 27,98 min).
In entrambi gli studi l�effetto � stato dimostrato alla fine dell�intervallo di dosaggio della monosomministrazione giornaliera.
In pazienti asmatici sensibili all�aspirina, che ricevevano un trattamento concomitante con corticosteroidi per via inalatoria e/o per via orale, il trattamento con montelukast, rispetto al placebo, ha determinato un significativo miglioramento del controllo dell�asma (variazioni percentuali dal basale del FEV1: 8,55% vs -1,74%; riduzione dell�uso totale di agonisti �adrenergici rispetto al basale: -27,78% vs 2,09%).
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Assorbimento Montelukast � rapidamente assorbito dopo somministrazione orale.
Per le compresse da 10 mg rivestite con film, il valore medio della concentrazione plasmatica massima (Cmax), nell�adulto viene raggiunto 3 ore (Tmax) dopo somministrazione a digiuno.
La biodisponibilit� media dopo somministrazione orale � del 64%.
Biodisponibilit� e Cmax non sono influenzate da un pasto standard.
Sicurezza ed efficacia sono state dimostrate in studi clinici dove le compresse rivestite con film da 10 mg venivano somministrate indipendentemente dalla programmazione dei tempi di assunzione del cibo.
Per le compresse masticabili da 5 mg, la Cmax nell�adulto viene raggiunta dopo 2 ore la somministrazione a digiuno.
La biodisponibilit� media dopo somministrazione orale � del 73% e diminuisce al 63% con un pasto standard.
Distribuzione Pi� del 99% di montelukast � legato alle proteine plasmatiche.
Il volume di distribuzione di montelukast allo stato di equilibrio � in media 8-11 litri.
Studi sul ratto con montelukast radiomarcato indicano una distribuzione minima attraverso la barriera ematoencefalica.
Inoltre, 24 ore dopo la somministrazione della dose, le concentrazioni di sostanza radiomarcata sono risultate minime in tutti gli altri tessuti.
Biotrasformazione Montelukast � ampiamente metabolizzato.
In studi effettuati con dosaggi terapeutici, la concentrazione plasmatica dei metaboliti di montelukast non era rilevabile allo stato di equilibrio sia nell�adulto che nel bambino.
Studi in vitro che hanno impiegato microsomi epatici umani, indicano che i citocromi P450 3A4, 2A6 e 2C9 sono coinvolti nel metabolismo di montelukast.
Sulla base di ulteriori risultati in vitro su microsomi epatici umani, montelukast, a concentrazioni plasmatiche terapeutiche, non inibisce i citocromi P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 o 2D6.
Il contributo dei metaboliti nell�effetto terapeutico di montelukast � minimo.
Eliminazione Nell�adulto sano, la clearance plasmatica di montelukast � in media di 45 ml/min.
Dopo somministrazione orale di una dose di montelukast radiomarcato, l�86% della radioattivit� � stata rilevata all�esame delle feci, effettuato per cinque giorni, e meno dello 0,2% � stata rilevata nelle urine.
Questi dati insieme a quelli relativi alla biodisponibilit� di montelukast dopo somministrazione orale, indicano che montelukast ed i suoi metaboliti vengono escreti quasi esclusivamente attraverso la bile.
Caratteristiche dei pazienti Non � necessario nessun aggiustamento del dosaggio negli anziani o in quelli con insufficienza epatica lieve-moderata.
Non sono stati condotti studi su pazienti con insufficienza renale.
Poich� montelukast ed i suoi metaboliti vengono eliminati principalmente per via biliare non � prevista la necessit� di aggiustamenti del dosaggio in pazienti con insufficienza renale.
Non ci sono dati di farmacocinetica con montelukast in pazienti con insufficienza epatica severa (punteggio di Child-Pugh
>9).
A dosaggi elevati di montelukast (20 e 60 volte la dose raccomandata nell�uomo) � stata osservata una riduzione della concentrazione plasmatica di teofillina.
Questo effetto non � stato osservato al dosaggio raccomandato di 10 mg una volta al giorno.
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Negli studi di tossicologia sull�animale sono state osservate alterazioni di natura lieve e transitoria dei livelli sierici di SGPT (ALT), glucosio, fosforo e trigliceridi.
I segni di tossicit� nell�animale erano: aumento della salivazione, sintomi gastrointestinali, perdita di feci e squilibrio elettrolitico.
Questi si sono verificati a dosaggi che fornivano un�esposizione sistemica
>17 volte quella osservata con il dosaggio clinico.
Nella scimmia gli effetti indesiderati sono comparsi a partire da dosaggi di 150 mg/kg/die (>232 volte l�esposizione sistemica osservata con il dosaggio clinico).
In studi su animali montelukast non ha alterato la fertilit� e la capacit� riproduttiva ad un�esposizione sistemica 24 volte superiore a quella osservata con il dosaggio clinico.
Nello studio sulla fertilit� su femmine di ratto, a dosaggi di 200 mg/kg/die (>69 volte l�esposizione sistemica osservata con il dosaggio clinico) � stata osservata una lieve riduzione del peso ponderale dei neonati.
In studi sul coniglio � stata osservata un�incidenza pi� elevata di ossificazione incompleta rispetto al gruppo di controllo ad un�esposizione sistemica 24 volte superiore a quella osservata con il dosaggio clinico.
Nel ratto non sono state osservate anormalit�.
E� stato dimostrato che montelukast attraversa la barriera placentare ed � escreto nel latte materno negli animali.
In topi ed in ratti non si sono verificati decessi dopo dosi orali singole di montelukast sodico fino a 5000 mg/kg, la dose massima testata (15.000 mg/ m2 e 30.000 mg/m2 in topi e ratti, rispettivamente).
La dose � equivalente a 25.000 volte la dose umana raccomandata negli adulti (in base ad un peso di 50 kg per un paziente adulto).
E� stato visto che nel topo montelukast a dosaggi fino a 500 mg/kg/die (circa
>200 volte l�esposizione sistemica osservata con il dosaggio clinico) non ha determinato fototossicit� ai raggi UVA, UVB o allo spettro visibile della luce.
Nel roditore montelukast non � risultato n� mutageno nei test in vitro ed in vivo n� oncogeno.
�
Cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato (89,3 mg), croscarmellosa sodica,
idrossipropilcellulosa e magnesio stearato.
Rivestimento: ipromellosa, idrossipropilcellulosa, titanio diossido (E 171), ferro ossido rosso
e giallo (E 172) e cera carnauba.�
Non pertinente
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3 anni.
Conservare nellaconfezione originale.
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28 Compresse rivestite con film da 10 mg Confezionate in blister di poliammide/PVC/alluminio (con l�indicazione dei giorni della settimana).
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Nessuna istruzioneparticolare.
�
MERCK SHARP & DOHME (ITALIA) S.p.A.
Via G.
Fabbroni, 6 -00191 Roma
Consociata della Merck & Co., INC., Whitehouse Station, N.J., U.S.A.�
28 compresse rivestite con film da 10 mg n.034001014/M �
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Agosto 1998 �
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Ultimo aggiornamento: 15/12/2008.
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