Spettro d'azione e resistenze batteriche

Lo spettro d'azione, comune per tutti gli antibiotici di questa classe, è ristretto ed è selettivo verso i bacilli Gramnegativi:-Enterobatteri: E. coli, Klebsiella, Citrobacter, Enterobacter, Salmonella, Shigella (nei confronti di quest'ultima,

nonostante l'attività in vitro, manca l'attività in vivo). -Vibrio cholerae -Pseudomonas aeruguinosa, Pseudomonas maltophila, Acinetobacter -Haemophilus, Bordetella, Pasteurella -Alcuni rari anaerobi: Fusobacterium, Veillonella Sono naturalmente resistenti: Proteus mirabilis, Proteus indolo positivo, Providencia, Serratia, Pseudomonas cepacia, Pseudomonas pseudomallei, Campylobacter fetus, Campylobacter jejuni, Neisseria, Brucella, Flavobacterium, Bacteroides fragilis, Clostridium, Actinomyces, peptococchi e peptostreptococchi, Nocardia, oltre che tutti i cocchi Gram positivi, i bacilli Gram positivi ed i micobatteri. La resistenza acquisita è eccezionale per via parenterale; essa può manifestarsi dopo somministrazione per via orale o topica prolungata; è esclusivamente di tipo cromosomico (non esiste resistenza di tipo plasmidico). Esiste resistenza crociata tra polimixina e colistina. Al di là dei loro effetti antibatterici, le polimixine esercitano anche altri effetti: neutralizzazione (inattivazione) delle endotossine batteriche prodotte dai bacilli Gram negativi, attivazione del complemento, aumento della coagulabilità del sangue, liberazione d'istamina per degranulazione dei mastociti (che spiegherebbe l'azione ulcerogena sperimentale della polimixina B), blocco neuromuscolare per blocco dei recettori dell'acetilcolina (vedere paragrafo sulla tossicità e gli effetti indesiderati).

Farmacocinetica

Le polimixine non vengono assorbite per via orale (salvo che nei neonati).Tuttavia, in caso di alterazioni della mucosa digestiva può verificarsi un certo assorbimento. Il passaggio nel torren-te ematico può essere ottenuto solo dopo somministrazione intraperitoneale o parenterale (im, ev).Per via parenterale, la colistina metansulfonato (colistimetato) viene idrolizzata per liberare la colistina.Tassi serici. I picchi sierici dopo somministrazione im di 1000000 U.I. (80 mg) di colistina mesilato o di 500000 U.I.(50 mg) di polimixina B ammontano a circa 3 µg/ml.L'emivita plasmatica della colistina è di 2-3 ore; quella della polimixina B è di 4-6 ore.Nei neonati l'emivita è più breve (contrariamente a quanto avviene per gli altri antibiotici), a causa di una elimina-zione più rapida.Le emivite si allungano considerevolmente in caso di grave insufficienza renale (20 -50 ore); il legame alle proteineplasmatiche è debole (15-20 %).La diffusione nei tessuti è scarsa; gli antibiotici di questa classe non diffondono nei liquidi biologici (liquido pleurico,cefalorachidiano, sinoviale, etc. ); essi non oltrepassano la barriera oculare, feto-placentare, cerebrale; tuttavia, siconcentrano nel rene e nel muscolo.La biotrasformazione metabolica è molto scarsa (< 15%). L'eliminazione è esclusivamente renale, per semplicefiltrazione glomerulare, sotto forma attiva.La colistina mesilato ha una eliminazione renale più rapida che la polimixina B: 70-80 % nelle urine delle 24 ore perla colistina, rispetto al 40-50 % per la polimixina B.La clearance renale ammonta a 60 ml/minuto (colistina). Picchi urinari: 1000-5000 U.I./ml (100 µg/ml) per lapolimixina B, 25-100 µg/ml per la colistina.L'eliminazione biliare è pressoché nulla. La dializzabilità è debole o nulla.

Tossicità ed effetti indesiderati

Essi sono soprattutto di tipo nefro- e neurotossico. La nefrotossicità, di tipo dose-dipendente, si manifesta soprattutto in caso di insufficienza renale, di sovradosaggio e di associazione con altri antibiotici o altri farmaci nefrotossici: aminosidi, cefaloridina, ciclosporina, cisplatino, etc.; essa si manifesta con proteinuria, cilindruria, elevazione della creatininemia e qualche volta con insufficienza renale acuta a diuresi conservata od oligo-anurica. L'aspetto istopatologico è quello di una nefrite tubulo-interstiziale. La neurotossicità è anch'essa di tipo dose-dipendente ed è favorita da insufficienza renale, dosi elevate e tratta-menti prolungati. Essa si manifesta con parestesie, vertigini, agitazione o sonnolenza, torpore, mioclonie, convulsio-ni, atassia (quadro di encefalite), neuropatie periferiche. Talvolta può instaurarsi un blocco neuromuscolare, con arresto respiratorio, favorito da un'anestesia, dalla somministrazione di curarici e miorilassanti, da insufficienza renale, miastenia, somministrazioni per via intraperitoneale, associazione con aminoglicosidi. Il meccanismo consi-ste nel blocco post-sinaptico dei recettori dell'acetilcolina; il trattamento consiste nella somministrazione ev di Ca⁺⁺ (e non di prostigmina). Le reazioni allergiche sono rare; tuttavia, nei soggetti asmatici le polimixine possono slatentizzare uno stato di male asmatico, soprattutto dopo somministrazione mediante aerosol (effetto di broncocostrizione e potenzialmente istamino-liberatore). Per via orale possono manifestarsi disturbi digestivi: nausea, vomito, diarrea. È possibile osservare una intolleranza locale dopo somministrazione im, soprattutto di polimixina B (la colistina è meglio tollerata) o in caso di somministrazione endorachidea (meningite chimica). L'instillazione di gocce auricolari su un timpano perforato può scatenare disturbi dell'equilibrio e/o una sordità. La prolungata applicazione sulla cute e sulle mucose può causare degli eczemi allergici da contatto. Le polimixine possono essere utilizzate senza riserva nelle donne gravide.

Indicazioni cliniche

Per via generale (parenterale), le indicazioni cliniche di questi antibiotici sono ristrette; la loro efficacia in vivo viene diminuita in rapporto alla loro attività in vitro, soprattutto nei soggetti immunodepressi. Essi vengono utilizzati soprattutto nel trattamento delle infezioni urinarie e sistemiche (setticemie) da bacilli Gram negativi, soprattutto Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas maltophila o Serratia resistenti alle β-lattamine, ma sempre in associazione con un secondo antibiotico (fluorochinolone, imipenem, penicilline e cefalosporine anti-Pseudomonas, etc.). Bisogna soprattutto evitare l'associazione con altri antibiotici nefrotossici (aminoglicosidi) o altri farmaci nefrotossici. Per via locale essi vengono utilizzati nel trattamento delle ferite e delle ulcere infettate da Pseudomonas (non c'è assorbimento percutaneo), delle otiti esterne, delle congiuntiviti, nella prevenzione locale delle infezioni di cateteri venosi periferici, in aerosol nel trattamento delle infezioni respiratorie da Pseudomonas (mucoviscidosi), in lavaggi vescicali nei portatori di catetere vescicale a permanenza, ed, eventualmente, in iniezione endorachidea nel tratta-mento delle meningiti da Gram negativi. Per via orale essi vengono impiegati nel trattamento delle infezioni batteriche non invasive del tubo digerente da E.coli (per le infezioni da Salmonella e Shigella vengono preferiti altri antibiotici più diffusibili) e nella decontaminazione selettiva del tubo digerente (associato ad un antimicotico).

Controindicazioni e precauzioni d'uso

Miastenia, allergia alle polimixine, grave insufficienza renale (in caso di somministrazione parenterale). La colistina
per via orale è controndicata nei lattanti con meno di un mese di vita.
Precauzioni d'uso: adattare la posologia in presenza di insufficienza renale e controllare l'esame delle urine e la
creatininemia durante il trattamento.
 

Interazioni farmacologiche

Interazioni utili (Tabella 13.1)-Con i sulfamidici ed il trimetoprim: sinergia d'azione nei confronti di Proteus, Providencia e Serratia-Con la rifampicina: enterobatteri, Pseudomonas-Con i chinoloni: enterobatteri, Pseudomonas-Con le β-lattamine anti-Pseudomonas (penicilline e cefalosporine anti-Pseudomonas, aztreonam, imipenem)-Con la fosfomicina : Pseudomonas, enterobatteri

Interazioni da evitare (Tabella 13.2)-Con aminoglicosidi, amfotericina B, vancomicina, aciclovir ev, foscarnet: aumento della nefrotossicità e, per gli

aminosidi, rischio di blocco neuromuscolare (controindicazione) -Con i curarici ed i miorilassanti (potenziamento), con rischio molto aumentato di blocco neuromuscolare. -Con altri farmaci nefrotossici: idrossidione, citostatici, etc.

Modalità di somministrazione e posologia

Somministrazione parenterale:-1 mg di colistina base = 2.4 mg di colistina mesilato = 30.000 U.I.-Colistina metansulfonato: fiale da 500000 U.I. (40 mg) (non in commercio in Italia) ed 1000000 U.I. (80 mg).

Posologia (in caso di funzionalità renale normale): 50000 U.I./kg/die, soministrati in 2-3 iniezioni im oppure in perfusioni ev lente (1 ora); lattanti e neonati: 50000-100000 U.I./kg/die; in caso d'insufficienza renale la posolo-gia sarà adattata in funzione della creatininemia. Per via intrarachidea: adulti 20000 U.I. il primo giorno, 40000

U.I il secondo giorno, 60000 U.I. a partire dal terzo giorno; Bambini: 5000-10000 U.I.

-Polimixina solfato (in commercio in Italia solo nella forma farmaceutica in gocce auricolari in associazione con altri farmaci) (polimixina B): nei soggetti a funzionalità renale normale 1.5-2.5 mg/kg/die per via im; in caso d'insufficienza renale 1-1.5 mg/kg/die, distanziando le dosi sulla base della creatininemia. In perfusione ev: 50-75 mg due volte al giorno (non superare i 200 mg/die). In caso d'insufficienza renale 1 mg/kg/die. Per iniezio-ne endorachidea , 5 mg negli adulti, 2-4 mg nei bambini, una volta al giorno, diluiti in fisiologica, in modo da ottenere una concentrazione di 0.5 mg/ml. In iniezione intrapleurica, intrarticolare, si impiega una soluzione all'1%.

Per via orale (colistina solfato), compresse da 1500000 U.I. (50 mg), sciroppo (non in commercio in Italia) da 250000
 

U.I. per cucchiaio. Gocce (bambini da 2 a 6 anni): 2 gtt/kg tre volte al dì.
Per via locale: gocce auricolari (polimixina B-neomicina lidocaina) (nella terapia delle otiti esterne a membrana
tiumpanica non perforata), soluzione nasale e pomata dermatologica.