SUSTIVA 30 mg/ml soluzione orale
SUSTIVA 200 mg
- [Vedi Indice] Ogni millilitro contiene 30 mg di efavirenz Per gli eccipienti, vedi punto 6.1.
Ogni capsula contiene: efavirenz 200 mg.Per gli eccipienti, vedere "Lista degli eccipienti".
La soluzione orale SUSTIVA 30 mg/ml è un liquido limpido da incolore a giallo.
Capsule rigideLe capsule rigide da 200 mg di Sustiva sono di colore giallo scuro e portano il marchio "Sustiva" sul corpo e "200 mg" sulla chiusura.
SUSTIVA soluzione orale è indicato in associazione nel trattamento antivirale di adulti, adolescenti e bambini dell’età di almeno tre anni infetti da HIV-1, che non sono capaci di ingoiare le capsule rigide.
SUSTIVA non è stato sufficientemente studiato nei pazienti con AIDS avanzato, cioè nei pazienti con conta dei CD4 inferiore a 50 cellule/mm3 o in cui il trattamento con inibitori della proteasi (PI) si sia concluso senza successo.
Sebbene non siano stati riportati casi di resistenza crociata di efavirenz con PI, i dati attualmente disponibili non sono sufficienti per valutare l'efficacia di terapie d'associazione basate sull’uso di PI, usate dopo l'insuccesso di una terapia con SUSTIVA.
Per un sunto di informazioni cliniche e farmacodinamiche vedi punto 5.1.
Sustiva è indicato in associazione nel trattamento antivirale di adulti, adolescenti e bambini dell'età di almeno tre anni infetti da HIV-1.Sustiva non è stato sufficientemente studiato nei pazienti con AIDS avanzato, cioè nei pazienti con conta dei CD4 inferiore a 50cellule/mm3 o in cui il trattamento con inibitori della proteasi (PI) si sia concluso senza successo.
Sebbene non siano stati riportati casi di resistenza crociata di efavirenz con inibitori della proteasi, i dati attualmente disponibili non sono sufficienti per valutare l'efficacia di terapie d'associazione basate sugli inibitori della proteasi, usate dopo l'insuccesso di una terapia con Sustiva.Per un sunto di informazioni cliniche e farmacodinamiche (v.
"Proprietà farmacodinamiche", "Effetti farmacodinamici").
Terapia antiretrovirale
concomitante: SUSTIVA
deve essere somministrato in
associazione conaltri farmaci
antiretrovirali (vedi punto 4-5). SUSTIVA
si può prendere sia ai pasti che
lontano dai pasti (vedi punto 5-2). Per
migliorare
la tollerabilità degli
effetti
collaterali
a carico del sistema
nervoso, si consiglia la
somministrazione del farmaco al
momento
di coricarsi nelle prime
due-quattro settimane ditrattamento
e, qualora questi sintomi persistano,
anche in seguito (vedi punto 4-8).
La terapia deve essere avviata da un medico
che abbia esperienza
nella gestione delle infezioni da HIV. Adulti:
la dose consigliata di
SUSTIVA in associazione con gli inibitori nucleosidici
della transcriptasi inversa (NRTI), con o senza un PI (vedi punto 4-5) è di 24
ml,
da assumere per via orale una volta
al giorno. Bambini e adolescenti
(dai 3 ai 17 anni):
nella tabella 1 sono
riportate le dosi consigliate di
SUSTIVA, in associazione con un PI e/o
con gli NRTI, per i pazienti di età
compresa tra i 3 e i 17 anni.
Le
capsule rigide di SUSTIVA devono essere somministrate
ai bambini solo quando si abbiala certezza che siano in
grado di inghiottire capsule rigide.
SUSTIVA non è stato sufficientemente
studiato nei bambini al di sotto dei
3 anni o di peso inferiore ai 13 kg. Tabella 1 Dosi pediatriche da
somministrare una volta al giorno
|
Peso corporeo |
SUSTIVA
soluzione orale (30
mg/ml)
kgDose (ml) |
|
|
Bambini
di età compresa fra 3 e 5
anni (3 - <5 anni) |
Adulti e bambini
a partire
da 5 anni di età |
|
|
Da 13 a < 15 |
12 |
9 |
|
|
Da 15 a < 20 |
13 |
10 |
|
Da 20 a < 25 |
15 |
12 |
|
Da 25 a <32,5 |
17 |
15 |
|
Da 32,5 a <40 |
- |
17 |
|
>
40 |
- |
24 |
La biodisponibilità di
SUSTIVA soluzione
orale, espressa in mg per
mg, è inferiore a quella dellecapsule rigide.
Le dosi consigliate che
appaiono nella Tabella 1 sono state
aggiustate per tenere conto della diversa biodisponibilità
(vedi punto 5-2). Insufficienza renale:
le proprietà farmacocinetiche
di efavirenz non sono state studiate
in pazienti affetti da insufficienza
renale; tuttavia meno dell’1%
di ogni dose di efavirenz viene escretoinalterato
nell’urina,
per cui l'impatto
dell’insufficienza renale sull’eliminazione
di efavirenz è probabilmente
minimo
(vedi punto 4-4). Malattie
epatiche:
i pazienti affetti da
malattie epatiche
lievi o
moderate possono essere
trattati conla loro
dose di efavirenz normalmente
raccomandata.
I
pazienti
devono essere attentamente
seguiti per controllare l'insorgere
di reazioni avverse correlate al
dosaggio, e specialmente
sintomi a caricodel sistema
nervoso (vedi punti 4-3 e 4-4).
SUSTIVA è controindicato nei pazienti con ipersensibilità clinicamente significativa verso la sostanza attiva o qualsiasi eccipiente del farmaco.
Efavirenz non deve essere somministrato a pazienti affetti da grave riduzione della funzionalità epatica (Grado C di Child Pugh) (vedi punto 5.2).
Efavirenz non deve essere somministrato in concomitanza con terfenadina, astemizolo, cisapride, midazolam e triazolam poiché la competizione per il CYP3A4 da parte di efavirenz può inibire il metabolismo e creare condizioni che potrebbero portare a effetti indesiderati gravi e/o fatali (per esempio aritmie cardiache, sedazione prolungata o depressione respiratoria) (vedi punto 4.5).
Le preparazioni erboristiche contenenti l'erba di S.
Giovanni (Hypericum perforatum), non devono essere prese mentre si assume efavirenz a causa del rischio di diminuzione delle concentrazioni plasmatiche ed di diminuzione dell’effetto clinico di efavirenz (vedi punto 4.5).
Efavirenz non deve essere utilizzato quale unico agente nella terapia dell’HIV, nè aggiunto come unico agente a un trattamento che si dimostra inefficace.
Quando efavirenz viene somministrato in monoterapia, il virus resistente si sviluppa rapidamente, come accade con tutti gli altri NNRTI.
Nella scelta del nuovo o dei nuovi agenti antiretrovirali da usare in associazione con efavirenz, si deve prendere in considerazione la potenziale resistenza virale crociata (vedi punto 5.1).
Nel prescrivere prodotti medicinali in concomitanza con SUSTIVA, il medico dovrà fare riferimento ai relativi Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto.
È necessario avvertire i pazienti che non è dimostrato che le attuali terapie antiretrovirali, compreso efavirenz, prevengano il rischio di trasmettere il virus HIV ad altre persone attraverso il contatto sessuale o la contaminazione del sangue.
Si dovrà quindi continuare a usare le normali precauzioni.
Qualora in un regime terapeutico di associazione si debba interrompere l'impiego di uno qualsiasi dei farmaci antiretrovirali a causa di una sospetta intolleranza, è necessario prendere in seria considerazione l'interruzione simultanea di tutti i farmaci antiretrovirali.
Una volta risoltisi i sintomi dell’intolleranza, si riprenderà simultaneamente la somministrazione di tutti i farmaci antiretrovirali.
Una monoterapia intermittente e la sequenziale reintroduzione di agenti antiretrovirali non è consigliabile, dato che aumenta il potenziale per la selezione di virus farmacoresistenti.
Rash:
negli studi clinici con efavirenz sono stati segnalati rash cutanei da lievi a moderati che si risolvono solitamente continuando la terapia.
Per renderli più tollerabili e accelerarne la risoluzione, si può far uso di opportuni antistaminici e/o corticosteroidi.
Grave rash associato a pustole, desquamazione umida o ulcerazione è stato segnalato in meno dell’1% dei pazienti trattati con efavirenz.
L'incidenza dei casi di eritema multiforme o sindrome di Stevens-Johnson è stata dello 0,1% circa.
Nel caso in cui in un paziente si verifichino rash gravi associati a pustole, desquamazione, affezione delle mucose o febbre, la terapia con efavirenz deve essere sospesa.
In questo caso si dovrà anche prendere in considerazione la sospensione degli altri agenti antiretrovirali per evitare che si sviluppino virus farmacoresistenti (vedi punto 4.8).
I casi di rash cutanei nei bambini trattati con SUSTIVA per 48 settimane sono stati 26 su 57 (46%), tre dei quali gravi.
Prima di iniziare la terapia pediatrica con efavirenz si dovrà prendere in considerazione la profilassi con opportuni antistaminici.
Durante il trattamento con efavirenz il rischio di rash cutaneo può essere maggiore nei pazienti che hanno interrotto la terapia con altri NNRTI a causa di rash cutanei.
Sintomi psichiatrici:
nei pazienti trattati con efavirenz sono stati riportati eventi avversi psichiatrici.
Pazienti con una storia di disturbi psichiatrici sembrano essere a rischio maggiore di presentare gravi eventi avversi di natura psichiatrica.
In particolare la depressione grave è stata più comune nei pazienti con storia di depressione.
Ci sono state anche segnalazioni post-marketing di grave depressione, morte per suicidio, mania e comportamento psicotico.
I pazienti devono essere avvertiti che se riscontrano sintomi quali depressione grave, psicosi o idee suicide, devono contattare immediatamente il loro medico per valutare la possibilità che questi sintomi siano correlati all’uso di efavirenz, e, in questo caso, stabilire se i rischi di continuare la terapia siano maggiori rispetto ai benefici (vedi punto 4.8).
Sintomi a carico del sistema nervoso:
negli studi clinici in pazienti che ricevevano 600 mg di efavirenz al giorno sono stati riportati frequentemente effetti indesiderati, compresi ma non limitati solo ad essi, vertigini, insonnia, sonnolenza, diminuzione della concentrazione e sogni vividi (vedi punto 4.8).
I sintomi a carico del sistema nervoso centrale generalmente iniziano durante il primo o il secondo giorno di terapia e solitamente si risolvono dopo le prime 2 - 4 settimane.
I pazienti devono essere informati che se si presentassero questi sintomi comunemente riscontrati, è molto probabile che si risolvano con il continuare della terapia e che non sono predittivi di un seguente sviluppo di nessuno dei sintomi psichiatrici meno frequenti.
Colesterolo:
si consiglia il monitoraggio del colesterolo dei pazienti trattati con efavirenz (vedi punto 4.8).
Lipodistrofia e anomalie metaboliche:
la terapia antiretrovirale combinata è stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) in pazienti con infezione da HIV.
Le conseguenze a lungo termine di questi eventi sono attualmente sconosciute.
La conoscenza del meccanismo è incompleta.
É stata ipotizzata una associazione tra lipomatosi viscerale e PIs e lipoatrofia e NRTI’s.
Un rischio maggiore di lipodistrofia è stato associato alla presenza di fattori individuali, quali l'età avanzata, e fattori legati al farmaco, come la maggior durata del trattamento antiretrovirale e dei disturbi metabolici associati.
L'esame clinico deve includere la valutazione dei segni fisici di ridistribuzione del grasso.
Occorre prendere in considerazione il dosaggio dei lipidi sierici e della glicemia a digiuno.
I disordini del metabolismo lipidico devono essere trattati in maniera clinicamente appropriata (vedi punto 4.8).
Popolazioni speciali:
Epatopatie:
dato l'ampio metabolismo di efavirenz mediato dal citocromo P450 e la limitata esperienza clinica nei pazienti con malattie epatiche croniche, si dovrà adottare cautela nella somministrazione di efavirenz a pazienti con malattie epatiche da lievi a moderate.
I pazienti vanno controllati accuratamente per quanto riguarda gli effetti indesiderati legati al dosaggio, e specialmente i sintomi a carico del sistema nervoso.
Si dovranno eseguire esami di laboratorio a intervalli regolari per valutare le malattie epatiche (vedi punto 4.2).
La sicurezza e l'efficacia di efavirenz nei pazienti con significative patologie epatiche di base non sono state dimostrate.
L'efavirenz è controindicato nei pazienti con grave disfunzione epatica (vedi punto 4.3).
Il rischio di eventi avversi gravi e potenzialmente fatali a carico del fegato è aumentato nei pazienti con epatite cronica B o C trattati con terapia antiretrovirale di combinazione.
Pazienti con disfunzione epatica pre-esistente compresa un'epatite cronica attiva mostrano una frequenza più elevata di anomalie della funzione epatica in corso di terapia antiretrovirale di combinazione e devono essere controllati in accordo alla pratica clinica corrente.
In caso di evidenza di un peggioramento della malattia epatica o una persistente elevazione delle transaminasi sieriche maggiore di 5 volte i limiti superiori della norma, occore valutare il beneficio del proseguimento della terapia con efavirenz alla luce del rischio potenziale di una tossicità epatica significativa.
In questi pazienti, occorre considerare la sospensione o l'interruzione della terapia (vedi punto 4.8).
Nei pazienti trattati con altri farmaci associati a tossicità epatica, è inoltre raccomandato il controllo degli enzimi epatici.
In caso di terapia antivirale concomitante per epatite B o C, fare anche riferimento alle informazioni specifiche per queste specialità medicinalidel caso contenute nelle schede tecniche dei relativi farmaci.
Insufficienza renale:
non si è studiata la farmacocinetica di efavirenz nei pazienti con insufficienza renale, ma poiché meno dell’1% di ciascuna dose di efavirenz viene escreto inalterato con l'urina, la funzionalità renale ridotta dovrebbe avere un minimo effetto sulla sua eliminazione (vedi punto 4.2).
Non si ha esperienza nei pazienti con insufficienza renale grave, e di conseguenza si raccomanda un attento monitoraggio del fattore sicurezza in questa popolazione.
Anziani:
negli studi clinici non si è valutato un numero sufficiente di pazienti anziani per poter stabilire se essi rispondano in modo diverso dai più giovani.
Bambini:
efavirenz non è stato valutato nei bambini al di sotto dei 3 anni di età o con peso corporeo inferiore a 13 kg.
Si conoscono casi nei quali efavirenz potrebbe avere alterato la farmacocinetica nella prima infanzia.
Per questo motivo non si dovrà somministrare efavirenz sotto forma di soluzione orale ai bambini al di sotto dei 3 anni di età.
Convulsioni:
raramente nei pazienti trattati con efavirenz si sono osservate convulsioni, in genere in soggetti con storia pregressa di convulsioni.
Pazienti in trattamento concomitante con medicinali anticonvulsivanti metabolizzati primariamente nel fegato, quali fenitoina, carbamazepina e fenobarbitale, richiedono controlli periodici dei livelli plasmatici.
Bisogna essere prudenti nei pazienti con storia di convulsioni.
Efavirenz è un induttore del CYP3A4 e un inibitore di altri isoenzimi CYP, tra i quali il CYP3A4 (vedi punto 5.2).
Altri composti, substrati del CYP3A4, possono avere concentrazioni plasmatiche diminuite quando somministrati in associazione con efavirenz.
L'esposizione a efavirenz può essere alterata anche somministrandolo in associazione con prodotti medicinali o alimenti (come per esempio il succo di pompelmo) che influiscono sull’attività del CYP3A4.
Efavirenz non deve essere somministrato in associazione con terfenadina, astemizolo, cisapride, midazolam o triazolam (vedi punto 4.3).
Agenti antiretrovirali concomitanti PIs:
Amprenavir:
sebbene si sia osservato che l'efavirenz diminuisca la Cmax, l'AUC e la Cmin dell'amprenavir di circa il 40% negli adulti, quando l'amprenavir è combinato con il ritonavir, l'effetto dell'efavirenz è compensato dall'effetto di amplificazione farmacocinetica del ritonavir.
Perciò, se l'efavirenz viene dato in combinazione con amprenavir (600 mg due volte al giorno) e ritonavir (100 o 200 mg due volte al giorno) non si richiede alcun aggiustamento posologico.
Inoltre, se l'efavirenz viene dato in combinazione con amprenavir e nelfinavir, non si richiede aggiustamento posologico per nessuno dei farmaci.
Il trattamento con efavirenz in combinazione con amprenavir e saquinavir non è raccomandato, dato che l'esposizione ad entrambi i PI sarebbe diminuita.
Non si può fornire alcuna raccomandazione sul dosaggio quando l'amprenavir viene somministrato con un altro PI ed efavirenz nei bambini e nei pazienti con insiuffficienza renale.
Tali combinazioni si debbono evitare nei pazienti con disfunzione epatica.
Indinavir:
quando indinavir (800 mg ogni 8 ore) è stato somministrato insieme ad efavirenz (200 mg ogni 24 ore) l'AUC e laCmin di indinavir sono diminuiti rispettivamente di circa il 31% e il 40%.
Somministrando indinavir ad una dose incrementata (1.000 mg ogni 8 ore) in associazione con efavirenz (600 mg una volta al giorno) in volontari sani, l'AUC e laCmin di indinavir sono diminuiti in media rispettivamente del 33 – 46% e del 39 – 57%, rispetto alla somministrazione di indinavir da solo alla dose standard (800 mg ogni 8 ore).
Si sono osservate differenze simili nell’AUC e nella Cmin di indinavir anche in pazienti con infezione da HIV che avevano ricevuto indinavir (1.000 mg ogni 8 ore) con efavirenz (600 mg una volta al giorno) rispetto ad indinavir somministrato da solo (800 mg ogni 8 ore).
Mentre non è stato ancora stabilito il significato clinico di concentrazioni ridotte di indinavir quando si sceglie un regime che contiene sia efavirenz che indinavir, bisogna considerare le forti interazioni farmacocinetiche osservate.
Negli studi clinici con efavirenz la dose di indinavir era di 1.000 mg ogni 8 ore (vedi punto 5.1).
Non è necessario un aggiustamento della dose di efavirenz quando somministrato con indinavir.
Lopinavir/ritonavir:
quando usati in combinazione con efavirenz e due NRTI, 533/133 mg di lopinavir/ritonavir due volte al giorno, ha portato a concentrazioni plasmatiche di lopinavir simili a quelle con lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno con efavirenz (dati precedenti).
Quando lopinavir/ritonavir è somministrato insieme ad efavirenz, si devono considerare aumenti di dosaggio di lopinavir/ritonavir del 33% (4 capsule o ~6,5 ml due volte al giorno piuttosto che 3 capsule o 5 ml due volte al giorno).
Bisogna prestare attenzione perché questo aggiustamento di dosaggio potrebbe essere insufficiente per alcuni pazienti.
Nelfinavir:
l'AUC e la Cmax di nelfinavir aumentano rispettivamente del 20% e del 21% somministrandolo in associazione con efavirenz.
L'associazione di questi farmaci è di solito ben tollerata e non richiede un aggiustamento della dose di nelfinavir.
Ritonavir:
l'associazione di efavirenz 600 mg (una volta al giorno al momento di coricarsi) con ritonavir 500 mg (ogni 12 ore), studiata su volontari non infetti, non è stata ben tollerata ed è stata correlata a una maggiore frequenza di reazioni avverse (per esempio capogiro, nausea, parestesia) e ad anomalie di laboratorio (elevati enzimi epatici).
L'associazione di efavirenz con ritonavir, negli studi su pazienti non è stata tollerata; eventi avversi gravi (cioè aumento delle transaminasi) si sono presentati più frequentemente dopo aver ricevuto la dose massima di ritonavir di 600 mg.
Quando efavirenz viene usato in associazione con ritonavir, si raccomanda il monitoraggio degli enzimi epatici.
Saquinavir:
somministrando saquinavir (1.200 mg tre volte al giorno, formulazione in capsule molli) insieme a efavirenz, l'AUC e laCmax di saquinavir sono diminuiti rispettivamente del 62% e del 50%.
Si sconsiglia l'uso di efavirenz in associazione con saquinavir come unico PI.
Saquinavir/ritonavir:
non esistono dati su potenziali interazioni tra efavirenz e la combinazione di saquinavir e ritonavir.
NRTI:
negli studi sull’interazione fra efavirenz e la combinazione di zidovudina e lamivudina in pazienti infetti da HIV non si è riscontrata alcuna interazione farmacocinetica clinicamente rilevante.
Non sono stati condotti studi specifici sulle interazioni tra efavirenz e altri NRTI, ma non si ritiene che esistano interazioni clinicamente rilevanti, perché gli NRTI vengono metabolizzati per via diversa da quella di efavirenz ed è assai improbabile che competano per gli stessi enzimi metabolici e per le stesse vie di eliminazione.
NNRTI:
non sono stati condotti studi su efavirenz in associazione con altri NNRTI, per cui non è noto il potenziale d’interazione farmacocinetica o farmacodinamica.
Agenti antimicrobici:
Rifamicine:
la rifampicina ha ridotto del 26% l'AUC e del 20% la Cmax di efavirenz in volontari non infetti.
La dose giornaliera di efavirenz, quando viene somministrato in associazione con rifampicina, deve essere aumentata a 800 mg.
Non si consiglia di aggiustare la dose di rifampicina nel caso di somministrazione associata a efavirenz.
In uno studio su volontari non infetti, efavirenz ha causato una diminuzione della Cmax e dell’AUC della rifabutina rispettivamente del 32% e del 38%; inoltre ha causato un aumento della clearance della rifabutina.
La rifabutina non ha avuto effetto significativo sulla farmacocinetica di efavirenz.
Questi dati suggeriscono che la dose giornaliera di rifabutina deve essere aumentata del 50% quando somministrata con efavirenz e che la dose di rifabutina deve essere raddoppiata nei regimi in cui viene somministrata due o tre volte alla settimana in associazione con efavirenz.
Antibiotici macrolidi:
Azitromicina:
la somministrazione contemporanea di singole dosi di azitromicina e di dosi multiple di efavirenz a volontari non infetti non ha prodotto alcuna interazione farmacocinetica clinicamente rilevante.
Non sono necessarie modifiche al dosaggio quando l'azitromicina viene somministrata in associazione con efavirenz.
Claritromicina:
con la somministrazione contemporanea di 400 mg di efavirenz una volta al giorno e di 500 mg di claritromicina ogni 12 ore per sette giorni si è avuto un effetto rilevante di efavirenz sulla farmacocinetica della claritromicina.
Nell’associazione di claritromicina ed efavirenz, l'AUC e la Cmax della claritromicina sono diminuiti rispettivamente del 39% e del 26%, mentre l'AUC e la Cmax dell’idrossimetabolita attivo della claritromicina sono aumentati rispettivamente del 34% e del 49%.
Non si sa quale sia la rilevanza clinica di queste variazioni dei livelli di claritromicina nel plasma.
Il 46% dei volontari non infetti trattati con efavirenz e claritromicina ha manifestato rash cutanei.
Non si consiglia alcuna modifica al dosaggio di efavirenz se associato alla claritromicina.
È opportuno considerare farmaci alternativi alla claritromicina.
Non si sono studiati altri macrolidi, come l'eritromicina, in associazione con efavirenz.
Agenti antifungini:
Non si sono osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente rilevanti su volontari non infetti cui è stato somministrato fluconazolo in associazione con efavirenz.
Non si è studiata la possibilità di interazione tra efavirenz e altri antifungini derivati dell’imidazolo e triazolo quali l'itraconazolo e il chetoconazolo.
Altre interazioni Antiacidi/famotidina:
negli studi condotti su volontari non infetti, l'assorbimento di efavirenz non è stato alterato nè dalla famotidina nè dagli antiacidi a base di idrossido di alluminio/magnesio.
Questi risultati portano a ritenere che neppure gli altri prodotti medicinali che variano il pH gastrico influiscano sull’assorbimento di efavirenz.
Contraccettivi orali:
l'etinilestradiolo è l'unico contraccettivo orale studiato.
Efavirenz ha determinato un aumento (37%) dell’AUC di una dose singola di etinilestradiolo.
Non si sono osservati cambiamenti significativi nella Cmax di etinilestradiolo.
La rilevanza clinica di questi effetti non è nota.
Non si è osservato alcun effetto di una dose singola di etinilestradiolo sull’AUC o sulla Cmax di efavirenz.
Poiché non è stata completamente caratterizzata la potenziale interazione fra efavirenz e i contraccettivi orali, si dovranno usare validi contraccettivi meccanici in aggiunta ai contraccettivi orali.
Anticonvulsivanti:
non esistono dati sulla potenziale interazione di efavirenz con la fenitoina carbamazepina o con il fenobarbitale, o altri anticonvulsivanti.
Quando efavirenz viene somministrato in concomitanza con questi farmaci è possibile che si verifichi una riduzione o un aumento nelle concentrazioni plasmatiche di ciascun agente; per cui devono essere effettuati controlli periodici dei livelli plasmatici.
Metadone:
in uno studio su tossicodipendenti infetti da HIV, la somministrazione concomitante di efavirenz e metadone ha determinato la riduzione dei livelli plasmatici del metadone e segni di astinenza da oppiacei.
La dose di metadone è stata aumentata in media del 22% per alleviare tali sintomi.
I pazienti dovrebbero essere controllati per i segni di astinenza e la loro dose di metadone aumentata secondo necessità per alleviarli.
Erba di S.
Giovanni (Hypericum perforatum):
i livelli plasmatici di efavirenz possono essere ridotti dall’uso concomitante di preparazioni erboristiche contenenti erba di S.
Giovanni (Hypericum perforatum).
Questo è dovuto all’induzione di enzimi che metabolizzano i farmaci e/o di proteine di trasporto da parte dell’erba di S.
Giovanni.
Le preparazioni erboristiche contenenti erba di S.
Giovanni non devono essere usate contemporaneamente a SUSTIVA.
Se un paziente sta già assumendo erba di S.
Giovanni deve interromperne l'assunzione, controllare la carica virale e se possibile i livelli di efavirenz.
I livelli di efavirenz possono aumentare quando si interrompe l'assunzione dell’erba di S.
Giovanni e può essere necessario un aggiustamento della dose di SUSTIVA.
L'effetto induttore dell'erba di S.
Giovanni può persistere per almeno due settimane dopo l'interruzione del trattamento (vedi punto 4.3).
Antidepressivi:
quando efavirenz e paroxetina sono somministrati insieme, non ci sono effetti clinici significativi sui parametri farmacocinetici.
Non sono necessari aggiustamenti della dose né di efavirenz né della paroxetina, quando i due medicinali sono somministrati insieme.
Dato che la fluoxetina condivide il profilo metabolico della paroxetina, ci si aspetta la medesima assenza di interazione anche per la fluoxetina.
La sertralina non ha alterato significativamente la farmacocinetica di efavirenz.
Efavirenz ha abbassato la Cmax, la C24 e l'AUC della sertralina del 28,6% - 46,3%.
Gli aumenti della dose della sertralina devono essere regolati in base alla risposta clinica.
Cetirizina:
la cetirizina, H1.antistaminico, non ha mostrato di avere effetti clinicamente significativi sui parametri farmacocinetici di efavirenz.
Efavirenz ha diminuito del 24% la Cmax della cetirizina, ma non ne ha alterato l'AUC.
Questi cambiamenti non sono considerati clinicamente significativi.
Non è necessario un aggiustamento del dosaggio né di efavirenz né della cetirizina, quando questi medicinali sono somministrati insieme.
Lorazepam:
efavirenz ha aumentato la Cmax e l'AUC del lorazepam, rispettivamente del 16,3% e del 7,3%.
Questi cambiamenti non sono considerati clinicamente significativi.
Non è necessario un aggiustamento del dosaggio né di efavirenz né del lorazepam, quando questi medicinali sono somministrati insieme.
Non esistono dati clinici sull’uso di efavirenz in gravidanza.
Studi sugli animali hanno rivelato l'esistenza di una tossicità riproduttiva che comprende forti effetti teratogeni (vedi punto 5.3).
Perciò non si deve usare efavirenz durante la gravidanza a meno che sia chiaramente necessario (se il beneficio potenziale per la madre è superiore al potenziale rischio per il feto e non è possibile ricorrere ad altri trattamenti appropriati).
Le donne che prendono efavirenz devono evitare la gravidanza.
In tutti i casi si dovrà ricorrere all’uso di contraccettivi meccanici in associazione con altri metodi (per esempio contraccettivi orali o altri contraccettivi ormonali).
Studi sui ratti hanno stabilito che efavirenz viene escreto nel latte raggiungendo concentrazioni molto maggiori di quelle che esistono nel plasma materno.
Non è noto se efavirenz viene escreto nel latte materno.
Poiché i dati ottenuti su animali indicano che la sostanza potrebbe passare nel latte materno, si sconsiglia alle madri che assumono efavirenz di allattare al seno i loro bambini.
Alcuni esperti raccomandano alle madri con infezione da HIV di non allattare i bambini al seno in nessun caso, per evitare di trasmettere loro il virus HIV.
Efavirenz non è stato ancora studiato in modo specifico per stabilirne i possibili effetti sulla capacità di guidare veicoli e di azionare macchinari.
Efavirenz può dar luogo a capogiri, ridotta capacità di concentrazione e/o sonnolenza, per cui si deve proibire ai pazienti di svolgere attività potenzialmente pericolose come guidare veicoli e azionare macchine se avvertono questi disturbi.
Efavirenz è stato
studiato su oltre 9-000 pazienti.
In
un sottogruppo di 1-008 pazienti trattati con 600mg al giorno di efavirenz
in associazione con PI e/o NRTI nel corso di studi
clinici controllati,
gli effetti
indesiderati di
almeno
moderata gravità correlati
alla terapia
con efavirenz riportati
più frequentemente
in almeno il 5% dei pazienti sono stati: rash (11,6%), capogiro
(8,5%), nausea(8,0%), cefalea (5,7%)
e stanchezza (5,5%).
Nei gruppi di controllo la nausea è
stata riportata conmaggiore
frequenza.
I principali effetti
indesiderati collegati alla terapia
con efavirenz sono rash e sintomi a
carico del sistema nervoso (vedi
punto 4-4). Altri effetti
indesiderati
meno
frequenti,
ma clinicamente
significativi,
correlati alla terapia
con efavirenz e osservati nel corso di tutti gli
studi clinici sono:
reazioni allergiche, anomalie
di coordinamento, atassia, confusione,
stupore, vertigini, vomito, diarrea,
epatite, difficoltà di concentrazione,
insonnia, ansia, anormale
attività onirica, sonnolenza, depressione,
alterazioni del pensiero, agitazione, amnesia,
delirio, labilità emotiva, euforia, allucinazioni
e psicosi. Altri effetti
indesiderati osservati nel
corso della sorveglianza successiva alla commercializzazione
sono nevrosi e reazioni paranoidi,
convulsioni, prurito, dolore addominale,
visione offuscata, ginecomastia e
insufficienza epatica. Sono stati descritti
alcuni casi di pancreatite, sebbene non sia stato
stabilito un nesso causale con l'uso
di efavirenz.
Sono stati osservati
aumenti asintomatici
dei livelli sierici dell’amilasi
in un numero di pazienti trattati
con 600 mg di efavirenz significativamente
più elevato rispetto ai controlli. Nei bambini
gli effetti indesiderati
sono stati generalmente
simili a quelli osservati
nei pazienti
adulti. E’ stata riportata una
maggiore incidenza
di rash cutanei spesso di grado più
elevato.
Sebbene per i bambini sia
difficile riportare gli effetti indesiderati
a carico del sistema
nervoso, questi sono stati
meno frequenti e generalmente
lievi.
Si è presentata diarrea in 6
bambini su 19 (32%), di etàcompresa
fra 3 e 8 anni, che assumevano
efavirenz soluzione
orale in combinazione con
nelfinavir(20 - 30
mg/kg somministrato 3 volte al
giorno) e uno o più NRTI. Rash:
negli studi clinici, il
26% dei pazienti trattati con 600 mg
di efavirenz ha
manifestato
rash cutanei contro il 17% dei
pazienti dei gruppi di controllo.
Nel 18% dei pazienti trattati con efavirenzi rash cutanei sono stati
ritenuti correlati al farmaco.
Meno dell’1% dei pazienti trattati
con efavirenz è stato colpito da rash grave e l'1,7%
ha interrotto la terapia in seguito
a rash cutaneo.
L'incidenza
dell’eritema multiforme
o sindrome di Stevens-Johnson
è stata dello 0,1% circa. Dei 57 bambini trattati
con SUSTIVA per 48 settimane,
26 (46%) sono stati colpiti da rash, che nel caso di 3 di essi (il 5,3%) era in forma grave.
Prima di iniziare
la terapia
con efavirenz nei bambiniè opportuno prendere in
considerazione la profilassi con adeguati
antistaminici. In genere si tratta di
eruzioni cutanee
maculopapulari da lievi a moderate che insorgono nelle
prime due settimane
di terapia con efavirenz.
Nella
maggior parte dei casi,
i rash si risolvono entro unmese
senza interrompere la terapia.
Ai
pazienti che abbiano interrotto
la terapia a causa di rash cutanei,
si consiglia di incominciare
nuovamente
a somministrare
efavirenz insieme a opportuni antistaminici
e/o corticosteroidi. È limitata
la casistica
di pazienti trattati
con efavirenz che abbiano
interrotto altri farmaci
antiretrovirali della classe degli NNRTI.
Diciannove pazienti che avevano interrotto
la nevirapina a causa di rash sono
stati trattati con efavirenz: nove di
questi hanno manifestato
eruzioni cutanee da lievi a moderate,
mentre due hanno dovuto interrompere
la terapia a causa di rash cutanei. Sintomi psichiatrici: nei
pazienti trattati con efavirenz sono
stati riportati gravi eventi avversi
psichiatrici.
In studi controllati con 1-008
pazienti trattati in
media per 1,6 anni con regimicontenenti efavirenz e
635 pazienti trattati in
media per 1,3 anni con regimi di controllo, la
frequenza di specifici eventi psichiatrici
gravi viene specificata qui di seguito:
|
|
Regimi
contenenti efavirenz |
Regimi
di controllo |
|
- depressione grave |
1,6% |
0,6% |
|
- ideazione suicida |
0,6% |
0,3% |
|
- tentativo non fatale di
suicidio |
0,4% |
0% |
|
- comportamento
aggressivo |
0,4% |
0,3% |
|
- reazioni paranoiche |
0,4% |
0,3% |
|
- reazioni
maniacali |
0,1% |
0% |
Pazienti con esperienza di disordini
psichiatrici appaiono a
maggior rischio
per queste gravireazioni avverse psichiatriche con una frequenza per ognuno dei precedenti
eventi variabile da 0,3% per reazioni
maniacali a 2,0% per grave
depressione e progetto di suicidio.
Si sono anche avute segnalazioni post-marketing
di morte per suicidio,
episodi deliranti e comportamento
simil-psicotico. Sintomi a carico del sistema
nervoso:
sintomi
quali (ma non esclusivamente)
capogiro, insonnia, sonnolenza, difficoltà di concentrazione
e anormale
attività onirica
sono effetti indesiderati
frequentemente segnalati negli studi clinici controllati in
pazienti trattati con 600
mg di efavirenzcon altri agenti
antiretrovirali.
Il 19,4% dei pazienti
ha accusato sintomi
a carico del sistemanervoso di intensità da moderata a grave contro il 9,0% dei pazienti
dei gruppi di controllo.
Questi sintomi
sono stati gravi nel 2,0% dei
pazienti trattati con 600 mg di efavirenz al giorno e nell’ 1,3%dei pazienti del gruppo di controllo.
Negli studi clinici il 2,1% dei
pazienti trattati con 600 mg di
efavirenz ha interrotto la terapia a causa di sintomi a carico del sistema
nervoso.
In uno studio clinico condotto
su 57 bambini,
il 3,5% dei pazienti ha accusato
sintomi
a carico del sistema nervoso di
moderata intensità, soprattutto
vertigini.
Nessun bambino ha avuto
sintomi gravi o hadovuto interrompere
il trattamento a causa dei
sintomi a carico del sistema
nervoso. I sintomi
a carico del sistema nervoso
insorgono di solito nel primo
o nei primi due giorni di terapiae in genere si risolvono dopo le prime 2 - 4 settimane.
In uno degli studi clinici la prevalenzamensile
di sintomi di almeno
moderata gravità a
carico
del
sistema
nervoso tra le settimane
4 e 48 è stata tra il
5% e il 9% nei
pazienti trattati
con regimi contenenti efavirenz, e tra il
3% e il 5%
nei pazienti
trattati con il regime
di controllo.
In uno studio su volontari
non infetti un
sintomo
rappresentativo a carico del sistema
nervoso si è manifestato in
media entro 1 ora dalla
somministrazione della dose e ha avuto una durata media di 3 ore.
I sintomi
relativi al sistemanervoso possono
manifestarsi
più frequentemente
quando l'efavirenz viene assunto
contemporaneamente
al cibo a causa probabilemnte degli
aumentati
livelli plasmatici
(vedi punto5.2).
Assumere la dose al momento
di coricarsi sembra migliorare
la tollerabilità di questi sintomi
e perciò lo si può consigliare nelle prime
settimane di terapia
e nei pazienti che continuano ad
accusare questi sintomi
(vedi punto 4-2).
La riduzione o la suddivisione della dose giornaliera non ha determinato
benefici. Lipodistrofia e anomalie metaboliche: La terapia
antiretrovirale di combinazione
è stata associata
alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) nei pazienti con infezione da HIV, inclusi
la perdita di grasso sottocutaneo
periferico e facciale, l'aumento
del grasso addominale
e viscerale, l'ipertrofia
mammaria
e l'accumulo
di grasso dorsocervicale
(gobba di bufalo).
La terapia
antiretrovirale di combinazione
è stata associata
ad anormalità metaboliche
comeipertrigliceridemia,
ipercolesterolemia,
insulino resistenza, iperglicemia e
iperlattatemia (vedi punto4.4). Anomalie
nei test
di laboratorio Enzimi
epatici: aumenti di AST e ALT più di
cinque volte superiori al limite massimo dei valori normali
sono stati osservati nel 3% dei 1-008
pazienti trattati con 600 mg di efavirenz.
Analoghi aumenti
sono stati osservati nei pazienti in
trattamenti di controllo.
In 156 pazienti
positivi
per l'epatite B e/o C trattati con
600 mg di efavirenz, aumenti di questa entità sono stati osservati nel7% dei casi per AST, mentre per ALT
sono stati osservati livelli oltre 5
volte superiori al limite
massimo
del campo di variazione normale
nell’8% dei pazienti.
In 91 pazienti
positivi per l'epatiteB e/o C in trattamenti
di controllo,
aumenti di pari grado si sono
osservati nel 5% per AST e nel 4%per ALT. Innalzamenti
dei valori delle GGT più di cinque volte
superiori al limite
massimo
dei valori normali sono stati osservati nel 4% dei pazienti trattati con 600 mg
di efavirenz e nel 10% dei pazientipositivi
per l'epatite B o C.
Tra i pazienti
che hanno
ricevuto trattamenti
di controllo, l'1,5
- 2%ha fatto registrare innalzamenti
di pari grado dei valori delle GGT
indipendentemente dalla positività
per l'epatite B o C.
Gli aumenti
isolati
dei valori
delle GGT riscontrati nei pazienti
trattati con efavirenz potrebbero riflettere un’induzione enzimatica non
associata a epatotossicità (vedi punto4.4).
Lipidi: in alcuni
volontari non infetti
trattati con efavirenz si sono osservati aumenti
del 10 -20% del colesterolo totale.
Sono stati
osservati aumenti non a digiuno di circa il 20% del colesterolo totale e del 25% dell’HDL totale in pazienti trattati con efavirenz + zidovudina + lamivudina
e dicirca
il 40% del colesterolo
totale e del 35% dell’HDL
totale in pazienti trattati
con efavirenz
+indinavir.
Gli effetti di efavirenz su
trigliceridi e LDL non sono stati adeguatamente
caratterizzati.Non è noto se queste osservazioni siano
clinicamente significative (vedi
punto 4-4).
Interazione conil test per il cannabinoide:
efavirenz non si lega ai recettori
del cannabinoide.
Sono stati
segnalati dei falsi positivi al test
per la
presenza
di cannabinoidi nelle
urine
di volontari
non infetti cui era stato somministrato
efavirenz.
Falsi positivi
si sono
osservati solo con il metodo CEDIA
DAUMulti-Level THC
usato per lo screening, ma non si
sono riscontrati con altri metodi,
compresi quelli di conferma
dei risultati
positivi.
Alcuni pazienti che hanno ingerito accidentalmente 600 mg di efavirenz due volte al giorno hanno riportato un aumento dei sintomi a carico del sistema nervoso.
Un paziente ha riportato contrazioni muscolari involontarie.
Il trattamento del sovradosaggio di efavirenz consiste in provvedimenti di supporto generali, tra cui il monitoraggio delle manifestazioni vitali e l'osservazione dello stato clinico del paziente.
Si può somministrare carbone attivo per promuovere l'eliminazione dell’efavirenz non assorbito.
Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio di efavirenz.
Poiché efavirenz è altamente legato alle proteine, è assai improbabile che la dialisi riesca a eliminare quantità significative di farmaco dal sangue.
Categoria farmacoterapeutica:
NNRTI specifico per il virus
HIV-1- Codice ATC: J05A G03 Meccanismo
di azione:
efavirenz è un -NNRTI
dell’HIV-1- Efavirenz è un
inibitore non competitivo della
transcriptasi
inversa (RT) dell’HIV-1 e non
inibisce in modo significativo
nè la RT dell’HIV-2 nè le DNA
polimerasi
(á, â, ã o ä). Attività antivirale:
la
concentrazione libera di efavirenz richiesta per
inibire
del 90 - 95% gliisolati di tipo
selvaggio o di laboratorio e
clinici zidovudina-resistentiin
vitro ha mostrato variazionida 0,46 a 6,8 nM in
linee cellulari linfoblastoidi,
in colture di cellule ematiche
mononucleate periferiche (PBMC) e
macrofagiche/monocitiche. Resistenza:
la potenza
di efavirenz in colture
cellulari contro le varianti
virali con sostituzioni di aminoacidi
nelle posizioni 48, 108, 179, 181, o 236 dell’RT oppure contro le varianti con sostituzioni di aminoacidi
nella proteasi si è dimostrata simile
a quella osservata contro i ceppi di tipo selvaggio.
Le uniche sostituzioni
che hanno portato alla
massima
resistenza a efavirenz nellecolture cellulari
corrispondono alla variazione da
leucina a isoleucina nella posizione 100 (L100I:resistenza da 17 a 22
volte) e da lisina ad asparagina
nella posizione 103 (K103N:
resistenza da 18 a33 volte).
Contro le
varianti dell’HIV che manifestavano la K103N oltre ad altre sostituzioni di aminoacidi
dell’RT si è osservata una perdita di suscettibilità più di
100 volte maggiore. La sostituzione K103N
è quella osservata più frequentemente
nell’RT di isolati virali da
pazientiche
mostravano un ritorno
significativo della carica virale
durante
gli
studi
clinici con efavirenz in combinazione
con indinavir o con zidovudina + lamivudina.
Questa mutazione è stata
osservata nel90% dei pazienti
trattati con efavirenz che hanno
avuto fallimento virologico.
Si sono ancheosservate sostituzioni
nelle posizioni
98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 o 225 dell'RT,
ma con
minor
frequenza e spesso solo in
associazione
con la K103N.
L'insieme
delle sostituzioni
di
aminoacidi
dell’RT associate alla resistenza
a efavirenz è indipendente dagli
altri
antivirali usati
in associazione
con efavirenz. Resistenza crociata:
i
profili
di resistenza
crociata per efavirenz,
nevirapina e delavirdina
in colture
cellulari hanno dimostrato che la
sostituzione K103N conferisce una
perdita di sensibilità a tutti etre gli NNRTI.
Due
dei tre isolati clinici resistenti
alla delavirdina esaminati hanno
presentato resistenza
crociata a efavirenz e
contenevano la sostituzione
K103N.
Il terzo isolato, che
presentava una sostituzione
nella posizione 236 dell’RT, non
aveva resistenza crociata con
efavirenz. Gli isolati virali
ottenuti da PBMC di pazienti
arruolati negli studi
clinici
con efavirenz
e nei qualila terapia si era dimostrata
inefficace (ritorno della carica
virale), sono stati valutati sotto il profilo della loro suscettibilità
agli NNRTI.
Tredici isolati
precedentemente
caratterizzati come
resistenti a efavirenz sono risultati resistenti anche alla nevirapina
e alla delavirdina.
Cinque di questi isolati resistenti agli NNRTI presentavano
o la sostituzione K103N o quella
da valina a isoleucina nella posizione 108 (V108I) dell’RT.
Tre isolati testati dopo insuccesso
del trattamento con efavirenz si
sono mantenuti suscettibili a efavirenz
nelle colture cellulari, così come
si sono mantenutisuscettibili
alla nevirapina
e alla delavirdina.La potenziale resistenza
crociata tra efavirenz e PI è
scarsa, dato che sono diversi
gli obiettivi enzimatici interessati.
La potenzialità di resistenza
crociata tra efavirenz e NRTI è
scarsa, dato che sono diversi i
siti di legame presenti sul bersaglio e il
meccanismo
di azione. Effetti farmacodinamici
Efavirenz non è stato oggetto
di studi controllati in pazienti con malattiada HIV avanzata, ossia
con conta dei CD4 inferiore a 50 cellule/mm3,
o in pazienti precedentemente
trattati con PI o con NNRTI. Si ha scarsa
esperienza clinica in studi
controllati con combinazioni
che includano didanosina e zalcitabina. Due studi controllati
(006 e ACTG 364) della
durata di circa un anno,
eseguiti con efavirenzassociato a NRTI e/o
PI, hanno dimostrato una riduzione della carica virale al di sotto del limite
di quantificazione
e un aumento
dei linfociti CD4 in
pazienti
con infezione da HIV, sia trattati
per la prima
volta con terapia antiretrovirale, sia già trattati
in precedenza con NRTI.
Lo studio
020 ha presentato analoga attività
in pazienti già
precedentemente
trattati con NRTI su un periodo di 24 settimane.
In questi studi la dose di efavirenz era
di 600 mg una volta al giorno, quella di indinavirera di 1-000 mg ogni
8 ore se usato con efavirenz e di 800 mg ogni 8 ore se usato senza efavirenz.La dose di nelfinavir
era di 750 mg tre volte al giorno.
In ciascuno di questi studi gli NRTI sono stati somministrati
alle dosi standard ogni 12 ore. Nella tabella 2 sono
riportati i risultati dell’efficacia del trattamento.
Nell’analisi delle percentuali
di risposta (dove un trattamento
non completato
equivale a insuccesso [NC = I]), i pazienti che
per qualsiasi motivo hanno
interrotto lo studio prematuramente
oppure che hanno presentato un valoredi HIV-RNA
mancante, preceduto
o seguito
da
un valore
al di sopra del limite
di quantificazione della rilevazione, sono stati classificati come
se avessero HIV-RNA
superiore a 50 o superiore a400 copie/ml
al momento
del dato mancante. La durata
della risposta
(vedere figure) è stata misurata
come il numero
dei giorni intercorsi fra la data del primo dei due test consecutivi in cui
i livelli plasmatici
di HIV-1
RNA sono risultati al di sotto
del limite di quantificazione (<
400 copie/ml nello 006; < 500 copie/ml nell’ACTG
364) e la prima data in cui si è
presentato uno dei seguenti
casi: il primo di 2 risultati consecutivi con
livellidi HIV-RNA sopra il
limite di quantificazione,
interruzione, evento definente AIDS. Tabella 2 - Risultati
dell’efficacia per gli studi
006, ACTG 364 e 020
| |
|
Risposta (%) (NC=I**)
HIV-RNA nel plasma |
Variazione
mediaconta dei CD4 rispetto al
basale |
| |
|
<400 copie/ml |
<50 copie/ml |
|
|
Studio No.
Trattamento** |
n |
% |
(95% C.I.) |
% |
(95% C.I.) |
3cellule /mm |
(S.E.M.
**) |
| Studio 00648 settimane |
|
|
|
|
|
|
|
| EFV+ZDV+3TC |
202 |
67 |
(60, 73) |
62 |
(55, 69) |
187 |
(11,8) |
| EFV+IDV |
206 |
54 |
(47, 61) |
48 |
(41, 55) |
177 |
(11,3) |
| IDV+ZDV+3TC |
206 |
45 |
(38, 52) |
40 |
(34, 47) |
153 |
(12,3) |
| Studio ACTG 36448 settimane |
|
|
|
|
|
|
|
|
EFV+NFV+NRTI |
65 |
70 |
(59, 82) |
- |
- |
107 |
(17,9) |
|
EFV+NRTI |
65 |
58 |
(46, 70) |
- |
- |
114 |
(21,0) |
|
NFV+NRTI |
66 |
30 |
(19, 42) |
- |
- |
94 |
(13,6) |
|
Studio 02024 settimane |
|
|
|
|
|
|
|
|
EFV+IDV+NRTI |
157 |
60 |
(52, 68) |
49 |
(41, 58) |
104 |
(9,1) |
|
IDV+NRTI |
170 |
51 |
(43, 59) |
38 |
(30, 45) |
77 |
(9,9) |
* < 500 copie/ml
per ACTG 364 ** EFV, efavirenz;
ZDV, zidovudina; 3TC, lamivudina;
IDV, indinavir;
NRTI,
inibitorenucleosidico della transcriptasi inversa; NFV, nelfinavir; ---,
non eseguito; S.E.M., errore standard
della media; NC = I, non completamento
equivale a insuccesso; C.I., intervallo
di confidenza. Lo studio 006
è stato condotto su 1-266
pazienti
mai precedentemente
trattati con PI, NNRTI o lamivudina,
614 dei quali erano stati reclutati
almeno 48 settimane prima
dell’analisi.
Sulla base di analisipost hoc di sottogruppi, le percentuali di pazienti con HIV-RNA
inferiore a 400 copie/ml a 48 settimane
nel braccio efavirenz + zidovudina +
lamivudina
e nel braccio indinavir + zidovudina
+ lamivudina
sono consistenti con i valori basali di HIV-RNA e della conta dei CD4 nei sottogruppi.La percentuale
di pazienti
con HIV-RNA inferiore a 400 copie/ml
a 48 settimane nel braccioefavirenz + indinavir è stata numericamente
inferiore nei pazienti con HIV-RNA basale
maggiore a100.000
copie/ml (42%, N = 157) e nei
pazienti con una conta dei CD4 basale
inferiore a 100cellule/mm3 (29%,
N = 49).
Lo studio 266-006 non era
disegnato
per paragonare in modo definitivogli effetti
dei trattamenti
in questi sottogruppi e non ha
randomizzato i trattamenti dei
sottogruppi,
perciò questi risultati devono essere
interpretati con cautela.
Nello
studio ACTG 364 sono stati arruolati 196
pazienti già precedentemente
trattati con NRTI,
ma non con PI o con NNRTI. Nello studio 020 sono stati arruolati
327 pazienti già precedentemente
trattati con NRTI, ma non con PI o
con NNRTI.
All’inizio dello studio i
medici
erano stati autorizzati
a cambiare il regimeterapeutico con NRTI dei loro pazienti.
Le percentuali di risposta sono state
più alte nei pazienti che avevano cambiato gli
NRTI. Studio clinico pediatrico:
l'ACTG
382 è uno studio in corso non
controllato condotto su 57 pazienti
pediatrici (dai 3 ai 16 anni) già precedentemente
trattati con NRTI, per definire la farmacocinetica,
l'attività
antiretrovirale e la sicurezza
di efavirenz
in associazione
con nelfinavir(20 - 30
mg/kg tre volte al giorno)
e con uno o più NRTI.
La dose
iniziale di efavirenz eraequivalente a 600
mg,
aggiustata a
seconda delle dimensioni
corporee calcolate in base al peso.
La risposta,
basata sull’analisi
NC= I della percentuale
dei pazienti
con livelli
plasmatici di HIV-RNA inferiori a 400
copie/ml a 48 settimane, è stata del 60% (95%, C.I.
47, 72) e del 53% (C.I.
40, 66)per la
percentuale di pazienti con HIV-RNA
plasmatici inferiori
a 50 copie/ml.
La media
della contadei CD4 è aumentata
di 63 ± 34,5 cellule/mm3 rispetto
al basale.
La durata della risposta
è stata
simile a quella vista in pazienti
adulti.
Assorbimento:
concentrazioni massime di efavirenz nel plasma, con valori di 1,6 - 9,1 µM, sono state raggiunte entro 5 ore dalla somministrazione a volontari non infetti di dosi uniche per via orale comprese fra 100 mg e 1.600 mg.
Si sono osservati aumenti correlati al dosaggio nella Cmax e nell’AUC per dosi fino a 1.600 mg; gli aumenti erano meno che proporzionali, facendo così ritenere che l'assorbimento diminuisse con i dosaggi più elevati.
Il tempo necessario per raggiungere le concentrazioni massime nel plasma (3 - 5 ore) non è cambiato con dosi multiple e si sono ottenute concentrazioni di stato stazionario in 6 – 7 giorni.
Nei pazienti infetti da HIV, allo stato stazionario il valore medio per la Cmax, il valore medio per la Cmin e il valore medio per l'AUC hanno manifestato una correlazione lineare con le dosi giornaliere di 200 mg, 400 mg e 600 mg.
Nei In 35 pazienti trattati con efavirenz in dosi uniche giornaliere di 600 mg, allo stato stazionario il valore medio per la Cmax è statao di 12,9 ± 3,7 µM (29%) [media ± DS (%CV)], allo steady state il valore per la Cmin è statao di 5,6 ± 3,2 µM (57%) e il valore per l'AUC è stato di 184 ± 73 µM·h (40%).
Nei volontari adulti non infetti da HIV il Cmax e l'AUC di una dose di 240 mg di SUSTIVA soluzione orale sono stati pari rispettivamente al 78% e al 97% dei valori misurati in seguito alla somministrazione di SUSTIVA sotto forma di capsula rigida da 200 mg.
Effetti del cibo:
l'AUC e la Cmax di una dose singola da 240 mg di efavirenz soluzione orale in volontari adulti non infetti sono rispettivamente aumentate del 30% e del 43% quando somministrata con un pasto ad alto contenuto di grasso rispetto alla condizione di digiuno.
Distribuzione:
efavirenz si lega molto facilmente (circa 99,5 - 99,75%) con le proteine del plasma umano, prevalentemente con l'albumina.
Nei pazienti infetti da HIV-1 (N = 9) trattati con una dose unica giornaliera di efavirenz di 200 - 600 mg per almeno un mese, le concentrazioni nel liquido cerebrospinale sono risultate comprese tra lo 0,26% e l'1,19% (in media lo 0,69%) della corrispondente concentrazione plasmatica.
Questi valori sono circa 3 volte più elevati di quelli della frazione non legata alle proteine (libera) di efavirenz nel plasma.
Biotrasformazione:
studi compiuti sia nell’uomo chein vitro usando microsomi di fegato umano hanno dimostrato che efavirenz viene principalmente metabolizzato dal sistema del citocromo P450 in metaboliti idrossilati con successiva glucuronidazione degli stessi.
Questi metaboliti sono essenzialmente inattivi contro l'HIV-1.
Gli studiin vitro fanno ritenere che CYP3A4 e CYP2B6 siano i principali isoenzimi responsabili per il metabolismo di efavirenz che inibisce gli isoenzimi 2C9, 2C19 e 3A4 del sistema P450.
Negli studiin vitro efavirenz non ha inibito CYP2E1 e ha inibito CYP2D6 e CYP1A2 solo a concentrazioni molto superiori a quelle ottenute clinicamente.
È stato dimostrato che efavirenz esercita un’induzione sugli enzimi del sistema P450 e, di conseguenza, sul suo stesso metabolismo.
In volontari non infetti, con dosi multiple di 200 - 400 mg al giorno per 10 giorni, si è avuto un accumulo minore del previsto (inferiore del 22 - 42%) e una più breve emivita finale di 40 - 55 ore (l’emivita di una dose singola è 52 - 76 ore).
Eliminazione:
efavirenz ha un’emivita finale relativamente lunga:
dalle 52 alle 76 ore se somministrato in un’unica dose, e dalle 40 alle 55 ore nel caso di dosi multiple.
Di una dose di efavirenz radiomarcato, nelle urine è stato recuperato circa il 14% - 34% e meno dell’1% come efavirenz non modificato.
Nell’unico paziente studiato che era affetto da una grave riduzione della funzionalità epatica (Grado C di Child Pugh) l'emivita è raddoppiata, facendo pensare a un potenziale per un grado di accumulo molto maggiore.
Farmacocinetica pediatrica:
a 49 pazienti pediatrici è stato somministrato, sotto forma di capsule rigide, l'equivalente di una dose di efavirenz da 600 mg (aggiustata secondo le dimensioni corporee calcolate in base al peso).
La farmacocinetica di efavirenz nei pazienti pediatrici è simile a quella nei pazienti adulti.
La Cmax allo stato stazionario è stato di 14,1 µM, la Cmin allo stato stazionario è stato di 5,6 µM e l'AUC è stato di 216 µM·h.
In 17 pazienti pediatrici trattati con una soluzione orale sperimentale simile alla formulazione commerciale, a una dose aggiustata in base alle dimensioni corporee per essere equivalente a una capsula da 600 mg in pazienti adulti, la Cmax allo stato stazionario è stato di 11,8 µM, la Cmin allo stato stazionario è stato di 5,2 µM e l'AUC è stato di 188 µM·h.
Nel sottogruppo composto da 6 bambini di età compresa fra 3 e 5 anni che erano aderenti al loro regime farmacologico, l'AUC medio è stato 147 .M·h, che è del 23% più basso di quello previsto.
Perciò le dosi raccomandate nella tabella 1 comprendono una dose più alta di efavirenz soluzione orale per questi bambini più piccoli.
Sesso, razza, anziani:
la farmacocinetica di efavirenz sembra essere simile negli uomini e nelle donne e nei gruppi razziali studiati.
Alcuni dati sembrano indicare che i pazienti asiatici e quelli provenienti dalle isole del Pacifico possano presentare una maggiore esposizione a efavirenz, ma non sembra che la loro tolleranza verso efavirenz sia più bassa.
Non sono stati condotti studi farmacocinetici negli anziani.
Nei test convenzionali di genotossicità efavirenz si è dimostrato non mutagenico e non clastogenico.
Efavirenz ha causato riassorbimento fetale nei ratti.
Si sono osservate malformazioni in 3 dei 20 feti/neonati di scimmie del genere Cynomolgus trattate con dosi che producono concentrazioni plasmatiche di efavirenz simili a quelle osservate nell’uomo.
Un feto presentava anencefalia e anoftalmia unilaterale con secondaria macroglossia, un altro micro-oftalmia e un terzo palatoschisi.
Non si sono osservate malformazioni nei feti di ratti e conigli trattati con efavirenz.
Si è osservata un’iperplasia biliare nel fegato di scimmie Cynomolgus trattate con efavirenz per periodi = a 1 anno con dosaggi che portavano a valori medi di AUC di circa due volte superiori a quelli ottenuti nell’uomo con la dose raccomandata.
L'iperplasia è regredita con l'interruzione della somministrazione del farmaco.
Si è osservata fibrosi biliare nei ratti.
Si sono osservate convulsioni non ripetitive in alcune scimmie trattate con efavirenz per periodi = a 1 anno con dosaggi che portavano a valori plasmatici di AUC da 4 a 13 volte maggiori di quelli ottenuti nell’uomo con la dose raccomandata (vedi punti 4.4 e 4.8).
Gli studi di cancerogenicità hanno mostrato un aumento dell’incidenza di tumori epatici e polmonari nei topi femmina, ma non nei maschi.
Il meccanismo di formazione dei tumori e la potenziale rilevanza nell’uomo non sono noti.
Studi di cancerogenicità nei topi maschi e nei ratti maschi e femmine hanno avuto esito negativo.
Anche se il potenziale cancerogeno nell’uomo non è noto, comunque questi dati indicano che il beneficio clinico di efavirenz supera il potenziale rischio cancerogeno nell’uomo.
Trigligeridi a catena media, acido benzoico (E210) e aroma fragola/menta.
Non pertinente.
3 anni.
Nessuna speciale precauzione per la conservazione.
Flaconi in polietilene ad alta densità con chiusura di sicurezza in polipropilene, contenenti 180 ml di soluzione orale.
Nella confezione è inclusa una siringa orale con raccordo da applicare a pressione al collo del flacone.
La soluzione orale deve essere utilizzata entro un mese dalla prima apertura del flacone.
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG 141 - 149 Staines Road Hounslow TW3 3JA Regno Unito
DUPONT PHARMACEUTICALS LimitedWedgwood Way, Stevenage - Hertfordshire, SG1 4QN (Regno Unito)
IN COMMERCIO EU/1/99/110/005 A.I.C.
N.
034380055
Sustiva 200 mg capsule rigide, flacone da 90 capsule rigide - EU/1/99/110/003 (AIC n.
034380030)Sustiva 200mg capsule rigide, Blister da 42 capsule rigide - EU/1/99/110/004 (AIC n.
034380042)
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18 ottobre 2001
28 Maggio 1999
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13 Ottobre 2000
Ultimo aggiornamento: 15/12/2008.
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