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CAMPTO
Il concentrato contiene 20 mg/ml di irinotecan cloridrato triidrato (equivalenti a 17.33 mg/ml di irinotecan).
I flaconcini di CAMPTO contengono 40 mg o 100 mg di irinotecan cloridrato triidrato.
Per gli eccipienti si veda “Lista degli eccipienti”.
Concentrato per soluzione per infusione.
CAMPTO è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma avanzato del colon-retto:
in combinazione con 5-fluorouracile e acido folinico in pazienti che non sono stati trattati precedentemente con chemioterapia per malattia avanzata;
come monoterapia in pazienti nei quali un trattamento convenzionale contenente 5-fluorouracile non ha avuto successo
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Da utilizzare solo in pazienti adulti. La soluzione di CAMPTO per infusione deve essere infusa in una vena centrale o periferica.
Dosaggio raccomandato
In Monoterapia (per pazienti precedentemente trattati):
Il dosaggio raccomandato di CAMPTO è di 350 mg/m2 somministrato per infusione endovenosa di durata non inferiore a 30 minuti e non superiore a 90 minuti ogni 3 settimane (si veda la sezione “Istruzioni per l’uso” e “Avvertenze Speciali e Speciali Precauzioni d’ Impiego”)
In terapia di combinazione (per pazienti in precedenza non trattati):
La sicurezza e l’efficacia di CAMPTO in combinazione con il 5-fluorouracile (5FU) e l’acido folinico (FA) sono state determinate con lo schema di trattamento seguente (si veda la sezione “Proprietà farmacodinamiche”):
CAMPTO più 5FU/FA per trattamento ogni 2 settimane.
La dose raccomandata di CAMPTO è 180 mg/m2 somministrati una volta ogni 2 settimane come infusione endovenosa della durata di 30-90 minuti, seguita da infusione di acido folinico e 5-fluorouracile.
Adattamento del dosaggio:
CAMPTO deve essere somministrato dopo che tutti gli eventi avversi sono rientrati nei gradi 0 o 1 della scala NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) e quando la diarrea correlata al trattamento è completamente risolta.
All’inizio di un ciclo successivo di infusioni, le dosi di CAMPTO, e se del caso di 5FU, devono essere diminuite in accordo con il grado degli eventi avversi più gravi osservati nella infusione precedente. Il trattamento deve essere ritardato di 1-2 settimane per permettere il ritorno alla normalità degli eventi avversi correlati al trattamento.
In presenza dei seguenti eventi avversi bisogna applicare una riduzione del 15-20% della dose di CAMPTO e/o 5FU, quando applicabile:
tossicità ematologica (grado 4 di neutropenia, neutropenia febbrile (grado 3-4 di neutropenia e grado 2-4 di febbre), trombocitopenia e leucopenia (grado 4)).
tossicità non ematologica (grado 3-4).
Durata del trattamento
Il trattamento con CAMPTO deve essere continuato finché non si osservi una oggettiva progressione della malattia o finché non compaiano sintomi di tossicità inaccettabili.
POPOLAZIONI SPECIALI
Pazienti con funzionalità epatica alterata:
Nei pazienti con valori di bilirubina > 1 e £ 1,5 volte il limite superiore dell’intervallo di normalità (LSN),il rischio di neutropenia grave è aumentato. In questa popolazione di pazienti è quindi necessario effettuare un frequente monitoraggio dell’emocromo.
I pazienti con valori di bilirubina > 1,5 volte il LSN non devono essere trattati con CAMPTO(si vedano le sezioni “Controindicazioni” e “Avvertenze speciali e speciali precauzioni d’impiego”).
Pazienti con funzionalità renale alterata:
Poiché non sono stati condotti studi specifici in pazienti con funzionalità renale alterata, l’uso di CAMPTO in questa popolazione non è raccomandato (si veda “Avvertenze Speciali e speciali precauzioni d’impiego” e “Proprietà farmacocinetiche”).
Anziani:
Non sono stati condotti studi specifici di farmacocinetica negli anziani. Tuttavia, a causa della maggiore frequenza di diminuzione delle funzioni biologiche, in questi pazienti la scelta del dosaggio deve essere effettuata con cautela. Questi pazienti richiedono un maggiore controllo (si veda sezione “ speciali avvertenze e precauzioni per l’uso”).
Malattia infiammatoria cronica dell’intestino e/o occlusione intestinale (si veda la sezione “Avvertenze speciali e speciali precauzioni d’impiego”).
Anamnesi di reazioni gravi di ipersensibilità all’irinotecan idrocloridrato triidrato o ad uno degli eccipienti di CAMPTO
Gravidanza e durante l’allattamento (si vedano le sezioni “Gravidanza e allattamento” e “ speciali avvertenze e precauzioni per l’uso”).
Valori di bilirubina > 1,5 volte il limite superiore dell’intervallo di normalità (si veda la sezione “ speciali avvertenze e precauzioni per l’uso”).
Grave insufficienza midollare.
“Performance status WHO” > 2.
L’uso di CAMPTO deve essere riservato a unità specializzate nella somministrazione di terapie citotossiche e deve essere somministrato solo sotto la supervisione di un medico qualificato nell’uso di terapie antineoplastiche.
Data la natura e l’incidenza di effetti collaterali, CAMPTO dovrà essere prescritto nei casi seguenti solo dopo valutazione del beneficio atteso in relazione ad eventuali fattori di rischio:
pazienti che presentano fattori di rischio, particolarmente quelli con un “Performance Status” WHO=2.
in quei rari casi per i quali è prevedibile una scarsa aderenza del paziente alle istruzioni per il trattamento degli eventi avversi (necessità di trattamento antidiarroico immediato e prolungato associato all’assunzione di grandi quantità di liquidi alla comparsa della diarrea ritardata). Si raccomanda per tali pazienti una stretta sorveglianza in ospedale.
Quando CAMPTO è usato in monoterapia, di norma è somministrato secondo lo schema di 1 dose ogni 3 settimane. Tuttavia lo schema settimanale (vedi sezione “Proprietà farmacologiche”) può essere considerato come alternativa per pazienti che abbiano bisogno di un controllo più frequente o che siano particolarmente a rischio di neutropenia grave.
Diarrea ritardata
I pazienti devono essere consapevoli del rischio di diarrea ritardata che può insorgere più di 24 ore dopo la somministrazione di CAMPTO e in qualsiasi momento precedente il ciclo successivo. In monoterapia, il tempo mediano di comparsa della prima evacuazione liquida è stato il 5° giorno dopo l’infusione di CAMPTO. I pazienti devono informare rapidamente il proprio medico in caso di insorgenza della diarrea e iniziare immediatamente la terapia appropriata.
I pazienti a rischio maggiore di diarrea sono quelli precedentemente trattati con radioterapia addominale/pelvica, quelli con iperleucocitosi basale e quelli con “Performance Status” > 2 e le donne. Se non viene trattata appropriatamente, la diarrea può minacciare la sopravvivenza, specialmente nei casi in cui il paziente sia contemporaneamente neutropenico.
Appena compare la prima evacuazione di feci liquide, il paziente deve iniziare a bere grossi volumi di liquidi sotto forma di bevande contenenti elettroliti e deve essere immediatamente iniziata una appropriata terapia antidiarroica.
Il trattamento antidiarroico verrà prescritto dal reparto nel quale è stato somministrato CAMPTO Dopo la dimissione dall’ospedale, i pazienti dovranno avere a disposizione i farmaci prescritti, in modo che possano trattare la diarrea non appena questa insorga. Inoltre, essi devono informare il proprio medico o il reparto che ha somministrato CAMPTO della comparsa della diarrea.
Il trattamento antidiarroico attualmente raccomandato è costituito da loperamide ad alte dosi (4 mg per la prima somministrazione e quindi 2 mg ogni 2 ore). Questa terapia deve continuare per 12 ore dopo l’ultima evacuazione di feci liquide e non dovrà essere modificata. In nessun caso la loperamide deve essere somministrata a queste dosi per più di 48 ore consecutive, a causa del rischio di ileo paralitico, né per meno di 12 ore.
Quando la diarrea è associata a neutropenia grave (conta dei neutrofili< 500 cellule/mm3) occorre aggiungere al trattamento antidiarroico una profilassi con antibiotici ad ampio spettro.
Oltre al trattamento antibiotico si raccomanda l’ospedalizzazione per la gestione della diarrea nei seguenti casi:
Diarrea associata a febbre;
Diarrea grave (tale da richiedere reidratazione per via endovenosa)
Diarrea persistente dopo 48 ore dall’inizio della terapia con alte dosi di loperamide
La loperamide non deve essere somministrata come profilassi, anche nei pazienti che nei cicli precedenti hanno presentato diarrea ritardata.
Nei pazienti che hanno avuto diarrea grave si raccomanda una riduzione di dosaggio nei cicli successivi (si veda la sezione “Posologia e modo di somministrazione ”).
Ematologia
Dovrà essere effettuato un controllo settimanale completo dell’emocromo durante il trattamento con CAMPTO. Il paziente deve essere a conoscenza del rischio di neutropenia e del significato della febbre. La neutropenia febbrile (temperatura > 38°C e conta dei neutrofili < 1000 cellule/mm3) deve essere trattata urgentemente in ospedale con antibiotici a largo spettro per via endovenosa.
Nei pazienti che hanno presentato eventi ematologici gravi, si raccomanda una riduzione della dose per le somministrazioni successive (si veda la sezione “Posologia e modo di somministrazione”).
Nei pazienti con diarrea grave è aumentato il rischio di infezioni e di tossicità ematologica.
Nei pazienti con diarrea grave dovrà essere effettuato un controllo completo dell’emocromo.
Insufficienza epatica
Gli esami di funzionalità epatica devono essere effettuati in condizioni basali e prima di ogni ciclo di trattamento.
I pazienti con alterata funzionalità epatica (valori di bilirubina >1,0 e < 1,5 volte il LSN e transaminasi > 5 volte il LSN) presentano un rischio più elevato di sviluppare neutropenia febbrile o neutropenia grave e devono essere attentamente monitorati.
CAMPTO non deve essere usato in pazienti con valore di bilirubina > 1,5 volte il LSN (si veda la sezione “Controindicazioni”).
Nausea e vomito
Si raccomanda un trattamento profilattico con un antiemetico prima di ogni trattamento con CAMPTO. Nausea e vomito sono stati riportati frequentemente. I pazienti con vomito associato a diarrea ritardata devono essere ricoverati in ospedale al più presto possibile per il trattamento.
Sindrome colinergica acuta
Se compare una sindrome colinergica acuta (definita come diarrea precoce associata a diversi altri sintomi quali sudorazione, crampi addominali, lacrimazione, miosi e salivazione), deve essere somministrata atropina solfato (0,25 mg per via sottocutanea) a meno che siano presenti controindicazioni cliniche (si veda la sezione “Effetti indesiderati”). Usare con cautela nei pazienti con asma.
Nei pazienti che abbiano presentato una sindrome colinergica acuta e grave si raccomanda l’uso profilattico di atropina solfato con le somministrazioni successive di CAMPTO.
Anziani
A causa della maggiore frequenza di diminuzione delle funzioni biologiche, in particolare della funzionalità epatica, nei pazienti anziani, la scelta del dosaggio di CAMPTO in questa popolazione deve essere effettuata con cautela (si veda “Posologia e modo di somministrazione”).
Pazienti con occlusione intestinale
I pazienti non devono essere trattati con CAMPTO fino a risoluzione dell’occlusione intestinale (si veda la sezione “Controindicazioni”).
Pazienti con insufficienza renale
Non sono stati condotti studi specifici in questa popolazione (si veda “Posologia e modo di somministrazione” e “Proprietà farmacocinetiche”).
Altri
Il medicinale è inadatto per pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio, poiché contiene sorbitolo.
Sono stati osservati rari casi di insufficienza renale, ipotensione o insufficienza circolatoria in pazienti che hanno presentato episodi di disidratazione associata a diarrea e/o vomito, o sepsi.
È necessario l’uso di un metodo anticoncezionale sia durante che per almeno 3 mesi dopo il termine della terapia.
Non si possono escludere interazioni tra irinotecan e farmaci bloccanti neuromuscolari. Poiché CAMPTO ha attività anticolinesterasica, i farmaci ad attività anticolinesterasica possono prolungare l’effetto di blocco neuromuscolare del suxametonio e antagonizzare il blocco neuromuscolare da farmaci non-depolarizzanti.
Gravidanza
Non ci sono informazioni sull’uso di CAMPTO in donne gravide.
CAMPTO si è dimostrato embriotossico, fetotossico e teratogeno nei conigli e nei ratti. Di conseguenza, CAMPTO non deve essere usato durante la gravidanza (si vedano le sezioni “Controindicazioni” e “Avvertenze speciali e speciali precauzioni di impiego”).
Donne in età fertileLe donne in età fertile che assumono CAMPTO devono essere informate che è necessario evitare una gravidanza e avvisare immediatamente il medico curante nel caso in cui inizi una gravidanza (si vedano le sezioni “Controindicazioni” e “Avvertenze speciali e speciali precauzioni di impiego”).
Allattamento
14C-irinotecan è stato ritrovato nel latte di ratte che allattano. Non è noto se l’irinotecan venga escreto nel latte della donna. Di conseguenza, a causa di potenziali effetti collaterali nel lattante, l’allattamento al seno deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con CAMPTO (si veda “Controindicazioni”).
I pazienti devono essere avvertiti della possibile comparsa di capogiri o di disturbi visivi che possono verificarsi entro le 24 ore seguenti la somministrazione di CAMPTO, e di non guidare o non utilizzare macchinari nel caso in cui compaiano questi sintomi.
Le reazioni avverse considerate possibilmente o probabilmente correlate alla somministrazione di CAMPTO sono state osservate su 765 pazienti trattati con la dose raccomandata di 350 mg/m2 in monoterapia e su 145 pazienti trattati con CAMPTO in combinazione con 5FU/FA per somministrazione ogni 2 settimane alla dose raccomandata di 180 mg/m2.
GASTROINTESTINALI
Diarrea ritardata
La diarrea (che compare dopo più di 24 ore dalla somministrazione) rappresenta una tossicità dose-limitante di CAMPTO.
In monoterapia:
La diarrea grave è stata osservata nel 20% dei pazienti che avevano seguito le raccomandazioni per il trattamento della diarrea.
Per quanto riguarda i cicli di trattamento valutabili, la diarrea grave è stata osservata nel 14%.
Il tempo mediano di comparsa della prima evacuazione liquida è stato il quinto giorno dopo l’infusione di CAMPTO.
Terapia di combinazione
La diarrea grave è stata osservata nel 13,1% dei pazienti che avevano seguito le raccomandazioni per il trattamento della diarrea.
Per quanto riguarda i cicli di trattamento valutabili, la diarrea grave è stata osservata nel 3,9%.
Sono stati riportati casi poco frequenti di colite pseudo-membranosa, uno dei quali è stato documentato batteriologicamente (Clostridium difficile).
Nausea e vomito
In monoterapia:
La nausea e il vomito sono stati gravi nel 10% circa dei pazienti trattati con antiemetici.
Terapia di combinazione:
E stata osservata una minore incidenza di nausea e vomito gravi (rispettivamente nel 2,1% e 2,8% dei pazienti).
Altri effetti gastrointestinali
Sono stati riportati episodi di disidratazione spesso associati a diarrea e/o vomito.
Stipsi dovuta a CAMPTO e/o loperamide è stata così osservata:
in monoterapia: in meno del 10% dei pazienti
in terapia di combinazione: nel 3,4% dei pazienti.
Sono stati riportati rari casi di occlusione intestinale, ileo o emorragia gastrointestinale.
Sono stati riportati rari casi di perforazione intestinale. Altri effetti lievi comprendono anoressia, dolore addominale e mucosite.
EMATOLOGIA
La neutropenia è un effetto tossico dose-limitante.
La neutropenia era reversibile e non cumulativa; il tempo mediano al nadir è stato di 8 giorni sia per l’uso in monoterapia che per l’uso in terapia di combinazione
In monoterapia:
La neutropenia è stata osservata nel 78,7% dei pazienti ed è risultata grave (conta dei neutrofili < 500 cellule/mm3) nel 22,6% dei pazienti. Nel 18% dei cicli valutabili, si è avuta una conta dei neutrofili inferiore a 1000 cellule/mm3 compreso un 7,6% con conta di neutrofili < 500 cellule/mm3. Il recupero totale è stato ottenuto generalmente entro il ventiduesimo giorno.
La febbre con neutropenia grave è stata riportata nel 6,2% dei pazienti e nel 1,7% dei cicli.
Episodi infettivi si sono verificati in circa il 10,3% dei pazienti (e nel 2,5% dei cicli) e sono risultati associati a neutropenia grave nel 5,3% dei pazienti (1,1% dei cicli), con esito infausto in due casi.
L’anemia è stata riportata in circa il 58,7% dei pazienti (8% con emoglobina < 8g/dl e 0,9% con emoglobina < 6,5g/dl).
La trombocitopenia (< 100.000 cellule/mm3) è stata osservata nel 7,4% dei pazienti e nel 1,8% dei cicli, con conta delle piastrine < 50.000 cellule/mm3 rispettivamente nello 0.9 % e 0.2 %.
Quasi tutti i pazienti hanno mostrato recupero entro il ventiduesimo giorno.
In terapia di combinazione:
La neutropenia è stata osservata nel 82.5% dei pazienti ed è risultata grave (conta dei neutrofili < 500 cellule/mm3) nel 9,8% dei pazienti.
Nel 67,3% dei cicli valutabili, si è avuta una conta dei neutrofili inferiore a 1000 cellule/mm3 compreso un 2,7% con conta dei neutrofili < 500 cellule/mm3.
Il recupero totale è stato ottenuto generalmente entro 7-8 giorni.
La febbre con neutropenia grave è stata riportata nel 3,4% dei pazienti e nel 0,9% dei cicli.
Episodi infettivi si sono verificati in circa il 2% dei pazienti (0,5% dei cicli) e sono risultati associati a neutropenia grave nel 2,1% dei pazienti circa (0,5% dei cicli), con esito infausto in un caso.
L’anemia è stata riportata nel 97,2% dei pazienti (2,1% con emoglobina < 8g/dl).
La trombocitopenia (< 100.000 cellule/mm3) è stata osservata nel 32,6% dei pazienti e nel 21,8% dei cicli. Non è stata osservata trombocitopenia grave (<50.000 cellule/mm3).
Un caso di trombocitopenia periferica con anticorpi antipiastrine è stato riportato durante l’esperienza post-commercializzazione.
SINDROME COLINERGICA ACUTA
La sindrome colinergica acuta transitoria grave è stata osservata nel 9% dei pazienti trattati in monoterapia e nel 1,4% dei pazienti trattati con terapia di combinazione. I sintomi principali sono stati descritti come diarrea precoce e vari altri sintomi come dolore addominale, congiuntivite, rinite, ipotensione, vasodilatazione, sudorazione, brividi, malessere, capogiri, disturbi visivi, miosi, lacrimazione e aumento della salivazione, comparsi durante o entro le prime 24 ore dopo l’infusione di CAMPTO.
Questi sintomi sono scomparsi dopo somministrazione di atropina (si veda “Avvertenze speciali e speciali precauzioni d’impiego”).
ALTRI EFFETTI
Sono stati riferiti effetti precoci come dispnea, contrazioni muscolari o crampi e parestesie.
L’astenia è stata grave in meno del 10% dei pazienti trattati in monoterapia e nel 6,2% dei pazienti trattati con terapia di combinazione. La relazione causale con CAMPTO non è stata chiaramente stabilita.
L’alopecia è stata molto frequente e reversibile.
Febbre senza infezioni senza concomitanza di neutropenia grave si è verificata nel 12% dei pazienti trattati in monoterapia e nel 6,2% dei pazienti trattati in combinazione.
Sebbene non frequenti, sono state riportate lievi reazioni cutanee, allergia e reazioni nel sito di iniezione. Sono stati osservati rari casi di insufficienza renale, ipotensione o insufficienza cardiocircolatoria in pazienti che hanno presentato episodi di disidratazione associata a diarrea e/o vomito, o sepsi.
PARAMETRI DI LABORATORIO
In monoterapia sono stati osservati aumenti transitori da lievi a moderati dei valori sierici delle transaminasi, della fosfatasi alcalina o della bilirubina rispettivamente nel 9,2%, 8,1% e 1,8% dei pazienti, in assenza di metastasi epatiche in progressione.
Aumenti transitori da lievi a moderati dei valori sierici della creatinina sono stati osservati nel 7,3% dei pazienti.
Durante il trattamento in combinazione sono stati osservati aumenti transitori dei livelli sierici (grado 1 e 2) di SGPT, SGOT, fosfatasi alcalina o bilirubina rispettivamente nel 15%, 11%, 11% e 10% dei pazienti, in assenza di metastasi epatiche in progressione. Un aumento transitorio di grado 3 è stato osservato rispettivamente nello 0%, 0%, 0% e 1% dei pazienti. Il grado 4 non è stato osservato.
Non sono stati riportati casi di sovradosaggio.
Dosi fino a 750 mg/m2 sono state usate in uno studio di fase I sotto stretta sorveglianza.
Le principali reazioni avverse riportate sono state neutropenia grave e diarrea. Di conseguenza, in caso di sovradosaggio, i pazienti devono essere tenuti in una unità specializzata.
Non ci sono antidoti noti per CAMPTO.
Citostatico inibitore della topoisomerasi I
Codice ATC: L01 19
Dati sperimentali
L’irinotecan è un derivato semisintetico della camptotecina. E’ un agente antineoplastico che agisce come inibitore specifico della DNA topoisomerasi I. E’ metabolizzato dalla carbossilesterasi nella maggior parte dei tessuti in SN-38, risultato più attivo dell’irinotecan sulla topoisomerasi I purificata e più citotossico dell’irinotecan nei confronti di diverse linee cellulari di tumori murini e umani. L’inibizione della DNA topoisomerasi I da parte dell’irinotecan o del SN-38 induce lesioni alla catena singola del DNA che bloccano la forcella di replicazione del DNA e sono responsabili della citotossicità. Questa attività citotossica è stata riconosciuta tempo-dipendente e specifica per la fase S.
In vitro, l’irinotecan e l’SN-38 non sono risultati significativamente riconosciuti dalla glicoproteinaMDR-P e mostrano attività citotossica contro linee cellulari resistenti alla doxorubicina e alla vinblastina.
Inoltre, l’irinotecan ha un’ampia attività antitumoralein vivo contro modelli tumorali murini (adenocarcinoma del dotto pancreatico P03, adenocarcinoma mammario MA16/C, adenocarcinomi del colon C38 e C51) e contro xenotrapianti umani (adenocarcinoma del colon Co-4, adenocarcinoma mammario Mx-1, adenocarcinoma gastrico ST-15 e SC-16).
L’irinotecan è attivo anche contro tumori che esprimono la glicoproteinaMDR-P (leucemie P388 resistenti a vincristina e doxorubicina).
Oltre all’attività antitumorale di CAMPTO, l’effetto farmacologico più rilevante dell’irinotecan è l’inibizione dell’acetilcolinesterasi.
Dati clinici
In monoterapia:
Con lo schema di una dose ogni 3 settimane, sono stati effettuati studi clinici di fase II/III su più di 980 pazienti con carcinoma del colon-retto metastatico, dopo fallimento di un precedente trattamento con 5-fluorouracile.
L’efficacia di CAMPTO.è stata valutata su 765 pazienti con progressione di malattia durante terapia con 5FU documentata all’ingresso nello studio.
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Fase III |
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|
CAMPTO verso terapia di supporto |
CAMPTO verso 5FU |
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CAMPTO n=183 |
Trattamento di supporto n=90 |
valore di p |
CAMPTO n=127 |
5FU n=129 |
valore di p |
|
|
Sopravvivenza libera da progressione a 6 mesi (%) |
NA |
NA |
33.5 * |
26.7 |
p=0.03 |
|
|
Sopravvivenza a 12 mesi (%) |
36.2 * |
13.8 |
p=0.0001 |
44.8 * |
32.4 |
p=0.0351 |
|
Mediana di sopravvivenza (mesi) |
9.2* |
6.5 |
p=0.0001 |
10.8* |
8.5 |
p=0.0351 |
NA : Non Applicabile
* : Differenza statisticamente significativa
Negli studi clinici di fase II, condotti su 455 pazienti trattati con una somministrazione ogni 3 settimane, la sopravvivenza percentuale libera da progressione a 6 mesi è risultata del 30% e la sopravvivenza mediana di 9 mesi. Il tempo mediano di progressione è stato di 18 settimane.
Inoltre, sono stati condotti degli studi di fase II non-comparativi su 304 pazienti trattati secondo uno schema settimanale, alla dose di 125mg/m2 somministrata in infusione endovenosa in 90 minuti per quattro settimane consecutive seguite da due settimane di riposo. In tali studi, il tempo mediano di progressione è stato di 17 settimane e la mediana di sopravvivenza è stata di 10 mesi. Un profilo di sicurezza paragonabile è stato osservato su 193 pazienti trattati con lo schema di dosaggio settimanale alla dose iniziale di 125mg/m2 rispetto allo schema di una somministrazione ogni 3 settimane. Il tempo mediano di comparsa della prima evacuazione liquida è stato l’undicesimo giorno dopo l’infusione di CAMPTO.
Terapia di combinazione:
È stato condotto uno studio di fase III sul trattamento di prima linea di 385 pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto con somministrazione dei farmaci ogni 2 settimane (si veda la sezione “Posologia e modo di somministrazione”) oppure una volta alla settimana.
Nel trattamento con somministrazione ogni 2 settimane, al giorno 1 si somministra CAMPTO alla dose di 180 mg/m2 ogni 2 settimane seguito da infusione di acido folinico (200 mg/m2 in infusione endovenosa di 2 ore) e da 5-fluorouracile (400 mg/m2 in bolo endovenoso, seguito da 600 mg/m2 in infusione endovenosa di 22 ore). Al giorno 2 l’acido folinico ed il 5-fluorouracile vengono somministrati allo stesso dosaggio e con lo stesso schema del giorno 1.
Nel trattamento settimanale, la dose di CAMPTO a 80 mg/m2 è seguita da infusione di acido folinico (500 mg/m2 in infusione endovenosa di 2 ore) e quindi di 5-fluorouracile (2300 mg/m2 in infusione endovenosa di 24 ore) per 6 settimane.
Nello studio sulla terapia di combinazione con i 2 schemi posologici sopra descritti, l’efficacia di CAMPTO è stata valutata in 198 pazienti trattati:
|
Regimi combinati (n=198) |
Schema settimanale (n=50) |
Schema ogni 2 settimane (n=148) |
||||
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CAMPTO +5FU/FA |
5FU/FA |
CAMPTO +5FU/FA |
5FU/FA |
CAMPTO +5FU/FA |
5FU/FA |
|
|
Percentuale di risposta (%) |
40.8 * |
23.1 * |
51.2 * |
28.6 * |
37.5 * |
21.6 * |
|
valore di p |
p<0.001 |
p=0.045 |
p=0.005 |
|||
|
Tempo mediano di progressione (mesi) |
6.7 |
4.4 |
7.2 |
6.5 |
6.5 |
3.7 |
|
valore di p |
p<0.001 |
NS |
p=0.001 |
|||
|
Durata mediana della risposta (mesi) |
9.3 |
8.8 |
8.9 |
6.7 |
9.3 |
9.5 |
|
valore di p |
NS |
p=0.043 |
NS |
|||
|
Durata mediana della risposta e della stabilizzazione (mesi) |
8.6 |
6.2 |
8.3 |
6.7 |
8.5 |
5.6 |
|
valore di p |
p<0.001 |
NS |
p=0.003 |
|||
|
Tempo mediano al fallimento terapeutico (mesi) |
5.3 |
3.8 |
5.4 |
5.0 |
5.1 |
3.0 |
|
valore di p |
p=0.0014 |
NS |
p<0.001 |
|||
|
Mediana di sopravvivenza (mesi) |
16.8 |
14.0 |
19.2 |
14.1 |
15.6 |
13.0 |
|
valore di p |
p=0.028 |
NS |
p=0.041 |
|||
5FU : 5-fluorouracile
FA : acido folinico
NS : Non Significativo
*: Come da analisi della popolazione da protocollo
Nello schema posologico settimanale, l’incidenza di diarrea grave è stata del 44,4% nei pazienti trattati con CAMPTO in combinazione con 5FU/FA e del 25,6% nei pazienti trattati solamente con 5FU/FA. L’incidenza di neutropenia grave (conta dei neutrofili < 500 cellule/mm3) è stata del 5,8% nei pazienti trattati con CAMPTO in combinazione con 5FU/FA e del 2,4% nei pazienti trattati solamente con 5FU/FA.
Inoltre, il tempo mediano per definire il deterioramento del Performance Status è risultato significativamente più lungo nel gruppo trattato con CAMPTO in combinazione rispetto al gruppo 5FU/FA (p=0,046).
In questo studio di fase III la qualità della vita è stata esaminata utilizzando il questionario EORTC Q LQ-C30. Il tempo di comparsa di un deterioramento definitivo è sempre avvenuto più tardi nei gruppi trattati con CAMPTO:
L’evoluzione dello Stato di salute Globale/Qualità della vita è stata lievemente migliore, anche se non significativamente, nel gruppo trattato con CAMPTO in combinazione, a sostegno del fatto che l’efficacia di CAMPTO in combinazione può essere raggiunta senza compromettere la qualità di vita.
L’intensità degli effetti tossici principali rilevati con CAMPTO (ad esempio leuconeutropenia e diarrea) è correlata all’esposizione (AUC) al farmaco e al metabolita SN-38. E’ stata osservata una correlazione significativa tra la tossicità ematologica (diminuzione dei globuli bianchi e dei neutrofili al nadir) o tra l’intensità della diarrea e i valori di AUC sia dell’ irinotecan che del metabolita SN-38 in monoterapia.
Le proprietà farmacocinetiche sia dell’ irinotecan che del SN-38 (il suo metabolita attivo) sono state valutate su 60 pazienti durante gli studi di fase I nei quali si è usato lo schema posologico raccomandato, cioè un’ infusione endovenosa di 30 minuti con dosi da 100 fino a 750 mg/m2. Il profilo cinetico di irinotecan è dose-indipendente. I diversi schemi di somministrazione studiati erano simili dal punto di vista farmacocinetico nei pazienti arruolati negli studi clinici.
Il decadimento plasmatico è risultato sia bifasico che trifasico. L’emivita plasmatica media della prima fase del modello trifasico è stata di 12 minuti, la seconda fase di 2,5 ore e la fase terminale di emivita è stata di 14,2 ore. Le concentrazioni medie del picco plasmatico di irinotecan e SN-38, raggiunte alla fine dell’infusione della dose raccomandata di 350 mg/m2, sono state 7,7 mcg/ml e 56 ng/ml rispettivamente, con valore di AUC corrispondenti di 34 mcg.h/ml e 451ng.h/ml. Il volume di distribuzione allo stato di equilibrio (Vss) è risultato esteso ed è rimasto relativamente stabile in funzione della dose con un valore medio di 157 l/m2. La clearance corporea totale ha registrato un valore medio di 15 l/h/m2 e non è variata tra i cicli nello stesso paziente. E’ stata osservata un’ampia variabilità interindividuale dei parametri farmacocinetici soprattutto per l’SN-38.
L’escrezione media urinaria nelle 24 ore di irinotecan e di SN-38 è stata rispettivamente del 19,9% e 0,25% della dose somministrata.
Un’analisi farmacocinetica di fase II è stata condotta con irinotecan in 72 pazienti con tumore. I parametri di farmacocinetica di popolazione valutati nel modello sono risultati molto simili a quelli calcolati negli studi di fase I.
In vitro , il legame con le proteine plasmatiche di irinotecan e SN-38 è stato rispettivamente del 65% e del 95% circa.
I dati di farmacocinetica mostrano che non vi sono effetti sull’irinotecan dovuti alla cosomministrazione di 5-fluorouracile/acido folinico.
L’irinotecan e l’SN-38 si sono dimostrati mutageni in vitro nel test di aberrazione cromosomica sulle cellule CHO così comein vivo nel test del micronucleus nel topo.
Tuttavia nel test di Ames si sono mostrati privi di qualsiasi potenziale mutageno.
Nei ratti trattati una volta alla settimana per 13 settimane con la dose massima di 150 mg/m2 (che è meno della metà della dose raccomandata per l’uomo), non è stato riportato alcun tumore correlato al trattamento 91 settimane dopo la fine del trattamento.
Sono stati condotti studi di tossicità per somministrazioni singole o ripetute con CAMPTO. nel topo, nel ratto e nel cane. Gli effetti tossici principali sono stati osservati nei sistemi emopoietico e linfatico. Nei cani è stata riportata diarrea ritardata associata ad atrofia e necrosi focale della mucosa intestinale. Nel cane è stata osservata anche alopecia. La gravità di questi effetti è dose-correlata e reversibile.
Sorbitolo, acido lattico, sodio idrossido (per aggiustare il pH a 3.5), acqua p.p.i.
Nessuna nota.
Non miscelare con altri medicinali.
La stabilità dei flaconcini integri è di 36 mesi.
La soluzione di CAMPTO deve essere utilizzata immediatamente dopo la sua ricostituzione, poiché non contiene conservanti antibatterici.
Quando la ricostituzione e la diluizione sono effettuate in condizioni di assoluta asepsi (cioè sotto cappa a flusso laminare), la soluzione di CAMPTO deve essere utilizzata (infusione compresa) entro 12 ore se conservata a temperatura ambiente o entro 24 ore se conservata tra 2°C e 8°C dopo la prima apertura.
- [Vedi Indice]
I flaconcini di CAMPTO concentrato per soluzione per infusione devono essere protetti dalla luce.
CAMPTO 40 mg
Un flaconcino in vetro marrone da 2 ml, con chiusura in gomma alobutilica coperta con teflon nel lato interno.
CAMPTO 100 mg
Un flaconcino in vetro marrone da 5 ml, con chiusura in gomma alobutilica coperta con teflon nel lato interno.
Come per altri farmaci antineoplastici, CAMPTO deve essere preparato e maneggiato con attenzione. Si richiede l’uso di occhiali, mascherina e guanti. Se la soluzione di CAMPTO o la soluzione preparata per l’infusione dovesse entrare in contatto con la pelle, lavare immediatamente e perfettamente con acqua e sapone. Se la soluzione di CAMPTO o la soluzione preparata per l’infusione dovesse entrare in contatto con le mucose, lavare immediatamente con acqua.
Preparazione per la somministrazione dell’infusione endovenosa.
Come tutti i farmaci iniettabili, la soluzione di CAMPTOdeve essere preparata in asepsi (si veda la sezione “Validità”).
Se si osserva la formazione di un qualsiasi precipitato nei flaconcini o dopo ricostituzione, il prodotto deve essere eliminato seguendo le procedure ospedaliere standard applicabili ai farmaci citotossici.
In condizioni di asepsi, aspirare la quantità necessaria della soluzione di CAMPTO dal flaconcino per mezzo di una siringa graduata e iniettarla in una sacca o flacone per infusione da 250 ml contenente soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% o soluzione di destrosio al 5%. L’infusione deve poi essere mescolata perfettamente per rotazione manuale.
Eliminazione dei dispositivi.
Tutti i materiali utilizzati per la diluizione e la somministrazione devono essere eliminati secondo le procedure ospedaliere standard applicabili ai farmaci citotossici.
AVENTIS PHARMA S.p.A.
P.le S. Türr, 5 - 20149 Milano
CAMPTO 40 mg ��������� - 1 flac.�� 40 mg - A.I.C. n. 032949012/M
CAMPTO 100 mg ������� - 1 flac. 100 mg - A.I.C. n. 032949024/M
- 5 flac. 100 mg - A.I.C. n. 032949036/M
Uso riservato agli ospedali e ai centri oncologici specializzati. Vietata la vendita al pubblico.
24 Aprile 1997 / 5 Maggio 2000
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Non si pone.
Febbraio 2001