Xagrid 0,5mg capsule rigide
Ciascuna capsula contiene 0,5 mg di anagrelide (come 0,61 mg di anagrelide cloridrato) Per l�elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Capsula rigida Una capsula rigida, di colore bianco opaco, contrassegnata con la dicitura S 063
Xagrid � indicato per la riduzione della conta piastrinica elevata nei pazienti a rischio con trombocitemia essenziale (TE), i quali mostrano intolleranza nei riguardi della loro attuale terapia, oppure la cui conta piastrinica elevata non possa essere ridotta a un livello accettabile con l�attuale terapia.
Paziente a rischio Per paziente a rischio con trombocitemia essenziale si intende un paziente che presenti una o pi� delle caratteristiche riportate di seguito:
Et� >60 anni, oppure Conta piastrinica >1.000 x 109/l, oppure Storia di eventi tromboemorragici.
Il trattamento con Xagrid capsule deve essere istituito da un medico esperto nel controllo della trombocitemia essenziale.
La dose iniziale di anagrelide consigliata � di 1mg/die, da somministrare per via orale in due dosi separate (0,5mg/dose).
Mantenere costante la dose iniziale per almeno una settimana.
Dopo una settimana � possibile titolare la dose, caso per caso, per pervenire al minimo dosaggio efficace per ridurre e/o mantenere la conta piastrinica al di sotto di 600 x 109/l, e se possibile a un livello fra 150 x 109/l e 400 x 109/l.
Non aumentare la dose di oltre 0,5mg/die nell�arco della stessa settimana; la dose singola massima consigliata non deve superare 2,5mg (vedere paragrafo 4.9).
Durante lo sviluppo clinico si sono utilizzate dosi pari a 10mg/die.
Controllare regolarmente gli effetti del trattamento con anagrelide (vedere paragrafo 4.4).
Se la dose iniziale �
>1mg/die, procedere a conteggi delle piastrine ogni due giorni nella prima settimana di trattamento, e almeno una volta alla settimana in seguito, fino a giungere a una dose stabile di mantenimento.
Tipicamente si osserver� un calo della conta piastrinica entro 14 - 21 giorni dall�avvio del trattamento.
Nella maggior parte dei pazienti sar� possibile osservare una risposta terapeutica adeguata e stabile con l�assunzione di 1 - 3mg/die (per maggiori dettagli circa gli effetti clinici, vedere paragrafo 5.1).
Anziani Non sono stati effettuati studi farmacocinetici specifici su questa popolazione di pazienti.
Tuttavia, nella fase di sviluppo clinico circa il 50% dei pazienti trattati con anagrelide era di et� superiore a 60 anni e non � stato necessario modificare specificatamente la dose in base all�et� in questi pazienti.Tuttavia, come previsto i pazienti in questa fascia di et� presentavano un�incidenza doppia di eventi avversi seri (principalmente di natura cardiaca).
Le dosi vengono titolate caso per caso.
Insufficienza renale Attualmente non si dispone di dati farmacocinetici specifici per questa popolazione di pazienti e prima di avviare il trattamento occorre valutare i rischi potenziali e i possibili benefici della terapia con anagrelide nei pazienti con funzione renale compromessa.
Insufficienza epatica Attualmente non si dispone di dati farmacocinetici specifici per questa popolazione di pazienti.
Tuttavia, il metabolismo epatico rappresenta la principale via di eliminazione per il farmaco, pertanto � prevedibile che la funzione epatica possa influenzare questo processo.
Si consiglia pertanto di non trattare con anagrelide pazienti con insufficienza epatica moderata o grave.
Prima di avviare il trattamento occorre valutare il potenziale rischio e i possibili benefici della terapia con anagrelide nei pazienti con funzione epatica lievemente compromessa (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Bambini e adolescenti:
L�esperienza sull�uso di Xagrid nei bambini � limitata.
Ipersensibilit� ad anagrelide o ad uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
Pazienti con insufficienza epatica moderata o grave.
Pazienti con insufficienza renale moderata o grave (clearance della creatinina <50ml/min).
Insufficienza epatica:
(vedere paragrafi 4.2 e 4.3) prima di avviare il trattamento occorre valutare il potenziale rischio e i possibili benefici della terapia con anagrelide nei pazienti con funzione epatica lievemente compromessa.
Si sconsiglia il trattamento in pazienti con transaminasi elevate (>5 volte il limite massimo del campo di valori normali).
Insufficienza renale:
(vedere paragrafi 4.2 e 4.3) prima di avviare il trattamento occorre valutare il potenziale rischio e i possibili benefici della terapia con anagrelide nei pazienti con funzione renale compromessa.
Generali:
la terapia richiede un�attenta supervisione clinica del paziente, inclusi esami con emocromo completo (emoglobina e conta leucocitaria e piastrinica) e test della funzionalit� epatica (ALT e AST) e renale (creatinina e azotemia).
Piastrine:
si assister� a un aumento della conta piastrinica entro 4 giorni dalla sospensione del trattamento con Xagrid capsule.
Le piastrine si ripristineranno ai livelli pre-trattamento nel giro di 10 � 14 giorni.
Cardiovascolari:
Si sono riferiti casi di cardiomegalia e di scompenso cardiaco congestizio (vedere paragrafo 4.8).
Usare anagrelide con cautela nei pazienti di qualsiasi et� con cardiopatia accertata o sospetta, e solo se i potenziali benefici della terapia superano i possibili rischi.
Anagrelide � un inibitore della AMP fosfodieresterasi III ciclica, e per via degli effetti inotropi positivi si consiglia un esame cardiovascolare pre-trattamento (incluse ulteriori indagini come ecocardiogramma, elettrocardiogramma).
Monitorare i pazienti nel corso del trattamento, per rilevare eventuali effetti cardiovascolari che potrebbero richiedere ulteriori esami e indagini cardiovascolari.
Pazienti pediatrici:
(vedere paragrafo 5.1) si dispone di dati limitati sull�uso di anagrelide nella popolazione pediatrica, pertanto occorre usarlo con cautela in questo particolare gruppo di pazienti.
Interazioni cliniche di rilievo:
anagrelide � un inibitore della fosfodiesterasi III c-AMP dipendente (PDE III).
Si sconsiglia l�uso concomitante di anagrelide e altri inibitori PDEIII, ad esempio milrinone, amrinone, enoximone, olprinone e cilostazolo.
Prima di avviare il trattamento occorre valutare i possibili rischi e benefici del trattamento concomitante con anagrelide e acido acetilsalicilico nei pazienti con una conta piastrinica superiore a 1500 x 109/l e/o con anamnesi di emorragie.
Eccipienti:
questo prodotto contiene lattosio.
I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp-lattasi o insufficiente assorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
Si sono effettuati limitati studi farmacocinetici e/o farmacodinamici sulle possibili interazioni fra anagrelide e altri medicinali.
Interazioni farmacologiche:
effetti di altre sostanze su anagrelide Anagrelide � metabolizzato principalmente dal complesso enzimatico CYP1A2.
� noto che il CYP1A2 viene inibito da numerosi medicinali, tra cui anche fluvoxamina e omeprazolo e teoricamente questi farmaci potrebbero avere effetti negativi sulla clearance di anagrelide.
Studi in vivo sulle interazioni negli esseri umani hanno dimostrato che digossina e warfarin non influenzano le propriet� farmacocinetiche di anagrelide.
Interazioni farmacologiche:
effetti di anagrelide su altre sostanze Anagrelide dimostra una scarsa attivit� inibitoria nei riguardi del complesso enzimatico CYP1A2 e ci� potrebbe rappresentare un rischio teorico di interazione con altri medicinali somministrati in concomitanza che condividono il medesimo meccanismo di clearance, p.es.
la teofillina.
Anagrelide � un inibitore della PDE III.
� possibile che gli effetti di medicinali con propriet� simili, ad esempio gli inotropi milrinone, enoximone, amrinone, olprinone e cilostazolo, possa venire esacerbato da anagrelide.
Da uno studio in vitro su sangue umano intero � emerso che la presenza di anagrelide accresce in maniera aggiuntiva, ma non sinergica, gli effetti aggreganti dell�acido acetilsalicilico.
Gli studi in vivo sulle interazioni negli esseri umani hanno dimostrato che anagrelide non influenza le propriet� farmacocinetiche di digossina e warfarin.
Alle dosi consigliate per l�uso nel trattamento della trombocitemia essenziale, teoricamente anagrelide potrebbe potenziare l�effetto di altri medicinali che inibiscono o modificano la funzione delle piastrine, ad esempio l�acido acetilsalicilico.
Tuttavia, con l�acido acetilsalicilico non si sono osservati effetti di questo tipo durante la fase di sviluppo clinico.
Anagrelide potrebbe causare disturbi intestinali in taluni pazienti e compromettere l�assorbimento dei contraccettivi ormonali orali.
Uno studio preclinico in vivo sulle interazioni farmacocinetiche nel cane ha studiato i potenziali effetti di anagrelide e idrossiurea con la somministrazione di questa associazione e non ha dimostrato effetti indesiderati sulla cinetica dei due medicinali.
Interazioni alimentari:
L�assunzione di alimenti ritarda l�assorbimento di anagrelide ma non altera in modo significativo l�esposizione sistemica.
Gli effetti del cibo sulla biodisponibilit� non sono considerati clinicamente rilevanti per l�uso di anagrelide.
Si � dimostrato che il succo di pompelmo inibisce il CYP1A2 e quindi potrebbe anche ridurre la clearance di anagrelide.
Gravidanza:
Non si dispone di dati adeguati sull�uso di anagrelide nelle donne in stato di gravidanza.
Gli studi su animali hanno mostrato tossicit� riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Non si conosce il potenziale rischio per gli esseri umani.
Si sconsiglia l�uso di Xagrid durante la gravidanza.
Se Xagrid viene utilizzato durante la gravidanza, o se la paziente rimane incinta mentre usa il medicinale, la si deve informare del potenziale rischio per il feto.
Le donne in et� fertile devono ricorrere a misure adeguate per il controllo delle nascite durante il trattamento con anagrelide.
Allattamento.
Non � noto se l�anagrelide cloridrato venga escreto nel latte materno.
Poich� numerosi medicinali sono escreti nel latte materno e poich� vi � un potenziale rischio di reazioni avverse nei neonati allattati al seno, le madri dovranno interrompere l�allattamento durante l�assunzione di Xagrid.
Non sono stati effettuati studi sulla capacit� di guidare veicoli e sull�uso di macchinari.
In fase di sviluppo clinico si sono riferiti comunemente capogiri.
Si consiglia ai pazienti di non guidare veicoli o adoperare macchinari mentre prendono Xagrid, se avvertono capogiri.
Si � esaminata la sicurezza di anagrelide in 4 studi clinici in aperto.
3 di questi studi hanno valutato la sicurezza per 942 pazienti che assumevano una dose media di anagrelide pari a circa 2 mg/die.
Nell�ambito di questi studi, 22 pazienti hanno ricevuto anagrelide fino a 4 anni.
In un successivo studio, � stata valutata la sicurezza su 3.660 pazienti che ricevevano una dose media di circa 2 mg/die di anagrelide.
In questo particolare studio, 34 dei pazienti hanno ricevuto anagrelide fino a 5 anni.
Le reazioni avverse legate al medicinale e riferite con maggiore frequenza erano cefalea (in circa il 14% dei pazienti), palpitazioni (in circa il 9%), ritenzione di liquidi e nausea (entrambe nel 6% circa dei pazienti) e diarrea (nel 5%).
Queste reazioni avverse al farmaco sono prevedibili sulla base della farmacologia di anagrelide (inibizione della PDE III).
La titolazione graduale della dose potrebbe aiutare a ridurre questi effetti (vedere paragrafo 4.2).
La frequenza delle reazioni avverse al farmaco � stata valutata sulla base della seguente convenzione:
molto comuni (>1/10); comuni (>1/100, <1/10); non comuni (>1/1.000, <1/100); rare (>1/10.000,
<1/1.000); non note (impossibile la stima in base ai dati disponibili) Patologie del sistema emolinfopoietico Comuni:
Anemia Non comuni:
Trombocitopenia, pancitopenia, ecchimosi, emorragia Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comuni:
Ritenzione di liquidi Non comuni:
Edema, calo ponderale Rare:
Aumento ponderale Patologie del sistema nervoso Molto comuni:
Cefalea Comuni:
Capogiri Non comuni:
Parestesia, insonnia, stati depressivi, stati confusionali, ipoestesia, nervosismo, secchezza delle fauci, amnesia Rare :
Sonnolenza, anormalit� della coordinazione, disartria, emicrania Alterazioni sensoriali periferiche Rare:
Anormalit� visive, tinnito, diplopia Patologie cardiache Comuni:
Palpitazioni, tachicardia Non comuni:
Scompenso cardiaco congestizio, ipertensione, aritmia, fibrillazione atriale, tachicardia sopraventricolare, tachicardia ventricolare, sincope Rare:
Angina pectoris, infarto miocardico, cardiomegalia, cardiomiopatia, versamento pericardico, vasodilatazione, ipotensione posturale Alterazioni dell�apparato respiratorio, del torace e del mediastino Non comuni:
Dispnea, epistassi, versamento pleurico, polmonite Rare:
Ipertensione polmonare, infiltrati polmonari Non note:
Alveolite allergica Patologie gastrointestinali Comuni:
Nausea, diarrea, dolori addominali, flatulenza, vomito Non comuni:
Dispepsia, anoressia, pancreatite, stipsi, emorragia gastrointestinale, disturbi gastrointestinali Rare:
Colite, gastrite, sanguinamento gengivale Patologie epatobiliari Non comuni:
Aumento dei livelli degli enzimi epatici Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo Comuni:
Eruzioni cutanee Non comuni:
Alopecia, depigmentazione cutanea, prurito Rare:
Cute secca Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Non comuni:
Mialgia, artralgia, dolore lombare Alterazioni dell�apparato urogenitale Non comuni:
Impotenza Rare:
Nicturia, insufficienza renale Esami diagnostici Rare:
Aumento della creatinina ematica Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comuni:
Fatica Non comuni:
Dolore toracico, debolezza, brividi, malessere, stati febbrili Rare:
Astenia, dolore, sindrome simil-influenzale.
Nella fase post-marketing � stato riferito un numero ridotto di casi di sovradosaggio intenzionale con anagrelide.
I sintomi riferiti includono tachicardia sinusale e vomito.
I sintomi si risolvevano mediante un trattamento conservativo.
Non si � identificato uno specifico antidoto per anagrelide.
Nell�eventualit� di sovradosaggio � necessaria una rigorosa supervisione clinica del paziente, incluso il monitoraggio della conta piastrinica per la trombocitopenia.
Ridurre il dosaggio o sospendere la somministrazione, se del caso, fino al ripristino della conta piastrinica entro l�intervallo di valori normali.
Se somministrato a dosi maggiori di quelle raccomandate, Xagrid ha causato calo della pressione arteriosa, occasionalmente accompagnato da ipotensione.
Una singola dose di 5mg di anagrelide pu� causare un calo della pressione accompagnato solitamente da capogiri.
Categoria farmacoterapeutica:
Codice ATC:
L01XX35 (Altri agenti antineoplastici) Non � stato ancora del tutto chiarito il meccanismo di azione con cui anagrelide porta alla riduzione della conta piastrinica, sebbene le informazioni derivate da studi in vitro e in vivo confermino la selettivit� di anagrelide nei riguardi delle piastrine.
Gli studi in vitro sulla megacariocitopoiesi umana hanno stabilito che le azioni inibitorie di anagrelide sulla piastrinogenesi nell�uomo sono mediate tramite il ritardo della maturazione dei megacariociti, e inoltre tramite la loro riduzione in termini di dimensioni e ploidia.
Sono emerse prove di azioni simili in vivo, da campioni di biopsie midollari dei pazienti trattati.
Anagrelide � un inibitore della fosfodieresterasi III c-AMP dipendente.
La sicurezza e l�efficacia di anagrelide come agente in grado di ridurre la conta piastrinica sono state valutate nell�ambito di quattro studi clinici non controllati e in aperto (studi numero 700-012, 700-014, 700-999 e 13970-301), che hanno incluso oltre 4000 pazienti con disordini mieloproliferativi (MPD).
Nei pazienti con trombocitemia essenziale la risposta completa � stata definita in termini di calo della conta piastrinica a 600 x109/l oppure in termini di una riduzione 50% rispetto ai valori basali e del mantenimento di detta riduzione per almeno 4 settimane.
Negli studi 700-012, 700-014, 700-999 e 13970-301 il tempo alla risposta completa andava da 4 a 12 settimane.
Non si � dimostrato in modo convincente un beneficio clinico in termini di eventi tromboemorragici.
Bambini e adolescenti:
Uno studio clinico in aperto con periodo di trattamento di 3 mesi non ha dato adito a preoccupazioni circa la sicurezza di anagrelide in 17 bambini/adolescenti con TE (di et� fra 7 e 14 anni) rispetto a 18 pazienti adulti.
Precedentemente, durante lo sviluppo clinico, un numero limitato (12) di bambini (di et� fra 5 e 17 anni) con trombocitemia essenziale era stato trattato con anagrelide.
A seguito della somministrazione orale di anagrelide nell�uomo, si ha l�assorbimento di almeno il 70% del medicinale dal tratto gastrointestinale.
Nei soggetti a digiuno, i livelli plasmatici di picco insorgono circa 1 ora dopo l�assunzione di una dose di 0,5 mg; l�emivita plasmatica � breve, circa 1,3 ore.
Si � riscontrata proporzionalit� dose-risposta nell�intervallo di dosi fra 0,5 mg e 2 mg.
Anagrelide viene metabolizzato principalmente dal complesso enzimatico CYP1A2; meno dell�1% viene riscontato nelle urine come anagrelide.
Si sono identificati due principali metaboliti urinari, 2.
ammino-5,6.dicloro-3,4.diidrochinazolina e N-(5,6.dicloro-3,4.diidrochinazalina-2.il)-2.
ossoacetammide.
Il recupero medio di 2.ammino-5,6.dicloro-3,4.diidrochinazolina che si ritrova nelle urine � circa il 18.35% della dose somministrata.
I dati farmacocinetici relativi a soggetti sani hanno indicato che l�assunzione alimentare diminuisce la Cmax di anagrelide del 14%, ma aumenta l�AUC del 20%.
L�assunzione alimentare mostrava un effetto significativamente maggiore sul metabolita attivo, diminuendo la Cmax del 29%, sebbene non avesse effetti sull�AUC.
Come prevedibile dall�emivita, non sussistono prove dell�accumulo di anagrelide nel plasma.
Inoltre, questi risultati non mostrano segni di autoinduzione della clearance di anagrelide.
Speciali popolazioni di pazienti Bambini e adolescenti I dati farmacocinetici su bambini e adolescenti a digiuno (di et� fra 7 e 14 anni) con trombocitemia essenziale indicano che i valori relativi a esposizione, Cmax e AUC di anagrelide, normalizzati in base alla dose e al peso corporeo, erano inferiori nei bambini/adolescenti rispetto agli adulti.
Vi era inoltre la tendenza ad una minore esposizione al metabolita attivo.
� possibile che queste osservazioni rispecchino una clearance metabolica pi� efficiente nei soggetti di et� pi� giovane.
Tossicit� per somministrazioni ripetute.
A seguito della somministrazione ripetuta di anagrelide nel cane, a dosi di 1mg/kg/die o pi�, si sono avute emorragia subendocardica e necrosi miocardica focale.
Tossicit� riproduttiva.
Dosi materne tossiche di anagrelide (60 mg/kg/die e pi�) nel ratto e nel coniglio si sono accompagnate a maggiore riassorbimento embrionale e a innalzata mortalit� fetale.
Potenziale mutageno e cancerogeno.
Gli studi sul potenziale genotossico di anagrelide non hanno identificato effetti mutageni o clastogenici.
In uno studio di carcinogenicit� della durata di due anni condotto sul ratto sono stati rilevati reperti non-neoplastici e neoplastici, correlati o attribuiti a un effetto farmacologico eccessivo.
Tra questi, l�incidenza di feocromocitoma surrenale � risultata aumentata rispetto ai controlli in tutti gli esemplari di sesso maschile a tutti i livelli di dosaggio e (≥ 3 mg/kg/die) e negli esemplari di sesso femminile trattati con una dose ≥ 10 mg/kg/die.
La dose pi� bassa nei maschi (3 mg/kg/die) corrisponde a 37 volte l�esposizione (AUC) umana dopo somministrazione di 1 mg due volte al giorno.
Gli adenocarcinomi uterini registrati, di origine epigenetica, hanno potuto essere correlati a un�induzione degli enzimi della famiglia CYP1.
Questo tipo di tumore � stato rilevato in esemplari di sesso femminile trattati con la dose di 30 mg/kg/die, che corrisponde a 572 volte l�esposizione (AUC) umana dopo somministrazione di 1 mg due volte al giorno.
Attualmente non vi sono evidenze cliniche che tali risultati siano rilevanti per l�uso nell�uomo.
Contenuto delle capsule Povidone (E1201) Lattosio anidro Lattosio monoidrato Cellulosa microcristallina (E460) Crospovidone Magnesio stearato Involucro delle capsule Gelatina Diossido di titanio (E171) Inchiostro di stampa Gommalacca Soluzione di ammonio forte Idrossido di potassio (E525) Ossido di ferro nero (E172)
Non pertinente.
3 anni
Nessuna particolare precauzione per la conservazione
Flaconi in polietilene ad alta densit� (HDPE) contenenti essiccante, con chiusura a prova di bambino, contenenti 100 capsule
Nessuna istruzione particolare.
Shire Pharmaceutical Contracts Ltd Hampshire International Business Park Chineham Basingstoke Hampshire RG24 8EP Regno Unito
EU/1/04/295/001
16.11.04
) Lattosio anidro Lattosio monoidrato Cellulosa microcristallina (E460) Crospovidone Magnesio stearato Involucro delle capsule Gelatina Diossido di titanio (E171) Inchiostro di stampa Gommalacca Soluzione di ammonio forte Idrossido di potassio (E525) Ossido di ferro nero (E172) 062
Non pertinente.
063
3 anni 064
Nessuna particolare precauzione per la conservazione 065
Flaconi in polietilene ad alta densit� (HDPE) contenenti essiccante, con chiusura a prova di bambino, contenenti 100 capsule 066
Nessuna istruzione particolare.
070
Shire Pharmaceutical Contracts Ltd Hampshire International Business Park Chineham Basingstoke Hampshire RG24 8EP Regno Unito 080
EU/1/04/295/001 090
16.11.04
) Lattosio anidro Lattosio monoidrato Cellulosa microcristallina (E460) Crospovidone Magnesio stearato Involucro delle capsule Gelatina Diossido di titanio (E171) Inchiostro di stampa Gommalacca Soluzione di ammonio forte Idrossido di potassio (E525) Ossido di ferro nero (E172) 062
Non pertinente.
063
3 anni 064
Nessuna particolare precauzione per la conservazione 065
Flaconi in polietilene ad alta densit� (HDPE) contenenti essiccante, con chiusura a prova di bambino, contenenti 100 capsule 066
Nessuna istruzione particolare.
070
Shire Pharmaceutical Contracts Ltd Hampshire International Business Park Chineham Basingstoke Hampshire RG24 8EP Regno Unito 080
EU/1/04/295/001 090
16.11.04 100
Ultimo aggiornamento: 15/12/2008.
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