VFEND polvere per sospensione orale
- [Vedi Indice] Ogni flacone contiene 45 g di polvere per sospensione orale corrispondenti a 40 mg/ml di voriconazolo dopo ricostituzione con acqua.
Per gli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Polvere da bianca a biancastra per sospensione orale che dopo ricostituzione corrisponde ad una sospensione da bianca a biancastra al sapore di arancio.
VFEND, voriconazolo, è un agente antimicotico triazolico ad ampio spettro ed è indicato nei seguenti casi:
Trattamento dell’aspergillosi invasiva.
Trattamento della candidemia in pazienti non neutropenici.
Trattamento di infezioni gravi e invasive da Candida resistenti al fluconazolo (inclusa la C.
krusei).
Trattamento di infezioni micotiche gravi causate da Scedosporium spp.
e Fusarium spp.
VFEND deve essere somministrato principalmente a pazienti con infezioni a carattere progressivo che possono mettere in pericolo la vita del paziente stesso.
VFEND polvere per sospensione orale deve essere assunta almeno
un’ora prima o due ore dopo ipasti.Alterazioni elettrolitiche come ipokalemia,
ipomagnesiemia e ipocalcemia
devono essere monitorate e corrette,
se necessario, prima
di iniziare il trattamento
e durante la terapia
con voriconazolo (vedere paragrafo 4-4-). VFEND è disponibile anche
in compresse rivestite con film da 50 mg e 200
mg e in polvere per soluzione per
infusione da 200 mg. Uso negli adulti: La terapia deve essere
avviata con la dose da carico
specificata di VFEND per via endovenosa o orale, in
modo
da poter raggiungere al primo
giorno concentrazioni plasmatiche
prossime allosteady-state.
Sulla base dell’elevata biodisponibilità
orale (96 %; vedere paragrafo 5-2), è
possibileil passaggio dalla somministrazione per via endovenosa a quella orale,
quando clinicamente appropriato. Nella seguente tabella
sono riportate informazioni dettagliate sulle raccomandazioni
posologiche:
|
|
Endovena |
Sospensione
Orale |
|
|
|
Pazienti di peso pari a40 kg ed oltre |
Pazienti di
peso inferioreai 40 kg |
|
Dose da carico (prime 24
ore) |
6
mg/kg ogni 12 ore (per le prime
24 ore) |
400
mg (10
ml)
ogni 12 ore(per le prime 24 ore) |
200
mg (5
ml)
ogni 12 ore(per le prime 24 ore) |
|
Dose dimantenimento (dopo le prime 24ore) |
4
mg/kg due volte/die |
200
mg (5
ml)
due volte/die |
100
mg (2-5
ml)
due volte/die |
Aggiustamento posologico: Se la risposta del paziente è
inadeguata, la dose di
mantenimento
può essere aumentata a 300
mg due volte al giorno per via
orale.
Per i pazienti di peso inferiore
ai 40 kg la dose orale può essere aumentata
a 150 mg due volte al giorno. Se i pazienti non tollerano il trattamento
con questi dosaggi più elevati si
dovrà ridurre la dose oraledi 50
mg in 50
mg fino a raggiungere
la dose originale di mantenimento
di 200 mg due volte al giorno (o di
100 mg due volte al giorno per
i pazienti di peso inferiore ai 40 kg). La fenitoina può essere somministrata
insieme al voriconazolo se la dose di
mantenimento di voriconazolo viene aumentata
da 200 mg a 400 mg due volte al giorno per via orale (100
mg-200
mg due volte al giorno per via orale in pazienti di peso inferiore
ai 40 kg) (vedere sezioni 4-4 e4.5). La rifabutina può essere somministrata
insieme al voriconazolo se la dose di
mantenimento
di voriconazolo per via orale viene aumentata da 200 mg a 350 mg due volte al
giorno (100 mg o200
mg per via orale due volte al giorno in pazienti di peso inferiore ai 40 kg ) (vedere sezioni 4-4 e4.5).La durata del trattamento
dipende dalla risposta clinica e
micologica
del paziente. Uso negli anziani: Non è necessario un aggiustamento
posologico nei pazienti anziani (vedere
paragrafo 5-2). Uso in pazienti con compromissione
renale: La farmacocinetica
di voriconazolo somministrato per via orale non viene modificata
in presenza di una compromissione
renale.
Pertanto, nei pazienti con compromissione
renale moderata-grave nonè necessario un aggiustamento
della posologia
orale (vedere
paragrafo 5-2). Voriconazolo
viene eliminato attraverso emodialisi
con una clearance di 121 ml/min.
Una seduta di emodialisi di quattro ore
non consente di eliminare
una quantità di voriconazolo sufficiente da giustificare un aggiustamento
posologico. Uso in pazienti con compromissione
epatica: Non è necessario un aggiustamento
posologico in pazienti con
danno epatico acuto,
dimostrato daun aumento degli indici di funzionalità
epatica (ALAT, ASAT) (si raccomanda tuttavia ilmonitoraggio continuo degli indici di funzionalità epatica per verificare
eventuali ulteriori aumenti). In pazienti con cirrosi
epatica di grado
lieve-moderato (Child-Pugh
A e B) si raccomanda l’impiegodi VFEND
alle dosi da carico standard,
ma la dose di
mantenimento
dovrà essere dimezzata (vedere
paragrafo 5-2). L’impiego
di VFEND in pazienti con grave cirrosi
epatica cronica (Child-Pugh C) non è stato studiato. L’impiego
di VFEND è stato associato
ad incrementi
degli indici
di funzionalità epatica ed alla presenza di segni clinici di danno epatico,
come ittero; pertanto deve essere utilizzato nei pazienti con grave compromissione
epatica solo se i
benefici superano i potenziali rischi.
I pazienti concompromissione
epatica devono essere attentamente
monitorati perché
può svilupparsi tossicità da farmaco
(vedere anche paragrafo 4-8). Uso nei bambini: La sicurezza e l’efficacia nei pazienti
pediatrici di età inferiore ai 2 anni
non sono state stabilite(vedere anche sezioni 4-8 e 5-1).
Pertanto, l’impiego di voriconazolo
in bambini
di età inferiore ai 2anni non è raccomandato. La dose di
mantenimento
raccomandata nei bambini di età compresa
tra 2 e < 12 anni è la seguente: Endovena* Sospensione Orale**Dose da carico
Non è
raccomandato
l’impiego di una dose da carico endovena
o oraleDose di mantenimento
7
mg/kg due volte/die 200
mg due volte/die * Basata su un’analisi
di farmacocinetica
di popolazione condotta su 82
pazientiimmunocompromessi
di età compresa tra 2 e < 12 anni ** Basata su un’analisi di farmacocinetica
di popolazione condotta su 47
pazienti immunocompromessi di età compresa
tra 2 e < 12 anni L’impiego
del prodotto in pazienti di età compresa tra 2 e < 12 anni con
insufficienza epatica o renale non è stato studiato (vedere paragrafo 4-8 e
5-2). Queste raccomandazioni
sulla posologia da utilizzare in età
pediatrica si basano su studi
condotticon la sospensione orale di VFEND.
La bioequivalenza tra la sospensione orale e le
compresse nonè stata studiata nei bambini.
Poichè si suppone che il tempo
del transito gastro-enterico sia limitatonei bambini,
l’assorbimento
delle compresse può essere diverso
nei bambini rispetto
agli adulti.
Si raccomanda
pertanto l’impiego della sospensione
orale nei bambini
di età compresa tra 2 e < 12anni. Adolescenti
(12-16 anni):
devono essere trattati con la stessa posologia indicata per gli
adulti.
VFEND è controindicato in pazienti con ipersensibilità nota al voriconazolo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
La somministrazione concomitante dei substrati del CYP3A4, terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide o chinidina con VFEND è controindicata perché un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali può causare un prolungamento dell’intervallo QTc e rari casi di torsioni di punta (vedere paragrafo 4.5).
La somministrazione concomitante di VFEND con rifamipicina, carbamazepina e fenobarbital è controindicata perché è probabile che questi medicinali possano ridurre significativamente le concentrazioni plasmatiche del voriconazolo (vedere paragrafo 4.5).
La somministrazione concomitante di dosi standard di VFEND ed efavirenz è controindicata perché efavirenz riduce significativamente le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo mentre VFEND aumenta significativamente le concentrazioni plasmatiche di efavirenz (vedere paragrafo 4.5; per l’impiego di dosi adattate di voriconazolo con dosi adattate di efavirenz vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
La somministrazione concomitante di VFEND e alti dosaggi di ritonavir (400 mg ed oltre, due volte al giorno) è controindicata perché ritonavir a questi dosaggi riduce significativamente le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo in soggetti sani (vedere paragrafo 4.5, per dosaggi inferiori vedere paragrafo 4.4.).
La somministrazione concomitante degli alcaloidi della segale cornuta (ergotamina, diidroergotamina), che sono substrati del CYP3A4, è controindicata in quanto l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali può causare ergotismo (vedere paragrafo 4.5).
La somministrazione concomitante di voriconazolo e sirolimus è controindicata perché è probabile che il voriconazolo possa causare un incremento significativo delle concentrazioni di sirolimus (vedere paragrafo 4.5).
Ipersensibilità:
Si raccomanda cautela quando VFEND viene prescritto ai pazienti con ipersensibilità ad altri composti azolici (vedere anche paragrafo 4.8).
Apparato cardiovascolare:
Alcuni azoli, incluso voriconazolo, sono stati associati a prolungamento dell’intervallo QT.
Sono stati segnalati rari casi di torsione di punta in pazienti in trattamento con voriconazolo che presentavano fattori di rischio quali anamnesi positiva per chemioterapia cardiotossica, cardiomiopatia, ipokalemia e assunzione di farmaci concomitanti che possono avere contribuito a tale effetto.
Voriconazolo deve essere somministrato con cautela a pazienti che presentano condizioni potenzialmente favorenti un’aritmia quali:
Prolungamento congenito o acquisito dell’intervallo QT.
Cardiomiopatia, in particolare in presenza di insufficienza cardiaca.
Bradicardia sinusale.
Aritmia sintomatica pre-esistente.
Assunzione concomitante di farmaci che prolungano l’intervallo QT.
Alterazioni elettrolitiche come ipokalemia, ipomagnesiemia e ipocalcemia devono essere monitorate e corrette, se necessario, prima di iniziare il trattamento e durante la terapia con voriconazolo (vedere paragrafo 4.2.).
E’ stato effettuato uno studio in volontari sani per esaminare l’effetto di voriconazolo sull’intervallo QT con somministrazione di dosi singole fino a 4 volte superiori la dose giornaliera abituale.
Nessun paziente ha riportato un intervallo al di sopra della soglia di 500 msec potenzialmente rilevante da un punto di vista clinico (vedere paragrafo 5.1).
Epatotossicità:
Negli studi clinici, sono stati segnalati rari casi di gravi reazioni epatiche durante il trattamento con VFEND (incluse manifestazioni cliniche di epatite, colestasi e insufficienza epatica fulminante, con casi di decesso).
Episodi di reazioni epatiche sono stati riscontrati principalmente in pazienti con gravi condizioni cliniche di base (principalmente neoplasie ematologiche).
Alcune reazioni epatiche di carattere transitorio, incluse epatite ed ittero, si sono verificate in pazienti nei quali non erano stati identificati altri fattori di rischio.
I casi di disfunzione epatica si sono di solito risolti con la sospensione della terapia (vedere paragrafo 4.8).
Monitoraggio della funzionalità epatica:
I pazienti che hanno appena iniziato la terapia con voriconazolo ed i pazienti che sviluppano indici alterati della funzionalità epatica durante il trattamento con VFEND devono essere sottoposti ad un monitoraggio di routine perché potrebbero sviluppare un danno epatico più grave.
La gestione del paziente deve includere una valutazione di laboratorio degli indici di funzionalità epatica (in particolare test di funzionalità epatica e bilirubina).
La sospensione del trattamento con VFEND dovrà essere presa in considerazione se i segni e i sintomi clinici sono compatibili con un quadro di sviluppo di epatopatia.
Il monitoraggio della funzionalità epatica deve essere effettuato sia nei bambini che negli adulti.
Eventi avversi renali:
La presenza di insufficienza renale acuta è stata osservata in pazienti in gravi condizioni in trattamento con VFEND.
È probabile che i pazienti in trattamento con voriconazolo vengano trattati contemporaneamente con farmaci nefrotossici e che quindi presentino condizioni concomitanti che possano risultare in una riduzione della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.8).
Monitoraggio della funzionalità renale:
I pazienti dovranno essere monitorati per l’eventuale sviluppo di un’alterata funzionalità renale.
Il monitoraggio dovrà includere la valutazione dei parametri di laboratorio, in particolare della creatinina sierica.
Reazioni dermatologiche:
Durante il trattamento con VFEND i pazienti hanno raramente sviluppato reazioni cutanee esfoliative, come la sindrome di Stevens-Johnson.
Se i pazienti sviluppano un rash dovranno essere attentamente monitorati e se le lesioni dovessero peggiorare la somministrazione di VFEND dovrà essere interrotta.
Inoltre, l’impiego di VFEND è stato associato a reazioni cutanee da fotosensibilità, in particolare nel corso di trattamenti a lungo termine.
Si raccomanda di informare i pazienti di evitare l’esposizione ad un’intensa luce solare.
Uso nei bambini:
La sicurezza e l’efficacia nei bambini al di sotto dei due anni di età non sono state stabilite (vedere anche sezioni 4.8 e 5.1).
Voriconazolo è indicato nei bambini di età pari o superiore ai 2 anni.
La funzionalità epatica deve essere monitorata sia nei bambini sia negli adulti.
La biodisponibilità orale può essere limitata nei pazienti pediatrici tra 2 e < 12 anni di età che presentano malassorbimento ed un peso corporeo molto basso in relazione all’età.
In questo caso, si raccomanda la sommistrazione di voriconazolo per via endovenosa.
Fenitoina (substrato del CYP2C9 e potente induttore del CYP450):
Quando la fenitoina viene somministrata insieme al voriconazolo si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli di fenitoina.
L’uso concomitante di voriconazolo e fenitoina deve essere evitato a meno che i benefici superino i rischi (vedere paragrafo 4.5).
Rifabutina (induttore del CYP450):
Quando la rifabutina viene somministrata insieme al voriconazolo si raccomanda un attento monitoraggio della conta completa delle cellule ematiche e delle reazioni avverse causate dalla rifabutina (p.es.
uveite).
L’uso concomitante di voriconazolo e rifabutina deve essere evitato a meno che i benefici superino i rischi (vedere paragrafo 4.5).
Metadone (substrato del CYP3A4):
Poiché i livelli di metadone aumentano in seguito alla somministrazione concomitante di voriconazolo, quando il metadone viene somministrato insieme al voriconazolo si raccomanda un monitoraggio frequente degli eventi avversi e degli episodi di tossicità correlati al metadone, incluso il prolungamento del QTc.
Può essere necessaria una riduzione della dose di metadone (vedere paragrafo 4.5).
La somministrazione concomitante di voriconazolo e bassi dosaggi di ritonavir (100 mg due volte al giorno) deve essere evitata, a meno che la valutazione del rapporto rischio-beneficio giustifichi l’uso di voriconazolo (vedere paragrafo 4.5, per dosaggi superiori vedere paragrafo 4.3).
Efavirenz (induttore del CYP450; inibitore e substrato del CYP3A4):
Quando voriconazolo viene somministrato insieme ad efavirenz la dose di voriconazolo deve essere aumentata a 400 mg ogni 12 ore e quella di efavirenz deve essere ridotta a 300 mg ogni 24 ore (vedere paragrafo 4.5; per la controindicazione con dosi standard di voriconazolo ed efavirenz vedere paragrafo 4.3).
VFEND polvere per sospensione orale contiene saccarosio e non deve essere somministrata ai pazienti che presentano rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, una carenza da saccarosio-isomaltasi o un malassorbimento di glucosio-galattosio.
Ad eccezione di quanto altrimenti specificato, gli studi di interazione con altri medicinali sono stati effettuati in soggetti sani maschi, con l’impiego di dosi multiple di voriconazolo orale alla dose di 200 mg due volte al giorno fino al raggiungimento dello steady-state.
Questi risultati si applicano anche ad altre popolazioni di pazienti e ad altre vie di somministrazione.
Questa sezione concerne gli effetti di altri medicinali su voriconazolo, gli effetti di voriconazolo su altri medicinali e le interazioni reciproche.
Le interazioni per le prime due sezioni vengono presentate nel seguente ordine:
associazioni controindicate, associazioni che richiedono un aggiustamento posologico, associazioni che richiedono un attento monitoraggio clinico e/o biologico e infine quelle che non comportano significative interazioni farmacocinetiche ma che possono avere una rilevanza clinica nell’ambito di questo settore terapeutico.
Effetti di altri medicinali su voriconazolo:
Voriconazolo viene metabolizzato dagli isoenzimi del citocromo P450, CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4.
Gli inibitori o gli induttori di questi isoenzimi possono rispettivamente aumentare o ridurre le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo.
Rifampicina (induttore del CYP450):
La rifampicina (600 mg una volta al giorno) ha ridotto la Cmax (massima concentrazione plasmatica) e la AUCt (area sotto la curva della concentrazione plasmatica in funzione del tempo calcolata nell’intervallo tra due dosi) di voriconazolo rispettivamente del 93 % e del 96 %.
La somministrazione concomitante di voriconazolo e rifampicina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Ritonavir (induttore potente del CYP450; inibitore e substrato del CYP3A4):
L’effetto della somministrazione concomitante di voriconazolo orale (200 mg al giorno) e alti dosaggi (400 mg) e bassi dosaggi (100 mg) di ritonavir orale è stato studiato in due studi separati condotti in volontari sani.
Alti dosaggi di ritonavir (400 mg due volte al giorno) hanno ridotto la Cmax e la AUCt di voriconazolo orale allo steady-state rispettivamente in media del 66 % e dell’82 %, mentre bassi dosaggi di ritonavir (100 mg due volte al giorno) hanno ridotto la Cmax e la AUCt di voriconazolo rispettivamente in media del 24 % e 39 %.
La somministrazione di voriconazolo non ha avuto un effetto significativo sulla Cmax e sulla AUCt medie di ritonavir nello studio effettuato con alti dosaggi, sebbene una riduzione minima della Cmax e della AUCt di ritonavir, rispettivamente in media del 25 % e 13 %, sia stata osservata nello studio di interazione con bassi dosaggi di rinotavir.
In entrambi gli studi di interazione con ritonavir è stato identificato un soggetto che, diversamente dagli altri, ha riportato un aumento dei livelli di voriconazolo.
La somministrazione concomitante di voriconazolo e alti dosaggi di ritonavir (400 mg ed oltre, due volte al giorno) è controindicata.
La somministrazione concomitante di voriconazolo e bassi dosaggi di ritonavir (100 mg due volte al giorno) deve essere evitata, a meno che la valutazione del rapporto rischio/beneficio per il paziente giustifichi l’uso di voriconazolo (vedere sezioni 4.3 e 4.4.).
Carbamazepina e fenobarbital (potenti induttori del CYP450):
Sebbene tale interazione non sia stata studiata, è probabile che la carbamazepina o il fenobarbital riducano significativamente le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo.
La somministrazione concomitante di voriconazolo e carbamazepina e fenobarbital è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Cimetidina (inibitore non specifico del CYP450 con azione di incremento del pH gastrico):
La cimetidina (400 mg due volte al giorno) ha aumentato la Cmax e la AUCt di voriconazolo rispettivamente del 18 % e 23 %.
Non si raccomanda un aggiustamento della posologia di voriconazolo.
Ranitidina(aumenta il pH gastrico):
La ranitidina (150 mg due volte al giorno) non ha avuto effetti significativi su Cmax e AUCt di voriconazolo.
Antibiotici macrolidi:
L’eritromicina (inibitore del CYP3A4; 1 g due volte al giorno) e l’azitromicina (500 mg una volta al giorno) non hanno avuto effetti significativi su Cmax e AUCt di voriconazolo.
Effetti di voriconazolo su altri medicinali Voriconazolo inibisce l’attività degli isoenzimi del citocromo P450, CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4.
Pertanto, voriconazolo può determinare un aumento dei livelli plasmatici delle sostanze metabolizzate da questi isoenzimi del CYP450.
Voriconazolo deve essere somministrato con cautela in pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che notoriamente prolungano l’intervallo QT.
La somministrazione concomitante di questi farmaci è controindicata quanto esiste la possibilità che il voriconazolo aumenti i livelli plasmatici dei farmaci metabolizzati dagli isoenzimi del CYP3A4 (alcuni antistaminici, chinidina, cisapride, pimozide) (vedere di seguito e il paragrafo 4.3).
Terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide e chinidina (substrati del CYP3A4):
Sebbene tale interazione non sia stata studiata, la somministrazione concomitante di voriconazolo e terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide o quinidina è controindicata perché l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali può causare un prolungamento dell’intervallo QTc e rari casi di torsioni di punta (vedere paragrafo 4.3).
Sirolimus (substrato del CYP3A4):
Voriconazolo ha determinato un aumento di Cmax e AUCt del sirolimus (2 mg in dose singola) rispettivamente del 556 % e 1014 %.
La somministrazione concomitante di voriconazolo e sirolimus è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Alcaloidi della segale cornuta (substrati del CYP3A4):
Sebbene questa interazione non sia stata studiata, è noto che il voriconazolo può determinare un incremento delle concentrazioni plasmatiche degli alcaloidi della segale cornuta (ergotamina e diidroergotamina) e può causare ergotismo.
La somministrazione concomitante di voriconazolo ed alcaloidi della segale cornuta è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Ciclosporina (substrato del CYP3A4):
In pazienti stabili sottoposti a trapianto di rene, la somministrazione di voriconazolo ha determinato un aumento di Cmax ed AUCt della ciclosporina di almeno il 13 % e 70 % rispettivamente.
Quando il trattamento con voriconazolo viene avviato in pazienti che sono già in terapia con ciclosporina, si raccomanda di dimezzare la dose di ciclosporina e di monitorare attentamente i livelli della stessa.
L’aumento dei livelli di ciclosporina è stato associato a nefrotossicità.
Quando la somministrazione di voriconazolo viene sospesa, i livelli di ciclosporina devono essere attentamente monitorati e la dose aumentata in base alle necessità del caso.
Metadone (substrato del CYP3A4):
Nei soggetti trattati con una dose di mantenimento di metadone (32.100 mg una volta al giorno) la somministrazione concomitante di voriconazolo per via orale (400 mg due volte al giorno per 1 giorno, seguiti da 200 mg due volte al giorno per quattro giorni) ha determinato un aumento della Cmax e della AUCt del R-metadone farmacologicamente attivo rispettivamente del 31% e 47%, mentre la Cmax e la AUCt dell’enantiomero-S sono aumentate rispettivamente del 65% e del 103%.
Le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo in caso di somministrazione concomitante di metadone sono risultate sovrapponibili ai livelli di voriconazolo (dati storici) riscontrati nei soggetti sani che non assumevano farmaci concomitanti.
Quando il metadone viene somministrato insieme al voriconazolo si raccomanda un monitoraggio frequente degli eventi avversi e degli episodi di tossicità correlati al metadone, incluso il prolungamento del QT.
Può essere necessaria una riduzione della dose di metadone.
Tacrolimus (substrato del CYP3A4):
Voriconazolo ha determinato un aumento di Cmax e AUCT (area sotto la curva della concentrazione plasmatica in funzione del tempo valutata fino all’ultima misurazione quantificabile) di tacrolimus (0,1 mg/kg in dose singola) rispettivamente del 117 % e del 221 %.
Quando il trattamento con voriconazolo viene avviato in pazienti che sono già in terapia con tacrolimus, si raccomanda di ridurre ad un terzo la dose originale di tacrolimus e di monitorare attentamente i livelli dello stesso.
L’aumento dei livelli di tacrolimus è stato associato a nefrotossicità.
Quando la somministrazione di voriconazolo viene sospesa, i livelli di tacrolimus devono essere attentamente monitorati e la dose aumentata in base alle necessità del caso.
Anticoagulanti orali:
Warfarin (substrato del CYP2C9):
La somministrazione concomitante di voriconazolo (300 mg due volte al giorno) e warfarin (30 mg in dose singola) ha aumentato il tempo massimo di protrombina del 93 %.
Quando warfarin e voriconazolo vengono somministrati insieme si raccomanda un attento monitoraggio del tempo di protrombina.
Altri anticoagulanti orali, p.es.
fenprocumone, acenocumarolo (substrati del CYP2C9, CYP3A4):
sebbene questa interazione non sia stata studiata, è noto che il voriconazolo può determinare un incremento delle concentrazioni plasmatiche dei cumarinici e pertanto può causare un aumento del tempo di protrombina.
Se i pazienti in trattamento con preparati cumarinici vengono trattati contemporaneamente con voriconazolo, il tempo di protrombina deve essere monitorato ad intervalli ravvicinati ed il dosaggio degli anticoagulanti dovrà essere aggiustato di conseguenza.
Sulfaniluree (substrati del CYP2C9):
Sebbene tale interazione non sia stata studiata, voriconazolo può aumentare i livelli plasmatici delle sulfaniluree (p.es.
tolbutamide, glipizide e gliburide) e pertanto può causare ipoglicemia.
In caso di somministrazione concomitante si raccomanda un attento monitoraggio della glicemia.
Statine (substrati del CYP3A4):
Sebbene tale interazione non sia stata clinicamente studiata, è stato osservato che voriconazolo inibisce il metabolismo di lovastatina in vitro (microsomi epatici umani).
Pertanto, è probabile che voriconazolo possa aumentare i livelli plasmatici delle statine metabolizzate dal CYP3A4.
Si raccomanda di prendere in considerazione un aggiustamento della dose delle statine in caso di somministrazione concomitante con voriconazolo.
L’aumento dei livelli delle statine è stato associato a rabdomiolisi.
Benzodiazepine (substrati del CYP3A4):
Sebbene tale interazione non sia stata clinicamente studiata, è stato osservato che voriconazolo inibisce il metabolismo di midazolam in vitro (microsomi epatici umani).
Pertanto, è probabile che voriconazolo possa aumentare i livelli plasmatici delle benzodiazepine metabolizzate dal CYP3A4 (midazolam e triazolam) e causare un effetto sedativo prolungato.
Si raccomanda un aggiustamento della dose delle benzodiazepine in caso di somministrazione concomitante.
Vinca alcaloidi (substrati del CYP3A4):
Sebbene tale interazione non sia stata studiata, voriconazolo può aumentare i livelli plasmatici dei vinca alcaloidi (p.es.
vincristina e vinblastina) e può causare neurotossicità.
Prednisolone(substrato del CYP3A4):
Voriconazolo ha determinato un aumento di Cmax e AUCt di prednisolone (60 mg in dose singola) rispettivamente dell’11 % e 34 %.
Non è raccomandato un aggiustamento di dosaggio.
Digossina (Trasporto mediato dalla glicoproteina-P):
Voriconazolo non ha avuto effetti significativi su Cmax e AUCt di digossina (0,25 mg una volta al giorno).
Acido micofenolico (substrato della UDP-glucoronil transferasi):
Il voriconazolo non ha modificato la Cmax e AUCt dell’acido micofenolico (1 g in dose singola).
Interazioni reciproche:
Fenitoina (substrato del CYP2C9 e induttore potente del CYP450):
L’uso concomitante di voriconazolo e fenitoina deve essere evitato a meno che i benefici superino i rischi.
La fenitoina (300 mg una volta al giorno) ha ridotto la Cmax e la AUCt di voriconazolo rispettivamente del 49 % e del 69 %.
Voriconazolo (400 mg due volte al giorno, vedere paragrafo 4.2) ha aumentato la Cmax e la AUCt della fenitoina (300 mg una volta al giorno) del 67 % e dell’81 % rispettivamente.
Si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli plasmatici di fenitoina in caso di somministrazione concomitante con voriconazolo.
La fenitoina può essere somministrata insieme al voriconazolo se la dose di mantenimento di voriconazolo viene aumentata a 5 mg/kg due volte al giorno per via endovenosa o da 200 mg a 400 mg due volte al giorno per via orale (100 mg-200 mg due volte al giorno per via orale in pazienti di peso inferiore ai 40 kg) (vedere paragrafo 4.2).
Rifabutina (induttore del CYP450):
L’uso concomitante di voriconazolo e rifabutina deve essere evitato a meno che i benefici superano i rischi.
La rifabutina (300 mg una volta al giorno) ha ridotto la Cmax e la AUCt di voriconazolo (200 mg due volte al giorno) rispettivamente del 69 % e 78 %.
Durante la somministrazione concomitante di rifabutina, la Cmax e la AUCt di voriconazolo (350 mg due volte al giorno) sono aumentate rispettivamente del 96 % e 68 %, rispetto ai valori raggiunti quando voriconazolo è stato somministrato da solo alla dose di 200 mg due volte al giorno.
Durante la cosomministrazione con dosi di voriconazolo di 400 mg due volte al giorno la Cmax e la AUCt di voriconazolo sono aumentate rispettivamente del 104 % e 87 %, rispetto ai valori raggiunti quando voriconazolo è stato somministrato da solo alla dose di 200 mg due volte al giorno.
Voriconazolo alla dose di 400 mg due volte al giorno ha aumentato la Cmax e la AUCt della rifabutina rispettivamente del 195 % e 331 %.
Se la somministrazione concomitante di rifabutina e voriconazolo è giustificata allora la dose di mantenimento di voriconazolo può essere aumentata a 5 mg/kg due volte al giorno per via endovenosa o da 200 mg a 350 mg due volte al giorno per via orale (100 mg-200 mg per via orale due volte al giorno in pazienti di peso inferiore ai 40 kg) (vedere paragrafo 4.2).
Quando la rifabutina viene somministrata insieme al voriconazolo si raccomanda un attento monitoraggio della conta completa delle cellule ematiche e delle reazioni avverse causate dalla rifabutina (p.es.
uveite).
Omeprazolo (Inibitore del CYP2C19; substrato del CYP2C19 e del CYP3A4):
L’omeprazolo (40 mg una volta al giorno) ha determinato un aumento di Cmax e AUCt del voriconazolo rispettivamente del 15 % e 41 %.
Non è necessario un aggiustamento del dosaggio di voriconazolo.
Voriconazolo ha aumentato la Cmax e AUCt di omeprazolo rispettivamente del 116 % e 280 %.
Quando il trattamento con voriconazolo viene avviato in pazienti che sono già in trattamento con omeprazolo, si raccomanda di dimezzare la dose di omeprazolo.
Anche il metabolismo di altri inibitori della pompa protonica, che sono substrati del CYP2C19, può essere inibito dal voriconazolo.
Contraccettivi orali:
La somministrazione concomitante di voriconazolo e di un contraccettivo orale (1 mg di noretisterone e 0,035 mg di etinilestradiolo; una volta al giorno) in donne sane ha determinato un aumento di Cmax e AUCt dell’etinilestradiolo (rispettivamente 36% e 61%) e del noretisterone (rispettivamente 15% e 53%).
La Cmax e AUCt di voriconazolo sono aumentate rispettivamente del 14% e del 46%.
E’ prevedibile che i livelli di voriconazolo ritornino ai livelli normali standard nella settimana in cui non viene assunta la pillola.
Poiché il rapporto tra noretisterone ed etinilestradiolo si è mantenuto simile durante l’interazione con voriconazolo, la loro attività contraccettiva probabilemente non verrà modificata.
Sebbene nel corso dello studio clinico di interazione non sia stato osservato un aumento di incidenza degli eventi avversi correlati al trattamento ormonale, livelli più elevati di estrogeni e progestinici possono notoriamente causare nausea e disturbi mestruali.
Non sono stati studiati i contraccettivi orali contenenti dosi diverse da 1 mg di noretisterone e 0,035 mg di etinilestradiolo.
Agenti antiretrovirali:
Indinavir (inibitore e substrato del CYP3A4):
Indinavir (800 mg tre volte al giorno) non ha avuto effetti significativi su Cmax, Cmin e AUCt di voriconazolo.
Voriconazolo non ha avuto effetti significativi su Cmax e AUCt di indinavir (800 mg tre volte al giorno).
Altri inibitori delle proteasi dell’HIV (inibitori del CYP3A4):
Gli studi in vitro suggeriscono che voriconazolo può inibire il metabolismo degli inibitori delle proteasi dell’HIV (p.es.
saquinavir, amprenavir e nelfinavir).
Gli studi in vitro dimostrano inoltre che il metabolismo di voriconazolo può essere inibito dagli inibitori delle proteasi dell’HIV.
Tuttavia solo sulla base degli studi in vitro non è possibile prevedere nell’uomo i risultati della combinazione di voriconazolo con altri inibitori delle proteasi dell’HIV.
Durante la somministrazione concomitante di voriconazolo e inibitori delle proteasi dell’HIV i pazienti dovranno essere attentamente monitorati al fine di rilevare eventuali episodi di tossicità da farmaco e/o perdita di efficacia.
Efavirenz (inibitore della trascrittasi inversa non nucleosidico) (induttore del CYP450; inibitore e substrato del CYP3A4):
efavirenz allo steady-state (400 mg una volta al giorno per via orale) ha ridotto la Cmax e la AUCt di voriconazolo allo steady-state in soggetti sani di circa il 61 % e 77 % rispettivamente.
Nello stesso studio, in soggetti sani voriconazolo allo steady-state ha aumentato la Cmax e la AUCt di efavirenz allo steady-state in media del 38 % e 44 % rispettivamente.
La somministrazione concomitante di dosi standard di voriconazolo ed efavirenz è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
A seguito di somministrazione concomitante di voriconazolo 300 mg due volte al giorno ed efavirenz 300 mg una volta al giorno per via orale in soggetti sani, il valore della AUCt e della Cmax di voriconazolo si è ridotto rispettivamente del 55 % e del 36 %, rispetto a quando voriconazolo è stato somministrato da solo alla dose di 200 mg due volte al giorno; la AUCt di efavirenz è risultata equivalente, ma la Cmax si è ridotta del 14 % rispetto a quando efavirenz è stato somministrato da solo alla dose di 600 mg una volta al giorno.
A seguito di somministrazione concomitante di voriconazolo 400 mg due volte al giorno ed efavirenz 300 mg una volta al giorno per via orale in soggetti sani, il valore della AUCt di voriconazolo si è ridotto del 7 % e la Cmax è aumentata del 23 %, rispetto a quando voriconazolo è stato somministrato da solo alla dose di 200 mg due volte al giorno.
Queste differenze non sono state considerate clinicamente significative.
La AUCt di efavirenz è aumentata del 17 % e la Cmax è risultata equivalente rispetto a quando efavirenz è stato somministrato da solo alla dose di 600 mg una volta al giorno.
Quando voriconazolo viene somministrato insieme ad efavirenz, la dose di mantenimento di voriconazolo deve essere aumentata a 400 mg due volte al giorno e la dose di efavirenz deve essere ridotta del 50 %, quindi a 300 mg una volta al giorno.
Quando il trattamento con voriconazolo viene interrotto, efavirenz deve essere impiegato somministrando la dose iniziale.
Inibitori della trascrittasi inversa non-nucleosidico (NNRTI) (substrati del CYP3A4, inibitori o induttori del CYP450):
Gli studi in vitro dimostrano che il metabolismo di voriconazolo può essere inibito dalla delavirdina.
Sebbene tale interazione non sia stata studiata, il metabolismo di voriconazolo può essere indotto da nevirapina.
Uno studio in vivo ha mostrato che voriconazolo inibisce il metabolismo di efavirenz.
Voriconazolo può inibire anche il metabolismo degli NNRTI, oltre quello di efavirenz.
I pazienti dovranno essere attentamente monitorati durante la somministrazione concomitante di voriconazolo e NNRTI al fine di rilevare eventuali episodi di tossicità da farmaco e/o perdita di efficacia.
La somministrazione concomitante di voriconazolo ed efavirenz è controindicata.
Gravidanza:
Non sono disponibili informazioni adeguate sull’uso di voriconazolo in donne in gravidanza.
Gli studi condotti sugli animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.
VFEND non deve essere usato durante la gravidanza a meno che i benefici non superino chiaramente i potenziali rischi per il feto.
Donne in età fertile:
Le donne in età fertile devono sempre fare uso di un contraccettivo efficace durante il trattamento.
Allattamento:
L’escrezione di voriconazolo nel latte materno non è stata valutata.
L’allattamento deve essere sospeso quando viene avviato il trattamento con VFEND.
Voriconazolo può causare alterazioni transitorie e reversibili a carico della vista, incluso offuscamento della vista, percezione visiva alterata/potenziata e/o fotofobia.
I pazienti devono evitare compiti potenzialmente pericolosi, come guidare veicoli o usare macchinari quando si presentano questi sintomi.
Il profilo di sicurezza
di voriconazolo
si basa su un database complessivo
relativo ad oltre 2000soggetti (1655 pazienti
arruolati in studi terapeutici).
Si
tratta di una popolazione eterogenea
che include pazienti con
neoplasie
ematologiche,
pazienti HIV con
candidiasi esofagea e infezioni micotiche
refrattarie, pazienti non neutropenici con candidemia
o aspergillosi e volontari
sani.
Cinquecentosessantuno pazienti
sono stati sottoposti
al trattamento con voriconazolo per
oltre 12 settimane e 136 di questi
sono stati trattati con voriconazolo
per oltre 6 mesi. Poiché la
maggior parte degli
studi
sono stati condotti
in aperto, nella tabella sottostante
sono elencati tutti gli eventi
avversi che possono avere una relazione di causalità con l’impiego
di voriconazolo, suddivisi per classificazione sistemica
organica e frequenza (molto
comuni > 1/10, comuni > 1/100 e <
1/10, non comuni > 1/1000 e < 1/100, e rari < 1/1000).
Le reazioni avverse segnalate con
maggiore frequenza sono state disturbi della vista, piressia, rash, vomito,
nausea, diarrea, mal di testa,
edema periferico e dolore addominale.
Le reazioni
avverse sono state generalmente di
gravità lieve-moderata.
Non sono
state riscontrate differenze clinicamente
significative quando i dati di sicurezza
sono stati analizzati in base ad età,
razza o sesso di appartenenza. Effetti indesiderati
segnalati
in soggetti in trattamento
con voriconazolo:
|
Classe sistemico
organica |
Reazioni avverse
da farmaco |
|
Infezioni e infestazioni |
|
|
Comuni |
Malattia
simil-influenzale,
gastroenterite |
|
Rare |
Colite pseudomembranosa |
|
Alterazioni del sangue e sistema
linfatico |
|
Comuni |
Trombocitopenia,
anaemia, depressione del
midollo
osseo, leucopenia, pancitopenia, porpora |
|
Non comuni |
Linfoadenopatia, eosinofilia,
coagulazione intravasale disseminata,
agranulocitosi |
|
Alterazioni
del sistema
immunitario |
|
Comuni |
Sinusite |
|
Non comuni |
Ipersensibilità,
reazione anafilattoide |
|
Alterazioni del sistema endocrino |
|
|
Non comuni |
Insufficienza surrenale |
|
Rari |
Ipertiroidismo, ipotiroidismo |
|
Alterazioni del
metabolismo
e della nutrizione |
|
Comuni |
Ipoglicemia,
ipocaliemia |
|
Disturbi psichiatrici |
|
|
Comuni |
Ansia, depressione,
allucinazioni |
|
Rari |
Insonnia |
|
Alterazioni del sistema nervoso |
|
|
Molto comuni |
Cefalea |
|
Comuni |
Capogiri, stato confusionale,
tremori, agitazione,
parestesia |
|
Non comuni |
Atassia, edema
cerebrale, diplopia,
vertigini, ipoestesia |
|
Rari |
Simdrome
di Guillain-Barre,
sintomi
extrapiramidali,
encefalopatia,
sonnolenza n corso di infusione, convulsioni |
|
Disturbi oculari |
|
|
Molto comuni |
Disturbi della vista |
|
Non comuni |
Blefarite, disturbo del nervo
ottico, papilledema,
sclerite, nistagmo |
|
Rari |
Emorragia
della retina, opacità della
cornea, atrofia
ottica, crisi oculogiriche |
|
Alterazioni dell’apparato
uditivo e vestibolare |
|
Rari |
Ipoacusia, tinnito |
|
Alterazioni cardiache |
|
|
Molto comuni |
Edema
periferico |
|
Non comuni |
Aritmia
sopraventricolare, bradicardia, sincope, tachicardia, aritmia ventricolare,
fibrillazione ventricolare, tachicardia
sopraventricolare |
|
Rari |
Blocco atrioventricolare completo,
blocco di branca, aritmia
nodale, techicardia ventricolare, torsione di punta |
|
Alterazioni del sistema vascolare |
|
|
Comuni |
Ipotensione, tromboflebite,
flebite |
|
Rari |
Linfagite |
|
Alterazioni dell’apparato
respiratorio, del torace e
del mediastino |
|
Comuni |
Distress respiratorio, sindrome da distress
respiratorio acuto, edema
polmonare, dolore al torace |
|
Alterazioni
dell’apparato gastrointestinale |
|
Molto comuni |
Dolore addominale,
nausea, vomito, diarrea |
|
Non comuni |
Stipsi, duodenite, dispepsia,
gengivite, glossite, pancreatite,
edema della lingua,
peritonite |
|
Rari |
Disgeusia |
|
Alterazioni del sistema
epatobiliare |
|
Comuni |
Ittero, ittero colestatico |
|
Non comuni |
Epatomegalia,
colecisti, colelitiasi,
epatite, insufficienza
epatica |
|
Rari |
Coma
epatico |
|
Alterazioni
della cute e del tessuto
sottocutaneo |
|
Molto comuni |
Rash |
|
Comuni |
Eritema,
cheilite, edema del viso,
prurito, rash maculopapulare,
rash maculare, rash papulare,
reazioni
di
fotosensibilità,
alopecia,
dermatite
esfoliativa |
|
Non comuni |
Dermatite
allergica, edema
angioneurotico, psoriasi,
sindrome
di Stevens- Johnson, orticaria, ipersensibilità da farmaco |
|
Rari |
Lupus eritematoso
discoide, eritema
multiforme,
epidermolisi
necrotica |
|
Alterazione dell’apparato muscoloscheletrico e tessuto
connettivo |
|
Comuni |
Dolore alla schiena |
|
Non comuni |
Artrite |
|
Rari |
Ipertonia |
|
Alterazioni
renali e delle vie urinarie |
|
Comuni |
Insufficienza renale acuta, ematuria |
|
Non comuni |
Nefrite, proteinuria |
|
Rari |
Necrosi tubulare renale |
|
Disordini
generali e
alterazioni
del
sito di somministrazione |
|
Molto comuni |
Piressia |
|
Comuni |
Brividi, astenia, reazione /
infiammazione
nel sito di iniezione |
|
Indagini diagnostiche |
|
|
Comuni |
Aumento
degli indici di funzionalità epatica (inclusi ASAT, ALAT, fosfatasi alcalina,
GGT, LDH, bilirubina), aumento della
creatininemia |
|
Non comuni |
Aumento
dell’azotemia, ipercolesterolemia,
allungamento
dell’intervallo QTcorretto all’elettrocardiogramma |
Alterazione del gusto: L’analisi combinata
dei dati di tre
studi di bioequivalenza
condotti con la polvere per sospensione orale
ha evidenziato che l’alterazione del gusto correlata
al trattamento si è verificata in 12 soggetti(14 %). Disturbi della vista: I disturbi della vista correlati al trattamento con voriconazolo
sono stati molto comuni.
Negli studi clinici, con un trattamento
sia a breve termine
sia a lungo termine, circa il 30 %
dei soggetti ha riportato alterazione/aumento
della percezione visiva, offuscamento
della vista, alterata percezionedei colori o fotofobia.
I disturbi
della vista sono transitori e completamente
reversibili e la maggior parte
si risolve spontaneamente
nell’arco di 60 minuti,
senza che siano
stati osservati effetti a lungo
termine clinicamente
significativi a carico della
vista.
E’ stato osservato che tali
effetti si attenuanocon il proseguimento
del trattamento con voriconazolo.
I disturbi della vista sono generalmente
lievi, solo raramente hanno richiesto
la sospensione del trattamento
e non sono stati associati a sequele a lungo termine.
I disturbi della vista possono essere associati ad un incremento
delle concentrazioni plasmatiche e/o
delle dosi. Il
meccanismo d’azione non è noto, sebbene il sito
d’azione sia probabilmente
localizzatoall’interno della retina.
In uno studio
effettuato su volontari sani in cui è stato analizzato l’impattodi voriconazolo sulla funzione della retina, voriconazolo ha causato una riduzione dell’ampiezza
del tracciato all’elettroretinogramma (ERG).
L’ERG misura le correnti
elettriche
nella
retina.
Le alterazioni rilevate all’ERG
non sono peggiorate nell’arco di 29 giorni di trattamento e si sonorisolte completamente
quando voriconazolo è stato sospeso. Reazioni dermatologiche:Le reazioni dermatologiche
si sono verificate comunemente
nei pazienti trattati con voriconazolo negli
studi
clinici,
ma questi
pazienti
presentavano gravi
malattie di base ed assumevano
contemporaneamente
altri farmaci.
La
maggior parte dei casi di rash
cutaneo sono stati di intensità lieve-moderata.
I pazienti
hanno raramente sviluppato gravi reazioni
cutanee, tra cui sindrome diStevens-Johnson,
epidermolisi necrotica ed eritema
multiforme durante il trattamento
con VFEND. Se i pazienti sviluppano rash cutaneo
dovranno essere attentamente
monitorati ed il trattamento
conVFEND dovrà essere sospeso qualora le
lesioni dovessero peggiorare.
Sono state
segnalate reazionidi fotosensibilità, in particolare nel
corso di trattamenti
a lungo termine (vedere anche
paragrafo4.4). Test di funzionalità
epatica: Nel programma
clinico con voriconazolo l’incidenza
complessiva di significative
alterazioni delle transaminasi
è stata del 13-4 % (200/1493) nei soggetti
trattati con voriconazolo.
Le alterazionidegli indici di funzionalità epatica
possono essere associate ad un incremento
delle concentrazioni plasmatiche e/o
delle dosi.
La maggior parte delle
alterazioni riscontrate ai test di
funzionalitàepatica si sono
risolte nel corso del trattamento
senza un aggiustamento della dose o
dopo un aggiustamento del dosaggio,
inclusa la sospensione del trattamento. Il trattamento
con voriconazolo è stato raramente
associato a casi gravi
di epatotossicità in pazienti con
altre condizioni di base gravi.
Tra
questi, ci sono stati alcuni casi di
ittero e rari casi di epatite einsufficienza epatica che
hanno portato al decesso del
paziente (vedere paragrafo 4-4). Uso pediatrico: La sicurezza di voriconazolo è
stata
studiata in 245 pazienti pediatrici di età compresa
tra 2 e < 12anni trattati con voriconazolo in studi di farmacocinetica (87
pazienti pediatrici) ed in programmi
per uso compassionevole (158 pazienti pediatrici).
Il profilo degli eventi avversi in questi 245pazienti
pediatrici
è risultato
simile
a quello osservato
negli adulti.
Nei
22 pazienti
di età inferiore
ai2 anni trattati con
voriconazolo in un programma per uso
compassionevole, sono stati segnalati
i seguenti eventi avversi (per i quali
non può essere eslcusa una correlazione
con voriconazolo): reazioni di fotosensibilità
(1), aritmie
(1), pancreatite (1), aumento dei livelli
di bilirubina nel sangue (1), aumento
degli enzimi epatici
(1), rash (1) e papilledema (1).
Negli studi clinici si sono verificati 3 casi di sovradosaggio accidentale.
Tutti questi casi si sono verificati in pazienti pediatrici che hanno ricevuto il farmaco per via endovenosa ad un dosaggio cinque volte superiore alla massima dose raccomandata.
La sola reazione avversa che si è verificata è stata un singolo caso di fotofobia della durata di 10 minuti.
Non si conosce l’antidoto per voriconazolo.
Il voriconazolo viene eliminato attraverso la dialisi con una clearance di 121 ml/min.
In caso di sovradosaggio, la dialisi può essere di aiuto per eliminare il voriconazolo dall’organismo.
Categoria farmacoterapeutica:
Codice ATC: J02A C03. Antimicotici
per Uso Sistemico
– Derivati triazolici Meccanismo
d’azione Il voriconazolo in vitro
mostra un’attività antimicotica
ad ampio spettro con un’elevata
potenza antifungina nei confronti delle specie di Candida (inclusa la C.
krusei, resistente al fluconazolo, ed i ceppi
resistenti di C.
glabrata e C.
albicans) e un’attività fungicida
nei confronti di tutte le speciedi Aspergillus
studiate.
Inoltre, voriconazolo mostra
un’attività fungicida in vitro nei confronti di patogeni fungini emergenti,
inclusi quelli come lo Scedosporium o il Fusarium che hanno una sensibilità limitata
agli antimicotici attualmente
disponibili.
Il suo meccanismo
d’azione è rappresentato dall’inibizione della demetilazione del 14a-sterolo mediata dal
citocromo fungino P450, un processo
fondamentale nella
biosintesi dell’ergosterolo. Negli studi
sugli animali
è stata
rilevata
una correlazione tra i valori delle concentrazioni minime
inibenti e l’efficacia nei confronti delle infezioni micotiche sperimentali.
Al contrario, negli
studi clinici sembra
non esserci una correlazione tra i valori delle concentrazioni
minime
inibenti e l’esito clinico.
Inoltre,
sembra non esistere
una correlazione
tra i livelli plasmatici
e l’esito clinico.
Questo dato è tipico degli antimicotici
della classe
degli
azoli. Microbiologia L’efficacia clinica (con
risposta parziale o completa,
vedere di seguito il
paragrafo EsperienzaClinica)
è stata dimostrata
per Aspergillus
spp., tra cui A.
flavus, A.
fumigatus, A.
terreus.
A.
niger,A nidulans; per Candida spp.,
incluse C.
albicans, C.
glabrata, C.
krusei, C.
parapsisolis e C.
tropicalis e un numero limitato
di C.
dubliniensis, C.
inconspicua, e C.
guilliermondii; per Scedosporium spp., inclusi
S.
apiospermum, S.
prolificans e per
Fusarium spp. Le altre infezioni
micotiche
trattate (con risposta spesso
parziale o completa)
includono casi isolatidi Alternaria
spp., Blastomyces dermatitidis,
Blastoschizomyces capitatus,
Cladosporium spp., Coccidioides
immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans,
Exserohilum rostratum,
Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella
mycetomatis,
Paecilomyces lilacinus,
Penicillium spp., incluso P.
marneffei,
Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis e Trichosporon
spp., incluse le infezioni da T.
beigelii. L’attività in vitro
nei confronti
dei ceppi batterici isolati
è stata osservata
per Acremonium spp.,
Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum,
con la maggior parte dei ceppi
inibiti da concentrazioni di
voriconazolo comprese tra 0,05 e 2
µg/ml. È stata
dimostrata
l’attività in
vitro nei confronti dei seguenti
patogeni, ma non si conosce il
significato clinico: Curvularia
spp.
eSporothrix spp. I campioni
per le colture fungine e per altri importanti
test di laboratorio (serologia, istopatologia)
devono essere ottenuti prima di
avviare il trattamento per potere
isolare ed identificare i microrganismi
responsabili dell’infezione.
Il trattamento
può essere avviato prima che i risultatidelle colture e degli
altri test di laboratorio siano
disponibili; tuttavia, una volta che
i risultati sono disponibili, la terapia antinfettiva
dovrà essere modificata
di conseguenza. Sono stati identificati ceppi
fungini provenienti da isolamento
clinico che presentano una ridotta sensibilità al voriconazolo.
Tuttavia, le
concentrazioni minime inibenti non hanno sempre
trovatouna corrispondenza
nell’insuccesso clinico ed il
successo clinico
è stato
invece osservato in pazienti infetti
da organismi
resistenti ad altri
azoli.
E’ difficile
stabilire la correlazione
tra attività in vitro ed esito clinico
a causa della complessità del quadro clinico dei
pazienti
inclusi
negli studi; ibreakpoint per
voriconazolo non sono stati ancora stabiliti.
Esperienza
clinicaIl successo clinico in
questa paragrafo è definito
come risposta parziale o completa. Infezioni da Aspergillus
– efficacia in pazienti con aspergillosi
e prognosi infausta Voriconazolo possiede
un’attività fungicida in vitro
nei confronti di Aspergillus spp.
L’efficacia e l’aumento
della sopravvivenza nei pazienti in
terapia con voriconazolo rispetto a quelli trattati con anfotericina B convenzionale nel trattamento
primario dell’aspergillosi acuta
invasiva è stata dimostrata in uno
studio multicentrico
randomizzato in aperto effettuato su 277 pazienti
immunocompromessi trattati per 12 settimane.
Una risposta
globale
soddisfacente (risoluzione completa o
parziale di tutti i sintomi/segni
attribuibili,
anomalie radiografiche/broncoscopichepresenti al
basale) è
stata
riscontrata
nel 53 % dei pazienti
trattati con voriconazolo rispetto
al 31 %dei pazienti
trattati
con il farmaco di confronto.
La percentuale di sopravvivenza per il voriconazoloa 84 giorni
è stata significativamente
superiore a quella rilevata per il
farmaco di confronto ed un beneficio
clinicamente e statisticamente
significativo
è stato osservato a favore di voriconazolo siaper l’intervallo
di tempo intercorso
fino al momento
del decesso sia per il tempo
intercorso fino alla sospensione del trattamento
a causa della tossicità
del farmaco. Questo studio ha confermato
i risultati di un precedente studio
prospettico
in cui era
stato
ottenutoun esito positivo
in soggetti
con fattori
di rischio
per una prognosi infausta,
inclusa la
malattia del
trapianto contro
l’ospite e, in particolare, le
localizzazioni cerebrali (normalmente
associate ad una
mortalità di circa il 100 %). Questi studi hanno
incluso il trattamento
dell’aspergillosi con localizzazione
cerebrale, sinusale, polmonare e
disseminata
in pazienti sottoposti a trapianto di
midollo osseo e di organo solido, con neoplasie ematologiche,
cancro ed AIDS. Candidemia
in pazienti non neutropenici L’efficacia di
voriconazolo rispetto
al regime
con amfotericina B seguito da
fluconazolo nel trattamento primario
della candidemia è stata dimostrata
in uno studio di confronto in aperto.
Sono stati inclusi nello studio 370 pazienti
non neutropenici (età superiore a 12
anni) con candidemia
documentata, 248 dei quali trattati
con voriconazolo.
Per 9 pazienti nel gruppo voriconazolo e 5 nel gruppo
amfotericina B seguita da fluconazolo
è stata inoltre dimostrata
la presenza di un’infezione micotica
sistemica documentata.
I pazienti con insufficienza renale
sono stati esclusi dallo studio.La durata
mediana del trattamento
è stata di 15 giorni per entrambi
i bracci di trattamento.
Nell’analisi primaria
il successo
clinico,
valutato in cieco da un Comitato di Revisione dei Dati(CRD), è stato
definito
come
risoluzione/miglioramento
di tutti i segni e
sintomi
clinici di infezione
con eradicazione di Candida dal sangue e dai tessuti 12 settimane
dopo il termine
del trattamento.
I pazienti che non
sono stati valutati 12 settimane
dopo il termine
del trattamento sono staticonsiderati
come
fallimenti.
In questa
analisi, il
successo
clinico
è stato riscontrato
nel 41% dei
pazienti in entrambi i gruppi di
trattamento. In un’analisi secondaria,
la valutazione adottata dal Comitato
di Revisione dei Dati (CRD), che ha
tenuto conto delle condizioni cliniche
del paziente all’ultima visita eseguita secondo il calendario previsto dallo studio (fine del
trattamento oppure 2, 6 o 12 settimane dopo la
fine del trattamento),ha
mostrato un successo
clinico di voriconazolo versus
un regime di trattamento
con amfotericina B seguita da fluconazolo pari al 65% e 71% rispettivamente.
La valutazione
dello sperimentatore
del successo clinico ad ognuna delle
visite previste dallo
studio è illustrata nella seguente tabella.
|
Visita prevista |
Voriconazolo(N="2"48) |
Amfotericina
B → fluconazolo(N=122) |
|
Fine trattamento |
178 (72%) |
88 (72%) |
|
2 settimane dopo fine trattamento |
125 (50%) |
62 (51%) |
|
6 settimane dopo fine trattamento |
104 (42%) |
55 (45%) |
|
12 settimane
dopo fine trattamento |
104 (42%) |
51 (42%) |
Infezioni gravi da Candida refrattarie Lo studio ha incluso 55 pazienti
con infezioni sistemiche
gravi da Candida refrattarie
(incluse candidemia, candidiasi
disseminata
e altre candidiasi invasive) nelle quali il precedente
trattamento
antimicotico,
in particolare con fluconazolo,
non era stato efficace.
In 24 pazienti
è stata ottenutauna risposta
positiva
(in 15 casi la
risposta
è stata completa e in 9 casi
è stata parziale).
Nelle specie non albicans resistenti al fluconazolo è stati riscontrato
un esito positivo in 3 casi su 3 di
C.
krusei(risposta
completa) ed in 6 casi su 8 di C.
glabrata (5 risposte complete,
1 risposta parziale).
I datidi efficacia clinica
sono supportati da un numero
limitato di dati sulla sensibilità. Infezioni da Scedosporium e Fusarium E’ stato dimostrato che
voriconazolo è efficace nei
confronti dei seguenti
patogeni fungini
rari: Scedosporium
spp.: Una risposta positiva
alla terapia con voriconazolo è stata riscontrata in 16 (6risposte complete
e 10 parziali) dei 28 pazienti
con infezioni da S.
apiospermum
e in 2 (in entrambii casi risposte parziali) dei 7
pazienti con infezioni da S.
prolificans.
Inoltre, una risposta positiva è stata riscontrata in 1 dei 3
pazienti con infezioni causate da più di un
microrganismo,
incluso lo Scedosporium spp. Fusarium
spp.: Sette pazienti su 17 (3 risposte
complete e 4 parziali) sono stati trattati con successo con voriconazolo. Di questi 7 pazienti, 3
presentavano un’infezione oculare, 1
sinusale e 3 avevano un’infezione disseminata.
Altri quattro pazienti con
fusariosi avevano un’infezione
causata dadiversi
microrganismi;
in due di loro l’esito
del trattamento
è stato positivo. La
maggior parte dei pazienti in terapia con voriconazolo
per il trattamento
delle suddette rare
infezioni
erano
stati intolleranti
o refrattari
a precedenti
terapie antimicotiche. Durata del trattamento:Negli studi clinici, 561
pazienti sono stati trattati con
voriconazolo per oltre 12 settimane
e 136 di questi hanno assunto il farmaco
per oltre 6 mesi. Esperienza nei pazienti pediatrici: Sessantuno pazienti pediatrici di età
compresa tra 9
mesi e 15 anni con infezioni
micotiche
invasive accertate o probabili
sono stati trattati con voriconazolo.
Questa popolazione includeva 34
pazientidi età compresa
tra 2 e < 12 anni e 20 pazienti tra 12 e 15 anni. La
maggior parte (57/61) non
aveva risposto a precedenti terapie
antimicotiche.
Gli studi terapeutici hanno incluso 5 pazienti di età 12-15 anni,
mentre
gli altri pazienti hanno ricevuto voriconazolo nell’ambito
dei programmi sull’uso compassionevole.
Le malattie di base
in questi
pazienti
includevano neoplasie
ematologiche
ed anemia aplastica (27 pazienti) e malattia granulomatosacronica (14 pazienti).
L’infezione
micotica
maggiormente
trattata
è stata l’aspergillosi
(43/61;70 %). Studi clinici
sull’intervallo
QT E’ stato effettuato uno studio randomizzato,
in crossover, in dose singola verso
placebo per valutare l’effetto sull’intervallo
QT in volontari sani trattati
con ketoconazolo e con
tre dosi di voriconazolo somministrato per via orale.
Rispetto al basale,
il valore medio degli incrementi
massimidell’intervallo QTc
aggiustati per il placebo dopo somministrazione
di 800, 1200 e 1600 mg di
voriconazolo è stato rispettivamente
pari a 5-1, 4-8 e 8-2
msec per voriconazolo e 7-0 msec
per ketoconazolo 800 mg.
Nessun
soggetto in nessun gruppo ha
riportato un incremento
dell’intervallo QTc ≥ 60 msec rispetto al basale.
In nessun soggetto
è stato
rilevato
un intervallo
potenzialmente
rilevante da un punto di vista clinico superiore alla soglia di 500 msec.
Caratteristiche farmacocinetiche generali La farmacocinetica di voriconazolo è stata studiata in soggetti sani, in particolari popolazioni e nei pazienti.
Durante la somministrazione orale di dosi da 200 mg-300 mg due volte al giorno per 14 giorni in pazienti a rischio di aspergillosi (principalmente pazienti con neoplasie maligne dei tessuti linfatici ed emopoietici), le caratteristiche farmacocinetiche osservate di assorbimento rapido e costante, accumulo e farmacocinetica non lineare erano in accordo con quelle osservate nei volontari sani.
La farmacocinetica di voriconazolo non è lineare a causa della saturazione del suo metabolismo.
Per questo motivo, quando si aumentano i dosaggi si osserva un’esposizione al farmaco che non è proporzionale alla dose, ma bensì maggiore.
Si calcola che in media un incremento della dose orale da 200 mg due volte al giorno a 300 mg due volte al giorno porti ad un aumento di 2.5 volte nell’esposizione al farmaco (AUCt).
Quando si somministrano le dosi da carico raccomandate per via endovenosa o orale, le concentrazioni plasmatiche prossime allo steady-state vengono raggiunte entro le prime 24 ore dalla somministrazione.
Se non viene somministrata la dose da carico, l’accumulo si verifica con la somministrazione di dosi multiple due volte al giorno e le concentrazioni steady-state di voriconazolo vengono raggiunte entro il 6° giorno nella maggior parte dei soggetti.
Assorbimento Voriconazolo viene rapidamente e quasi completamente assorbito dopo somministrazione orale e le massime concentrazioni plasmatiche (Cmax) vengono raggiunte 1.2 ore dalla somministrazione.
E’ stata stimata una biodisponibilità assoluta di voriconazolo dopo somministrazione orale pari al 96 %.
E’ stata stabilita la bioequivalenza tra le compresse da 200 mg e la sospensione orale 40 mg/ml quando somministrata alla dose di 200 mg.
Quando si somministrano dosi multiple di voriconazolo sospensione orale insieme ad un pasto ricco di grassi la Cmax e la AUCt si riducono rispettivamente del 58 % e del 37 %.
L’assorbimento di voriconazolo non viene modificato dalle alterazioni del pH gastrico.
Distribuzione Il volume di distribuzione di voriconazolo allo steady-state è pari a 4.6 l/kg, il che suggerisce un’ampia distribuzione nei tessuti.
Il legame con le proteine plasmatiche è del 58 %.
I campioni del liquido cerebrospinale prelevati da otto pazienti in un programma di studio per uso compassionevole hanno evidenziato concentrazioni rilevabili di voriconazolo in tutti i pazienti.
Metabolismo Gi studi in vitro hanno dimostrato che voriconazolo viene metabolizzato dagli isoenzimi epatici del citocromo P450, CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4.
La variabilità inter-soggetto della farmacocinetica di voriconazolo è elevata.
Gli studi in vivo indicano che il CYP2C19 è considerevolmente coinvolto nel metabolismo di voriconazolo.
Questo enzima presenta un polimorfismo genetico.
Per esempio, si prevede che il 15.
20 % delle popolazioni asiatiche siano scarsi metabolizzatori.
Per la popolazione caucasica e per quella afro-americana si prevede che gli scarsi metabolizzatori siano il 3.5 %.
Gli studi condotti su soggetti sani caucasici e giapponesi hanno dimostrato che gli scarsi metabolizzatori presentano, in media, un’esposizione al voriconazolo 4 volte maggiore (AUCt ) rispetto alle controparti omozigoti che sono buoni metabolizzatori.
I soggetti che sono buoni metabolizzatori eterozigoti presentano un’esposizione al voriconazolo in media 2 volte superiore alle controparti omozigoti che sono buoni metabolizzatori.
Il principale metabolita è il N-ossido, che rappresenta il 72 % dei metaboliti radiomarcati in circolo nel plasma.
Questo metabolita possiede una attività antimicotica minima e pertanto non contribuisce all’efficacia complessiva del voriconazolo.
Escrezione Voriconazolo viene eliminato per via epatica e meno del 2 % della dose viene eliminato immodificato nelle urine.
Dopo somministrazione di una dose radiomarcata di voriconazolo, circa l’80 % della radioattività si ritrova nelle urine dopo somministrazione multipla per via endovenosa e l’83 % nelle urine dopo somministrazione multipla per via orale.
La maggior parte (> 94 %) della radioattività totale viene escreta nelle prime 96 ore dopo somministrazione orale o endovenosa.
L’emivita terminale di voriconazolo dipende dalla dose ed è circa di 6 ore dopo somministrazione di 200 mg (via orale).
Poiché la farmacocinetica non è lineare, l’emivita terminale non è utile per prevedere l’accumulo o l’eliminazione di voriconazolo.
Correlazione farmacocinetica-farmacodinamica In 10 studi terapeutici, il valore mediano delle concentrazioni plasmatiche medie e massime nei singoli soggetti calcolata in tutti gli studi è stato rispettivamente pari a 2425 ng/ml (range inter- quartile da 1193 a 4380 ng/ml ) e 3742 ng/ml (range inter-quartile da 2027 a 6302 ng/ml).
Negli studi clinici non è stata trovata una correlazione positiva tra concentrazione plasmatica media, massima o minima ed efficacia.
Le analisi di farmacinetica-farmacodinamica dei dati ottenuti dagli studi clinici hanno identificato associazioni positive tra le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo e sia le alterazioni dei test di funzionalità epatica sia i disturbi della vista.
Farmacocinetica in gruppi particolari di pazienti Sesso di appartenenza In uno studio con dosi multiple per via orale, la Cmax e la AUCt in donne sane giovani sono state rispettivamente dell’83 % e del 113 % più elevate rispetto a quanto riscontrato in soggetti maschi sani giovani (18.45 anni).
Nello stesso studio, non sono state riscontrate differenze significative nella Cmax e AUCt tra soggetti sani maschi anziani e donne sane anziane (età ≥ 65 anni).
Nel programma clinico non è stato effettuato alcun aggiustamento di dosaggio in base al sesso dei pazienti.
Il profilo di sicurezza e le concentrazioni plasmatiche osservate nei pazienti maschi e femmine erano sovrapponibili.
Pertanto, non è necessario un aggiustamento del dosaggio in base al sesso di appartenenza.
Anziani In uno studio con dosi multiple per via orale, la Cmax e la AUCt in soggetti sani anziani (età ≥ 65 anni) sono state del 61 % e 86 % rispettivamente più elevate rispetto a quanto riscontrato in soggetti sani giovani (18.45 anni).
Non sono state osservate differenze significative nella Cmax e AUCt tra donne sane anziane (età ≥ 65 anni) e donne sane giovani (18.45 anni).
Negli studi terapeutici non è stato effettuato alcun aggiustamento del dosaggio in base all’età.
È stata osservata una correlazione tra concentrazioni plasmatiche ed età.
Il profilo di sicurezza di voriconazolo nei pazienti giovani ed anziani è simile e pertanto non è necessario un aggiustamento del dosaggio nei pazienti anziani (vedere paragrafo 4.2).
Pazienti pediatrici La dose orale raccomandata in età pediatrica si basa su un’analisi dei dati di farmacocinetica di popolazione ottenuti da 47 pazienti pediatrici immunocompromessi di età compresa tra 2 e
< 12 anni valutati in uno studio di farmacocinetica effettuato con dosi multiple di sospensione orale da 4 e 6 mg/kg due volte al giorno.
Un confronto dei dati di farmacocinetica nelle popolazioni di pazienti pediatrici e adulti ha dimostrato che per ottenere esposizioni comparabili a quelle ottenute negli adulti a seguito di una dose di mantenimento di 200 mg due volte al giorno, nei pazienti pediatrici è necessario somministrare 200 mg di sospensione orale due volte al giorno, indipendentemente dal peso corporeo del paziente.
Nei pazienti pediatrici si osserva la tendenza generale ad una bassa biodisponibilità con pesi corporei più bassi ed un’elevata biodisponibilità con pesi corporei maggiori (in una misura che si avvicina a quella osservata negli adulti).
Sulla base dell’analisi di farmacocinetica di popolazione non è giustificato un aggiustamento del dosaggio in base all’età o al peso dei pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e
< 12 anni trattati al regime posologico da 200 mg due volte/die di sospensione orale.
Non è indicato l’impiego di una dose da carico in pazienti pediatrici.
Tuttavia, la biodisponibilità orale può essere limitata nei pazienti pediatrici che presentano malassorbimento ed un peso corporeo molto basso in relazione all’età.
In questo caso, si raccomanda la sommistrazione di voriconazolo per via endovenosa.
Compromissione renale In uno studio in dose singola per via orale (200 mg) effettuato in soggetti con normale funzionalità renale e in soggetti con compromissione della funzionalità renale di grado moderato (clearance della creatinina 41.60 ml/min) o grave (clearance della creatinina
< 20 ml/min), la farmacocinetica di voriconazolo non è stata modificata in modo significativo dalla compromissione renale.
Il legame di voriconazolo con le proteine plasmatiche è simile in soggetti con diversi gradi di compromissione renale.
Vedere le raccomandazioni sulla posologia e sul monitoraggio riportate nelle sezioni 4.2 e 4.4.
Compromissione epatica Dopo una singola dose orale (200 mg), la AUC era del 233 % maggiore in soggetti con cirrosi epatica lieve-moderata (Child-Pugh A e B) rispetto ai soggetti con normale funzionalità epatica.
Il legame di voriconazolo con le proteine plasmatiche non è stato modificato dalla compromissione epatica.
In uno studio in dose multipla per via orale, la AUCt è risultata simile in soggetti con cirrosi epatica moderata (Child-Pugh B) trattati con una dose di mantenimento di 100 mg due volte al giorno e in soggetti con normale funzionalità epatica trattati con 200 mg due volte al giorno.
Non sono disponibili i dati di farmacocinetica per i pazienti con grave cirrosi epatica (Child-Pugh C).
Vedere le raccomandazioni sulla posologia e sul monitoraggio riportate nelle sezioni 4.2 e 4.4.
Gli studi di tossicità per somministrazioni ripetute condotti con voriconazolo hanno indicato che il fegato è l’organo bersaglio.
Come si verifica con altri agenti antimicotici, casi di epatotossicità si sono verificati con esposizioni plasmatiche simili a quelle raggiunte con le dosi terapeutiche impiegate nell’uomo.
Nel ratto, nel topo e nel cane, il voriconazolo ha causato anche minime alterazioni a livello delle ghiandole surrenali.
Gli studi convenzionali di sicurezza farmacologica, genotossicità o potenziale carcinogenico non hanno rivelato particolari rischi per l’uomo.
Negli studi sulla riproduzione è stato osservato che il voriconazolo è teratogeno nei ratti ed embriotossico nei conigli in presenza di esposizioni sistemiche uguali a quelle raggiunte con le dosi terapeutiche impiegate nell’uomo.
Nello studio sullo sviluppo pre- e post-natale effettuato sui ratti con esposizioni di farmaco inferiori a quelle raggiunte nell’uomo con i dosaggi terapeutici, il voriconazolo ha prolungato la durata della gestazione e delle doglie, ha prodotto distocia con conseguente mortalità materna ed ha ridotto la sopravvivenza perinatale dei cuccioli.
Gli effetti sul parto sono probabilmente mediati da meccanismi specie-specifici che coinvolgono la riduzione dei livelli di estradiolo e sono in linea con quelli osservati con altri antimicotici della classe degli azoli.
Saccarosio (0,54 g per ml di sospensione), silice colloidale, titanio diossido (E171), gomma xantana, sodio citrato, sodio benzoato (E211), acido citrico, aroma naturale di arancio (contenente olio di arancio, maltodestrina e tocoferolo).
Questo medicinale non deve essere mischiato con altri medicinali ad eccezione di quelli riportati nella paragrafo 6.6.
La sospensione non deve essere ulteriormente diluita con acqua o con altri liquidi.
Il periodo di validità della polvere per sospensione orale è 2 anni.
Il periodo di validità della sospensione ricostituita è 14 giorni.
Polvere per sospensione orale:
conservare a temperatura compresa tra 2°C e 8°C (in frigorifero) prima della ricostituzione.
Sospensione ricostituita:
conservare a temperatura non superiore ai 30°C, non refrigerare o congelare.
Tenere il contenitore ben chiuso.
La sospensione non utilizzata dovrà essere eliminata dopo 14 giorni dalla ricostituzione.
Un flacone da 100 ml di polietilene ad alta densità (HDPE) (con chiusura a prova di bambino in polipropilene) contiene 45 g di polvere per sospensione orale.
Dopo ricostituzione, il volume della sospensione è pari a 75 ml, corrispondente ad un volume utilizzabile di 70 ml.
Sono inoltre disponibili un dosatore graduato (graduato per indicare 23 ml), una siringa per uso orale da 5 ml ed un adattatore per il flacone.
Contenuto della confezione:
1 flacone.
Istruzioni per la ricostituzione:
Scuotere il flacone per rendere completamente disponibile la polvere.
Misurare 23 ml di acqua riempiendo il misurino fino alla tacca.
Aggiungere l’acqua al flacone.
Misurare altri 23 ml di acqua utilizzando il misurino ed aggiungerla al flacone.
Agitare con energia il flacone chiuso per circa 1 minuto.
Rimuovere il tappo a prova di bambino.
Premere l’adattatore del flacone nel collo del flacone stesso.
Rimettere il tappo.
Trascrivere sull’etichetta del flacone la data di scadenza della sospensione ricostituita (il periodo di validità della sospensione ricostituita è di 14 giorni).
Istruzioni per l’uso:
Agitare il flacone chiuso contenente la sospensione ricostituita per circa 10 secondi ogni volta prima dell’uso.
Dopo ricostituzione, la sospensione orale di VFEND deve essere somministrata solo avvalendosi della siringa per uso orale contenuta in ogni confezione.
Per informazioni più dettagliate sulle modalità d’impiego si rimanda al foglio illustrativo.
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EU/1/02/212/026 - AIC n.
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23/02/2004
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Ultimo aggiornamento: 15/12/2008.
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