Cabaser è indicato nel trattamento dei disturbi e dei sintomi del Morbo di Parkinson, sia in monoterapia nei pazienti di nuova diagnosi sia in associazione alla terapia con levodopa/inibitore della dopadecarbossilasi in pazienti parkinsoniani.
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Cabaser deve essere somministrato per via orale, ai pasti in quanto la tollerabilità degli agenti dopaminergici migliora se vengono somministrati tal modo.Cabaser è indicato per trattamenti cronici o di lunga durata.
- Uso negli adulti e negli anziani
Come già noto per i dopaminoagonisti, la dose ottimale in termini di bilancio tra efficacia e tollerabilità sembra essere principalmente legata alla sensibilità individuale e deve pertanto essere determinata mediante graduali aggiustamenti. Si consiglia quindi di iniziare il trattamento con una dose giornaliera compresa tra 0.5 mg (pazienti di nuova diagnosi) e 1 mg (pazienti già in trattamento con altri dopaminoagonisti).
Nei pazienti già in trattamento con levodopa, il dosaggio di quest'ultimo farmaco può essere gradualmente diminuito mentre viene aumentata la posologia di Cabaser fino al raggiungimento dell'equilibrio ottimale tra i due farmaci.
Per la prolungata cinetica del farmaco, la dose giornaliera può eventualmente essere incrementata di 0.5-1 mg con cadenza settimanale (nelle prime settimane) o bisettimanale, fino al raggiungimento della dose ottimale.
La dose terapeutica consigliata è di 2 - 4 mg al giorno nei pazienti di nuova diagnosi e di 2 - 6 mg al giorno in associazione a levodopa/inibitore periferico della decarbossilasi.
Cabaser deve essere assunto in singola somministrazione giornaliera.
Dosi massime giornaliere comprese tra 8 e 20 mg sono state somministrate ad una piccola parte dei pazienti trattati negli studi preregistrativi.
- Uso in pediatria
La tollerabilità e l'efficacia di Cabaser non sono state indagate nei bambini poiché il morbo di Parkinson non colpisce questo tipo di popolazione.
04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice]
Ipersensibilità anche presunta agli alcaloidi dell'ergot. Gravidanza. Nelle donne che allattano occorre decidere se rinunciare a nutrire al seno il lattante ed iniziare il trattamento o viceversa proseguire l'allattamento evitando la somministrazione del medicinale (vedere anche "Uso in gravidanza e allattamento").
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice]
I parametri farmacocinetici di Cabaser non subiscono variazioni in pazienti con insufficienza renale mentre in caso di grave insufficienza epatica (punteggio Child-Pugh >10, fino ad un massimo di 12) è stato osservato un aumento del valore dell'AUC. In pazienti parkinsoniani con grave insufficienza epatica si rende pertanto necessario adeguare lo schema posologico.A seguito di somministrazioni a lungo termine di Cabaser, sono stati segnalati rari casi di effusione pleurica / fibrosi. Tali casi sono comparsi di solito in pazienti già trattati in precedenza con dopaminoagonisti di natura ergolinica.
Per questo motivo Cabaser deve essere somministrato con cautela in pazienti con segni e/o sintomi, in atto o riferiti in anamnesi, di disturbi respiratori collegati ad una degenerazione fibrotica tessutale. In presenza di sintomi comparsi di recente, si raccomanda di effettuare un esame radiografico del torace. La sospensione del trattamento, posta in atto in caso di evidenze radiografiche di versamento pleurico o di fibrosi, comporta solitamente un immediato miglioramento di tali segni/sintomi.
È stato anche evidenziato un aumento anomalo della velocità di sedimentazione degli eritrociti associato a versamento pleurico/fibrosi. Si raccomanda pertanto di eseguire un esame radiografico del torace in presenza di un aumento dei valori della VES, non riconducibile ad altre condizioni morbose.
In analogia con altri ergot derivati, Cabaser deve essere somministrato con cautela in pazienti con gravi affezioni cardiovascolari, sindrome di Raynaud, ulcera peptica o precedenti di gravi disturbi psicotici.
Durante la somministrazione del farmaco, può manifestarsi ipotensione sintomatica, si raccomanda perciò di prestare attenzione quando Cabaser è somministrato in concomitanza ad altri farmaci ipotensivi.
Al momento non si conoscono gli effetti dell'alcool sulla tollerabilità del prodotto.
04.5 Interazioni - [Vedi Indice]
Studi clinici condotti in pazienti parkinsoniani non hanno evidenziato interazioni farmacocinetiche con L-dopa o selegilina.L'uso concomitante di altri farmaci, particolarmente di altri antiparkinson non dopaminoagonisti, non sembra essere associato a interazioni che modificano la tollerabilità e l'efficacia di Cabaser.
Sebbene non ci siano informazioni su eventuali interazioni tra Cabaser e altri alcaloidi dell'ergot, si raccomanda di non usare Cabaser in associazione con questi farmaci nel trattamento a lungo termine.
Poiché Cabaser esercita il proprio effetto terapeutico con una stimolazione diretta dei recettori dopaminergici, non deve essere somministrato in concomitanza a farmaci con attività dopaminoantagonista (quali fenotiazine, butirrofenoni, tioxanteni, metoclopramide) dal momento che ciò potrebbe ridurre l'effetto terapeutico di Cabaser.
Per analogia con altri derivati dell'ergot, Cabaser non deve essere usato in associazione con antibiotici macrolidi (es. eritromicina) in quanto si potrebbe avere un aumento della biodisponibilità sistemica e anche degli effetti collaterali.
04.6 Gravidanza ed allattamento - [Vedi Indice]
Cabaser può attraversare la placenta nel ratto: non è al momento noto se ciò si verifichi anche nell'uomo.Gli studi sui modelli animali non hanno evidenziato alcun effetto teratogeno né altri effetti del composto sulla capacità riproduttiva. In studi clinici con Cabaser sono state fino ad oggi osservate più di 100 gravidanze in donne trattate per disturbi da iperprolattinemia. Il prodotto generalmente ha continuato ad essere assunto durante le prime 8 settimane dopo il concepimento. Tra le gravidanze finora valutabili, ci sono stati approssimativamente l'85% dei bambini nati vivi e circa il 10% di aborti spontanei. Sono stati osservati inoltre, tre casi di anomalie congenite (sindrome di Down, idrocefalo, malformazioni degli arti inferiori) che hanno portato ad un aborto terapeutico e tre casi di anomalie minori in nati vivi. Queste incidenze sono paragonabili a quelle di normali popolazioni e a quelle di donne trattate con farmaci in grado di indurre l'ovulazione. Sulla base dei dati sopra riportati, l'uso di Cabaser non sembra essere associato ad aumento del numero di aborti, di nascite premature, di gravidanze multiple o di anomalie congenite.
Tuttavia, poiché l'esperienza clinica è ancora limitata, si raccomanda come misura precauzionale che le donne che desiderano concepire interrompano l'assunzione di Cabaser almeno un mese prima per prevenire una possibile esposizione fetale al farmaco. Se il concepimento dovesse avvenire durante la terapia, il trattamento deve essere interrotto non appena si venga a conoscenza della gravidanza in atto.
Nei ratti la cabergolina e/o i suoi derivati sono escreti nel latte. Anche nell'uomo si suppone che la lattazione sia inibita/soppressa da Cabaser, in funzione della sua azione dopaminoagonista. Poiché non si hanno informazioni sull'escrezione del farmaco nel latte materno, alle donne in trattamento con Cabaser dovrebbe essere consigliato di non allattare. Ciò è valido anche per i casi in cui il trattamento con il farmaco non abbia inibito o soppresso la lattazione.
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice]
Durante i primi giorni di trattamento, particolare attenzione va posta alla guida di veicoli o alla manovra di macchinari e durante attività che richiedano particolare attenzione.
04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice]
Negli studi condotti, circa 1070 pazienti parkinsoniani hanno ricevuto Cabaser in associazione alla terapia con L-dopa, di questi il 74% ha sviluppato almeno un effetto collaterale, principalmente di gravità lieve-moderata e di natura transitoria, e in una bassa percentuale di casi il trattamento è stato interrotto.Nella maggioranza dei casi (51%), gli effetti collaterali hanno riguardato il sistema nervoso centrale: gli eventi avversi più frequenti sono stati discinesia e/o ipercinesia, allucinazioni e/o confusione. Il sistema gastrointestinale è stato coinvolto nel 33% dei casi: gli eventi più frequentemente riportati sono stati nausea e/o vomito e/o dispepsia e/o gastrite. Il sistema cardiovascolare è stato coinvolto nel 27% dei casi, gli effetti collaterali più frequentemente riportati sono stati vertigini e ipotensione. Il sistema respiratorio è stato coinvolto nel 13% dei casi: effusioni pleuriche sintomatiche/fibrosi sono state riportate con una frequenza inferiore al 2%.
Altri eventi avversi prevedibili in funzione delle proprietà vasocostrittrici della classe farmacologica includono angina, segnalata nell'1% dei pazienti trattati con cabergolina, e eritromelalgia, osservata nello 0.4% dei pazienti ed inoltre, per lo stesso motivo, edema periferico, segnalato nel 6% dei pazienti.
Negli studi clinici condotti, circa 200 pazienti con morbo di Parkinson di nuova diagnosi hanno ricevuto Cabaser; di questi il 76% ha riportato almeno un effetto collaterale, di gravità lieve-moderata e di natura transitoria.
Nel 49% dei pazienti gli effetti collaterali hanno riguardato il sistema nervoso: nella maggior parte dei casi erano legati a disturbi del sonno. Raramente sono stati segnalati discinesia e allucinazioni. Il sistema gastrointestinale è stato coinvolto nel 49% dei casi: gli eventi più frequentemente riportati sono stati nausea e/o vomito e/o dispepsia e/o gastrite. Il sistema cardiovascolare è stato coinvolto nel 36% dei casi, gli effetti collaterali più frequentemente riportati sono stati vertigini e/o ipotensione. Tra gli altri effetti collaterali prevedibili per la classe farmacologica di appartenenza, è stato segnalato edema periferico nel 13% dei pazienti.
In entrambi i tipi di pazienti, i disturbi gastrici sono stati più frequenti nelle donne che negli uomini, mentre gli eventi a carico del sistema nervoso centrale sono stati più frequenti negli anziani.
In entrambe le popolazioni, in una minoranza di pazienti, si è osservata una diminuzione della pressione sanguigna di rilevanza clinica principalmente in ortostatismo. L'effetto è risultato più evidente durante la prima settimana di terapia. Durante il trattamento con Cabaser non sono state osservate modifiche della frequenza cardiaca né cambiamenti consistenti del tracciato elettrocardiografico.
Durante la terapia a lungo termine con Cabaser, raramente sono state segnalate alterazioni nei normali tests di laboratorio.
04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice]
Gli studi di tossicità acuta condotti negli animali indicano che il farmaco possiede una tossicità molto bassa, e che, pertanto esiste un ampio margine di sicurezza alle dosi farmacologicamente attive. A dosi elevate, i segni clinici osservati e la causa di eventuale morte degli animali da esperimento sono stati collegati alla stimolazione del Sistema Nervoso Centrale.Nell'indicazione proposta non sono disponibili dati sul sovradosaggio di Cabaser nell'uomo; è tuttavia probabile che Cabaser possa provocare sintomi dovuti alla iperstimolazione dei recettori dopaminergici, quali nausea, vomito, dolori gastrici, ipotensione, confusione/psicosi e allucinazioni. Si suppone che le proprietà emetiche dei dopaminoagonisti favoriscano la rimozione del farmaco non assorbito.
Se necessario si dovranno prendere provvedimenti generali di supporto per controllare la pressione arteriosa.
Si consiglia inoltre la somministrazione di farmaci dopaminoantagonisti in presenza di importanti effetti sul Sistema Nervoso Centrale (allucinazioni).
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
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05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice]
Cabaser è un derivato dell'ergot ad azione dopaminergica con un potente e prolungato effetto agonista dei recettori D2 dopaminergici.Attraverso la stimolazione diretta dei recettori D2 dopaminergici presenti sulle cellule lattotropiche ipofisarie, nei ratti il composto diminuisce la secrezione della prolattina a dosi orali di 3-25 mcg/kg, e in vitro alla concentrazione di 45 pg/ml. Oltre a ciò, Cabaser esercita un effetto dopaminergico centrale attraverso la stimolazione del recettore D2, a dosi orali più alte di quelle efficaci per l'abbassamento dei livelli di prolattina sierica. Il miglioramento del deficit motorio nei modelli animali è stato osservato a dosi orali giornaliere di 1-2.5 mg/kg nei ratti e per via sottocutanea a dosi di 0.5-1 mg/kg nelle scimmie.
Nei volontari sani la somministrazione di Cabaser a singole dosi orali di 0.3-2.5 mg è associata a una diminuzione significativa dei livelli sierici di prolattina. L'effetto è rapido (entro 3 ore dalla somministrazione) e persistente (fino a 7-28 giorni).
La riduzione della prolattina è dose-correlata in termini di entità e di durata.
L'unico effetto farmacodinamico di Cabaser, non correlato all'effetto terapeutico, è costituito dalla diminuzione della pressione arteriosa. Il massimo effetto ipotensivo di Cabaser in dose singola si manifesta durante le prime 6 ore dopo l'assunzione del farmaco ed è dose-dipendente sia come entità che come incidenza.
05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice]
I profili farmacocinetico e metabolico di Cabaser sono stati studiati in volontari sani di entrambi i sessi, nelle pazienti iperprolattinemiche e in pazienti affetti da Morbo di Parkinson. Dopo somministrazione orale, il prodotto marcato viene rapidamente assorbito nel tratto gastrointestinale come evidenziato dal picco della radioattività nel plasma, osservabile tra 0,5 e 4 ore dalla somministrazione.Dieci giorni dopo la somministrazione, nelle urine e nelle feci è stato riscontrato rispettivamente il 18-20% e il 55-72% della dose marcata. Nelle urine è stata rilevata una quota di prodotto immodificato pari al 2-3% della dose.
Il metabolita principale identificato nelle urine è la 6-allil-8b-carbossi-ergolina, pari al 4-6% della dose. Sono stati identificati e determinati nelle urine tre altri metaboliti, per una quota pari al 3% . Studi condotti in vitro hanno evidenziato che i metaboliti sono meno potenti di Cabaser come agonisti dei recettori D2 della dopamina.
La bassa escrezione urinaria del prodotto inalterato è stata confermata anche in studi condotti con prodotto non radioattivo. L'emivita di Cabaser, calcolata sulle percentuali di escrezione urinaria, è lunga (63-68 ore nei volontari sani, 79-115 ore nelle pazienti iperprolattinemiche).
La farmacocinetica di Cabaser sembra essere indipendente dalla dose sia in volontari sani (dosi di 0.5-1.5 mg) che in pazienti affetti da Parkinson (steady-state delle dosi giornaliere fino a 7 mg al giorno).
Sulla base dell'emivita di eliminazione, le condizioni di steady-state si raggiungono dopo 4 settimane, come confermato dal picco medio dei livelli plasmatici di Cabaser ottenuto dopo singola somministrazione (37 ± 8 pg/ml) e dopo 4 settimane di somministrazioni ripetute (101 ± 43 pg/ml).
Gli esperimenti "in vitro" hanno dimostrato che il farmaco, alle concentrazioni di 0,1-10 ng/ml si lega per il 41-42% alle proteine plasmatiche.
Il cibo sembra non influenzare l'assorbimento e la biodisponibilità di Cabaser.
L'insufficienza renale sembra non modificare la cinetica della cabergolina, mentre una grave insufficienza epatica (punteggio Child-Pugh maggiore di 10, punteggio massimo 12) sembra essere collegata ad un aumento della AUC.
05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice]
Quasi tutti gli effetti osservati negli studi preclinici sono riconducibili all'attività centrale dopaminergica o all'inibizione prolungata della prolattina nei roditori, che presentano una fisiologia ormonale diversa da quella umana. Gli studi preclinici sulla tollerabilità di Cabaser indicano che il prodotto possiede un ampio margine di sicurezza nei roditori e nelle scimmie, così come la mancanza di potenziale teratogeno, mutageno e cancerogeno.
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06.1 Eccipienti - [Vedi Indice]
Lattosio anidro - leucina
06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice]
Non note
06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice]
24 mesi a temperatura ambiente.
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Nessuna.
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Le compresse sono contenute in flaconcini di vetro ambrato di tipo I con tappo a vite a chiusura resistente, contenente gel di silice come essiccante.Ogni flaconcino contiene 20 compresse da 1 mg o 2 mg e 16 compresse da 4 mg.
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I flaconi di Cabaser sono forniti con essiccante contenuto nel tappo. Questo essiccante non deve essere rimosso.
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PHARMACIA & UPJOHN S.p.A.Via R. Koch, 1.2 - 20152 Milano
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice]
20 compresse 1 mg AIC n. 03112801020 compresse 2 mg AIC n. 031128022
16 compresse 4 mg AIC n. 031128034
REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice]
Da vendersi dietro presentazione di ricetta medica.
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice]
Gennaio 1997
y TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice]
Non soggetto al DPR 309/90.
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Gennaio 1997