Carcinoma epiteliale dell'ovaio in fase avanzata in:
* prima scelta;
* seconda scelta, dopo il fallimento d'altri chemioterapici;Carcinoma del polmone a piccole cellule, in associazione ad altri agenti chemioterapici.
- [Vedi Indice]
Il carboplatino deve essere somministrato solo per via endovenosa. In pazienti adulti non pre-trattati e con funzionalità renale normale, il dosaggio di carboplatino consigliato è di 400 mg/m2 in unica dose per infusione endovenosa lenta (da 15 a 60 minuti). Ulteriori cicli non dovrebbero essere ripetuti prima di quattro settimane.Una riduzione del dosaggio iniziale pari a 20-25% è consigliabile nei pazienti con fattori di rischio quali precedenti trattamenti mielosoppressori o precario stato generale (ECOG-Zubrod 2-4 o Karnofsky inferiore a 80).
Durante i cicli iniziali di trattamento con carboplatino, al fine di effettuare i successivi adeguamenti di dosaggio, si consiglia di determinare il nadir ematologico con controlli settimanali della crasi ematica.
Funzionalità renale compromessa
I pazienti con valori di clearance della creatinina inferiori a 60 ml/min. sono a maggior rischio di grave mielosoppressione.
Per il miglior uso di carboplatino in pazienti con funzionalità renale compromessa occorre effettuare adeguati aggiustamenti di dosaggio e frequenti monitoraggi sia del nadir ematologico che della funzionalità renale.
L'insorgenza di grave leucopenia, neutropenia o trombocitopenia può essere controllata con il seguente schema posologico:
250 mg/m2 i.v., in 1^ giornata, in pazienti con valori basali di clearance della creatinina fra 41 e 59 ml/min.200 mg/m2 i.v., in 1^ giornata, in pazienti con valori basali di clearance della creatinina fra 16 e 40 ml/min.
Il carboplatino non deve essere somministrato a pazienti con valori di GFR inferiore o uguale a 20 ml/min.
Dosaggio consigliato in relazione all'AUC
Alternativamente la dose iniziale può essere calcolata usando la formula di Calvert. Questa è basata sulla funzionalità renale (Filtrazione Glomerulare - GFR). Di conseguenza si riduce il rischio di sottodosaggio o sovradosaggio dovuto a differenze individuali della funzionalità renale.
- Formula di Calvert: Dose totale (mg) = AUC (mg/ml.min) x (Filtrazione Glomerulare + 25).
- Nota: Con la formula di Calvert la dose totale di carboplatino è calcolata in mg e non in mg/m2 .
| AUC | chemioterapia proposta | stato di pretrattamento |
| 5-7 mg/ml.min | carboplatino | nessuna terapia precedente |
| 4-6 mg/ml.min. | carboplatino | terapia precedente |
| 4-6 mg/ml.min | carboplatino +ciclofosfamide | nessuna terapia precedente |
La formula di Calvert non deve essere usata in pazienti precedentemente trattati con uno dei seguenti schemi terapeutici:
mitomicina Cnitrosoureadoxorubicina/ciclofosfamide/cisplatino in polichemioterapiapolichemioterapia che includa 5 o più agenti citostaticiradioterapia maggiore o uguale a 5000 rad su un'area di 20x20 cm o più.
Terapia d'associazione
Per il miglior uso di carboplatino in associazione ad altri farmaci mielosoppressori occorre effettuare adeguamenti di dosaggio in base allo schema polichemioterapico adottato.
Uso in pediatria
Non sono disponibili sufficienti dati per consigliare dosi specifiche di carboplatino in campo pediatrico.
Uso in geriatria (più di 65 anni)
In base alle condizioni fisiche del paziente possono rendersi necessari adeguamenti del dosaggio sia inizialmente sia nel proseguimento della terapia.
Diluizione
Il prodotto può essere diluito con glucosio al 5% o con sodio cloruro allo 0,9% in acqua per preparazioni iniettabili con concentrazioni di 0,5 mg/ml (500 mcg/ml).
04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice]
Il carboplatino è controindicato in pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina uguale o inferiore a 20 ml/minuto).Il carboplatino non deve essere somministrato a pazienti con grave mielosoppresione.
È inoltre controindicato nei pazienti che abbiano manifestato gravi reazioni allergiche al carboplatino o al mannitolo o ad altri farmaci contenenti platino.
Il carboplatino è controindicato in pazienti con tumori emorragici.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice]
Il carboplatino deve essere somministrato da personale specializzato nell'uso di farmaci citotossici.La mielosoppressione associata all'uso di carboplatino è strettamente correlata alla clearance renale: i pazienti con alterata funzionalità renale o in terapia concomitante con altri farmaci potenzialmente nefrotossici possono presentare una mielotossicità più grave e prolungata. Pertanto, prima e durante la terapia con questo farmaco occorre valutare accuratamente la funzionalità renale. I cicli con carboplatino, normalmente, non devono essere ripetuti più di una volta al mese. La somministrazione di carboplatino può causare trombocitopenia, leucopenia ed anemia e, quindi, si consiglia, durante e dopo la terapia, un frequente controllo della crasi ematica. In polichemioterapia, l'associazione di carboplatino con altri farmaci mielosoppressori deve essere valutata attentamente, in particolare per quanto riguarda i dosaggi ed i tempi di somministrazione, al fine di minimizzare gli effetti tossici cumulativi. Nei casi di grave mielosoppressione può rendersi necessaria una trasfusione di sangue di supporto.
Il carboplatino può causare nausea ed emesi. Il trattamento profilattico con antiemetici e la somministrazione più lenta del farmaco si sono dimostrati efficaci nella riduzione dell'incidenza e della gravità di questi sintomi.
Il carboplatino può determinare alterazione della funzionalità renale. Si sconsiglia quindi di effettuare trattamenti concomitanti con aminoglucosidi o altri composti nefrotossici, pur non essendo stata sufficientemente documentata la possibilità di tossicità cumulativa.
Come per gli altri composti a base di platino, anche per il carboplatino, sono state riportate reazioni anafilattiche ed allergiche.
Queste possono insorgere entro alcuni minuti dalla somministrazione del farmaco e, in tal caso, devono essere trattate con terapia idonea.
Sono stati riportati effetti neurotossici, specialmente in pazienti con più di 65 anni e/o pazienti trattati precedentemente con cisplatino.
È stata pure evidenziata una relazione tra disturbi visivi transitori e dosaggi molto alti in pazienti con funzionalità renale compromessa.
La potenziale attività cancerogena di carboplatino non è stata accertata, ma composti con meccanismo d'azione simile si sono dimostrati cancerogeni.
Devono essere monitorati attentamente la conta delle cellule periferiche, la funzionalità renale ed epatica e gli elettroliti sierici.
Non sono state accertate sicurezza ed efficacia nella somministrazione di carboplatino ai bambini.
Precauzioni
La crasi ematica e la funzionalità renale debbono essere monitorate accuratamente. Si consiglia di effettuare un controllo dei valori ematici all'inizio della terapia e poi settimanalmente, per stabilire il nadir ematologico in base al quale saranno modificate le dosi successive. Occorre inoltre eseguire regolarmente controlli neurologici.
04.5 Interazioni - [Vedi Indice]
La somministrazione di farmaci nefrotossici e/o ototossici (cioè aminoglucosidi e/o diuretici inibenti il riassorbimento di sodio e acqua nel tratto ascendente dell'ansa di Henle) durante il trattamento con carboplatino può aumentare la tossicità dell'organo bersaglio.La somministrazione concomitante di carboplatino e composti che possono formare complessi dovrebbe essere evitata, in quanto teoricamente l'effetto antineoplastico del carboplatino potrebbe risultare inferiore. Comunque, sia negli animali che nell'uomo, gli effetti antineoplastici del carboplatino non sono stati influenzati dal dietiltiocarbamato.
È stato riportato un abbassamento del livello sierico della fenitoina a seguito di somministrazione concomitante di carboplatino e fenitoina.
04.6 Gravidanza ed allattamento - [Vedi Indice]
Il carboplatino può causare danni fetali/embrionali se somministrato a donne gravide.In molti modelli sperimentali, il carboplatino ha mostrato potere teratogeno, embriotossico e mutageno. Di conseguenza, si deve consigliare a tutte le pazienti in età fertile l'impiego, durante la terapia, di un metodo contraccettivo per se stesse e/o per il proprio partner. I pazienti maschi devono continuare a far uso del contraccettivo per almeno sei mesi dopo la terapia.
Le donne che sono incinte o restano incinte durante la terapia, devono essere informate circa le conseguenze genetiche.
Non è noto se il carboplatino sia escreto con il latte materno. Non potendo escludere la possibilità di gravi effetti collaterali nei bambini in allattamento, derivanti dall'uso di carboplatino da parte della madre, si consiglia di interrompere l'allattamento.
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice]
Il carboplatino può causare nausea e vomito, compromettendo quindi indirettamente la capacità di guidare e l'uso di macchine.
04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice]
L'incidenza degli effetti collaterali, riportata di seguito, è basata su dati cumulativi e riferita ad un elevato numero di pazienti con diverse caratteristiche prognostiche prima del trattamento.Tossicità ematologica
La mielosoppressione rappresenta l'effetto tossico dose-limitante. La somministrazione di carboplatino, in monoterapia, ai massimi dosaggi consentiti, ha determinato trombocitopenia in circa un terzo dei pazienti con valori di piastrine inferiori a 50.000 x mm3 . Il nadir si è generalmente verificato tra il 14° e il 21° giorno, con regressione entro 35 giorni dall'inizio della terapia. In circa il 20% dei pazienti si è osservata anche leucopenia, ma la sua regressione dal giorno del nadir (tra il 14° e il 28°) può essere più lenta ed in genere avviene entro 42 giorni dall'inizio della terapia.
Nei pazienti con funzionalità renale alterata, precario stato fisico generale, età superiore ai 65 anni e già pre-trattati con chemioterapia intensiva, la mielosoppressione può essere più grave e può protrarsi per un periodo di tempo più prolungato. La mielosoppressione può inoltre essere aggravata dall'associazione di carboplatino con altri farmaci mielotossici. Somministrando carboplatino in monochemioterapia, ai dosaggi e con le modalità consigliate, la mielosoppressione è generalmente reversibile e non cumulativa.
Occasionalmente sono state anche riportate complicanze di tipo infettivo ed emorragico in genere di lieve intensità. Si sono verificati singoli casi di infezioni ed emorragie di particolare gravità.
Nefrotossicità
Nei pazienti trattati con carboplatino generalmente la tossicità renale non è dose-limitante, né necessita d'accorgimenti preventivi come l'idratazione o la diuresi forzata. Possono comunque verificarsi aumento dell'azotemia o della creatininemia. Si può altresì verificare un'alterata funzionalità renale con una diminuzione della clearance della creatinina inferiore a 60 ml/min.
In pazienti con funzionalità renale alterata prima del trattamento con carboplatino, l'incidenza e la gravità della nefrotossicità possono aumentare. Benché non sia stato chiarito se un adeguato schema d'idratazione possa ovviare a tali effetti, è necessaria la riduzione del dosaggio o la sospensione del trattamento, in presenza di funzionalità renale moderatamente compromessa (clearance della creatinina da 41 a 59 ml/min) o di un'alterazione grave (21-41 ml/min).
Il carboplatino è controindicato in presenza di un tasso di filtrazione glomerulare uguale o inferiore a 20 ml/min.
Dopo trattamento con carboplatino è stata riportata una diminuzione degli elettroliti plasmatici (magnesio, potassio, sodio, e raramente calcio), d'intensità tale da non provocare sintomi clinicamente rilevabili.
Iperuricemia
È stata osservata in circa un quarto dei pazienti. I livelli sierici di acido urico possono essere diminuiti con allopurinolo.
Tossicità gastrointestinale
In circa un quarto dei pazienti trattati si è osservata nausea senza emesi; l'emesi invece si è manifestata in circa la metà dei pazienti. In circa un terzo dei casi, l'emesi è risultata d'intensità severa.
Nausea e emesi generalmente scompaiono entro 24 ore dal trattamento e normalmente rispondono o possono essere prevenute dai farmaci antiemetici.
Un quarto dei pazienti non ha manifestato né nausea né emesi.
Dolori gastrointestinali, diarrea e costipazione sono stati riportati, rispettivamente nel 17%, 6% e 4% dei pazienti.
Reazioni allergiche
Raramente si sono osservate reazioni allergiche al carboplatino. Analogamente a quanto osservato dopo somministrazione d'altri composti contenenti platino, si sono manifestati: rash cutaneo, febbre senza causa apparente, prurito, eritema; si sono verificati singoli casi di broncospasmo e ipotensione che hanno richiesto trattamenti adeguati (epinefrina, antiistaminici, corticosteroidi).
Ototossicità
Benché nel 15% dei pazienti trattati con carboplatino sia stata osservata una diminuzione subclinica dell'udito, con perdita della percezione delle alte frequenze (4000-8000 Hz) documentata dall'audiogramma, solo 1% dei pazienti ha presentato una sintomatologia clinica costituita nella maggior parte dei casi da tinnitus. In pazienti con alterazioni dell'udito conseguente a un precedente trattamento con Cisplatino può verificarsi una persistenza o aggravamento del disturbo dopo il trattamento con carboplatino.
Si è verificata una consistente perdita dell'udito in bambini trattati con carboplatino ad alte dosi e in associazione ad altri farmaci ototossici.
Neurotossicità
L'incidenza delle neuropatie periferiche dopo trattamento con carboplatino è del 6%. Nella maggior parte dei casi la neurotossicità è limitata a parestesie e diminuzione dei riflessi tendinei profondi.
La frequenza e l'intensità di questi effetti collaterali aumenta nei pazienti al di sopra dei 65 anni precedentemente trattati con Cisplatino. Le parestesie presenti prima dell'inizio del trattamento con carboplatino, in particolare se correlate al precedente uso di Cisplatino, possono persistere o aggravarsi in corso della terapia.
Tossicità Oculare
A seguito della terapia con derivati del platino sono stati riportati rari casi di disturbi transitori della vista e transitoria perdita della visione.
Essi si manifestano più frequentemente in pazienti con insufficienza renale, trattati con alte dosi.
Altre reazioni
In circa un terzo dei pazienti con valori basali normali l'uso di carboplatino ha indotto alterazione dei test di funzionalità epatica (di gravità da lieve a moderata). Aumenti dei valori di fosfatasi alcalina sono stati osservati più frequentemente rispetto ad alterazioni dei valori di SGPT, SGOT e bilirubinemia totale.
Nella maggior parte dei casi queste alterazioni regrediscono spontaneamente durante il trattamento.
In rari casi sono stati osservati alterazione del gusto, alopecia, febbre e brividi senza evidenza d'infezione.
Sono stati riportati danni epatici gravi (inclusa la necrosi epatica acuta) dopo somministrazione di dosi di carboplatino maggiori di quelle consigliate.
Sono stati riportati rari casi di metastasi maligne in seguito a somministrazione di carboplatino in monoterapia o in politerapia (non è stata comprovata la relazione causale).
Sono stati pure riportati rari casi di:
sindrome uremica emoliticaeffetti collaterali a livello cardiovascolare (attacco cardiaco, embolia) e a livello cerebrovascolare (apoplessia) di cui non è stata comprovata la relazione causale.
Sono state riportate reazioni nel sito dell'iniezione, quali dolore, eritema, edema e necrosi, così come valori anormali nell'elettrolisi.
04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice]
Non sono noti antidoti per il sovradosaggio da carboplatino; ogni cautela possibile deve essere presa per evitare un sovradosaggio.Nessun sovradosaggio si è verificato durante gli studi clinici.
Le complicazioni dovute al sovradosaggio potrebbero essere correlate a mielosoppressione ed insufficienza renale e/o epatica. Un sovradosaggio eventuale di carboplatino potrà essere associato a danno renale.
Nel caso in cui si dovessero verificare fenomeni di tossicità dovuta al farmaco dovranno essere assunti immediatamente adeguati provvedimenti sintomatici.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
- [Vedi Indice]
05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice]
L01XA 02: Citostatici - antineoplastici ed immunosoppressori, composti di platino.Il carboplatino ha proprietà biochimiche simile a quelle del Cisplatino determinando prevalentemente legami crociati interelicoidali e intraelicoidali del DNA.
05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice]
Nell'uomo si osserva dopo somministrazione di carboplatino, un rapporto lineare tra dose e concentrazione plasmatica del platino totale e di quello libero ultra filtrabile.Analoga linearità è stata dimostrata tra dose e AUC/tempo del platino totale.
Dosi ripetute per 4 giorni consecutivi non hanno prodotto accumulo plasmatico di platino.
Nell'uomo la somministrazione di carboplatino ha determinato valori di emivita terminale del platino ultrafiltrabile e del carboplatino, rispettivamente di circa 6 e 1,5 ore. Durante la fase iniziale, la maggior parte del platino libero ultrafiltrabile è presente come carboplatino. L'emivita terminale del platino totale nel plasma è di 24 ore.
Circa l'87% del Platino plasmatico si lega alle proteine entro 24 ore dalla somministrazione. Il carboplatino è escreto principalmente con le urine con un recupero approssimativamente del 70% della dose di carboplatino somministrato entro le 24 ore.
La maggior parte del farmaco è escreto nelle prime 6 ore. La clearance corporea totale e la clearance renale del platino libero ultrafiltrabile sono in rapporto con la filtrazione glomerulare e non con la secrezione tubulare.
05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice]
Negli animali si sono verificati sintomi di tossicità acuta consistenti in emesi, anoressia, adipsia, cambiamenti posturali, difficoltà respiratoria e diarrea.Si sono verificati inoltre sintomi di tossicità acuta includendo mielosoppressione, depressione del sistema immunitario, necrosi della mucosa del sistema gastrointestinale, riduzione del peso corporeo, innalzamento dei livelli degli enzimi del fegato e del sangue, azotemia, sanguinamento, infezioni batteriche, bronchiti, danni della retina, moderata ototossicità e danni renali.
Carboplatino induce effetti citogenetici con probabile attività mutagena/carcinogena.
- Riproduzione e teratogenesi: tossicità dose dipendente è stata osservata nella madre e nel feto.
Sono state osservate alterazioni fetali comprendenti alterazioni del peso e della lunghezza del corpo, aumenti dell'incidenza e della gravità delle anomalie allo scheletro e agli organi interni.
A dosi maggiori di 4 mg/kg/die, sono stati osservati numerosi aborti spontanei e gravi deformità delle ossa nei feti sopravvissuti.
- [Vedi Indice]
06.1 Eccipienti - [Vedi Indice]
Mannitolo, acqua per preparazione iniettabili.
06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice]
Il carboplatino non deve essere miscelato con altri prodotti ad eccezione di quelli specificati al punto "Posologia e modo di somministrazione", "Diluizione".Il prodotto non deve essere somministrato con set di perfusione, siringhe e/o aghi contenenti alluminio. L'attività antineoplastica ne risulterebbe ridotta.
06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice]
2 anni.Dopo l'apertura del flacone, la soluzione deve essere usata immediatamente e in dose singola.
Dopo diluizione, se condotta in condizioni asettiche convalidate e in casi giustificati, il prodotto può essere conservato al massimo per 24 ore (2-8 °C).
- [Vedi Indice]
Conservare al riparo dalla luce, a temperatura non superiore a 25 °C.Diluizione: il prodotto può essere diluito con soluzione p.p.i. di glucosio al 5%, oppure con soluzione p.p.i. di cloruro di sodio allo 0,9% fino a concentrazioni di 0,5 mg/ml (500 mcg/ml).
Dopo diluizione, la soluzione di carboplatino deve essere usata entro 3 ore se conservata a temperatura ambiente (15-25 °C) ed al riparo dalla luce, o entro 24 ore, se conservata alla temperatura tra 2-8 °C e se la diluizione è stata effettuata in condizioni asettiche convalidate. Poiché la formulazione non contiene conservanti antibatterici si raccomanda di eliminare la soluzione di carboplatino dopo 3 ore dal momento della diluizione, se conservata a temperatura ambiente e protetta dalla luce, e dopo 24 ore, se conservata refrigerata (2-8 °C).
Il prodotto è in dose singola.
- [Vedi Indice]
Flacone in vetro ambrato (USP tipo I), con tappo grigio in clorobutile rivestito di teflon nero e ghiera di alluminio.Flaconi da 5 ml, 15 ml e 45 ml contenenti 10 mg/ml di carboplatino.
- Confezioni:
flaconi 5 ml:1 e 10 flaconi
flaconi 15 ml:1 e 10 flaconi
flaconi 45 ml:1 flacone
. - [Vedi Indice]
La soluzione deve essere controllata visivamente prima dell'uso.Linee guida per una corretta manipolazione di agenti anti-neoplastici.
Il farmaco deve essere manipolato da personale qualificato.La manipolazione deve essere effettuata in un'area dedicata.Devono essere usati guanti protettivi.Precauzioni devono essere prese al fine di evitare che il farmaco venga accidentalmente a contatto con gli occhi. Nel caso questo accadesse, lavare con acqua e/o soluzione salina.Farmaci citotossici non devono essere manipolati da personale in stato di gravidanza accertata o presunta.Si devono osservare precauzioni particolari nell'eliminare siringhe, aghi etc. usati per la ricostituzione di farmaci citotossici.
Il materiale solido e liquido di scarto deve essere smaltito in conformità alle norme vigenti.
Diluizione: La superficie di lavoro dovrebbe essere ricoperta con una carta assorbente plastificata monouso.Usare appropriati dispositivi (Luer- Lock) su tutte le siringhe e strumenti.
Aghi a foro largo vengono raccomandati per ridurre la pressione e la possibile formazione di aria.
Quest'ultima può essere anche ridotta con l'uso di aghi a tiraggio.
- [Vedi Indice]
TEVA PHARMA BVIndustrieweg 23, P.O. Box 217, 3640 AE Mijdrecht
The Netherlands
Rappresentante esclusivo per la vendita in Italia:
Teva Pharma Italia S.r.l. - Viale G. Richard, 7 - 20143 Milano
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice]
Carboplatino Teva 1 flacone 50 mg/5 ml AIC n. 034347017/MCarboplatino Teva 10 flaconi 50 mg/5 ml AIC n. 034347029/M
Carboplatino Teva 1 flacone 150 mg/15 ml AIC n. 034347031/M
Carboplatino Teva 10 flaconi 150 mg/15 ml AIC n. 034347043/M
Carboplatino Teva 1 flacone 450 mg/45 ml AIC n. 034347056/M
REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice]
Medicinale utilizzabile esclusivamente in ambito ospedaliero o in ambiente ad esso assimilabile (art. 9 D.L. 30 dicembre 1992, n. 539).
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice]
22.07.1999
y TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice]
Il prodotto non è soggettoal D.P.R. 309/90.
- [Vedi Indice]
Aprile 2000