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La dose consigliata è di 10 mg una volta al giorno per via orale, almeno 15 minuti prima dei pasti; la dose può essere aumentata a 20 mg, in funzione della risposta individuale del paziente.L'aggiustamento della dose dovrà essere graduale poiché il massimo effetto antipertensivo si manifesta entro 2 settimane circa.
Nel caso di pazienti non adeguatamente controllati mediante monoterapia anti-ipertensiva, è possibile associare la somministrazione di Cardiovasc a farmaci beta-bloccanti (atenololo), diuretici (idroclorotiazide) o ACE-inibitori (captopril o enalapril).
Poiché la curva dose-risposta è ripida e presenta un "plateau" a dosi tra 20 e 30 mg, è improbabile che dosi più elevate inducano una maggiore efficacia mentre, per contro, potrebbe verificarsi un aumento degli effetti indesiderati.
Uso negli anziani: sebbene dagli studi di farmacocinetica e dall'esperienza clinica specifica non sia emersa la necessità di modificare la dose giornaliera negli anziani, si raccomanda tuttavia particolare attenzione all'inizio del trattamento.
Uso nei bambini: non è raccomandata la somministrazione in età pediatrica non essendo stati condotti studi clinici su pazienti con età inferiore a 18 anni.
Uso nei pazienti con disfunzioni epatiche o renali: si raccomanda particolare cautela in caso di trattamento di pazienti con disfunzioni epatiche o renali lievi-moderate. La posologia raccomandata è risultata ben tollerata da questi pazienti, tuttavia l'incremento della dose giornaliera a 20 mg dev'essere attentamente valutato.
Il trattamento con Cardiovasc è sconsigliato nei pazienti con disfunzioni epatiche di grado severo o in pazienti con gravi disfunzioni renali (clearance della creatinina < 10 ml/min).
04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice]
Ipersensibilità alle diidropiridine o agli eccipienti presenti nella preparazione.La lercanidipina è controindicata durante la gravidanza e l'allattamento, nelle donne in età fertile che non utilizzino una efficace copertura anticoncezionale, in pazienti con ostruzione all'eiezione ventricolare sinistra, insufficienza cardiaca congestizia non trattata, angina pectoris instabile, disfunzioni epatiche o renali di grado severo oppure in pazienti che hanno avuto un infarto cardiaco da meno di un mese.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice]
È necessaria particolare cautela quando Cardiovasc viene somministrato a pazienti affetti da sindromi da disfunzione del nodo del seno (se non è impiantato un pace-maker). Sebbene studi controllati di emodinamica non abbiano dimostrato alcuna compromissione della funzione ventricolare, cautela è richiesta in pazienti affetti da disfunzione ventricolare sinistra. È stato suggerito che alcune diidropiridine a breve durata d'azione possano incrementare il rischio di morbidità cardio-vascolare in pazienti affetti da ischemia cardiaca. Sebbene Cardiovasc sia un farmaco a lunga durata d'azione, in tali pazienti è richiesta cautela.La quantità di lattosio presente in ciascuna compressa (30 mg) è probabilmente troppo bassa per provocare sintomi significativi in pazienti con intolleranza a tale componente.
04.5 Interazioni - [Vedi Indice]
Cardiovasc somministrato con diuretici o ACE inibitori è stato ben tollerato. Somministrando Cardiovasc con metoprorolo, un beta-bloccante eliminato principalmente dal fegato, la biodisponibilità di metoprorolo non si modifica, mentre quella di lercanidipina si riduce del 50%. Questo effetto potrebbe essere dovuto alla riduzione del flusso epatico, causata da beta-bloccanti e potrebbe quindi verificarsi con altri farmaci di questa classe.Di conseguenza, lercanidipina può essere somministrata con bloccanti dei recettori beta-adrenergici, anche se può essere necessario aggiustare la dose.
Quando somministrata alla dose di 20 mg in concomitanza a midazolam per os in soggetti anziani, l'assorbimento di lercanidipina aumenta (approssimativamente del 40%) e la velocità di assorbimento diminuisce (Tmax da 1.75 a 3 ore). Le concentrazioni di midazolam sono rimaste immodificate.
In pazienti sottoposti a trattamento cronico con glicosidi cardioattivi, la co-somministrazione di Cardiovasc non ha comportato alcuna interazione; è comunque opportuno seguire attentamente tali pazienti per individuare eventuali segni di tossicità da digossina.
I livelli plasmatici di lercanidipina non subiscono variazioni significative nei pazienti in trattamento con 800 mg/die di cimetidina, ma a dosi più elevate si raccomanda cautela poiché la biodisponibilità e l'effetto ipotensivo della lercanidipina potrebbero aumentare.
Analogamente alle altre diidropiridine, la via metabolica principale della lercanidipina coinvolge l'enzima CYP 3A4.
Di conseguenza è necessaria particolare cautela nel caso in cui Cardiovasc venga somministrato in associazione con inibitori di CYP 3A4 (ad esempio ketoconazolo, itraconazolo, eritromicina e fluoxetina)
La somministrazione concomitante di Cardiovasc con induttori di CYP 3A4 come farmaci anticonvulsivi (ad esempio fenitoina, carbamazepina) rifampicina deve essere effettuata con cautela poiché l'effetto ipotensivo potrebbe essere ridotto e la pressione arteriosa deve essere controllata più frequentemente del solito.
Cautela deve essere esercitata quando Cardiovasc viene prescritto insiame ad altri substrati di CYP 3A4, come:
terfenadina, astemizolo, ciclosporina, farmaci antiaritmici di classe III come l'amiodarone e la chinidina
Il succo di pompelmo può inibire il metabolismo delle diidropiridine, con un conseguente aumento della loro biodisponibilità sistemica ed un aumento del loro effetto ipotensivo.
L'assunzione di alcool dovrebbe essere evitata in quanto potrebbe potenziare l'effetto vasodilatatore dei farmaci antipertensivi.
04.6 Gravidanza ed allattamento - [Vedi Indice]
I risultati degli studi effettuati nel ratto e nel coniglio non hanno evidenziato un effetto teratogeno della lercanidipina in tali specie animali, inoltre non vi è stata compromissione della funzione riproduttiva nel ratto. Tuttavia, poiché mancano dati clinici sperimentali sull'impiego della lercanidipina in gravidanza e durante l'allattamento e altri composti appartenenti alla classe delle diidropiridine si sono rivelati teratogeni nell'animale, Cardiovasc non deve essere somministrato durante la gravidanza o a donne in età fertile che non utilizzino una efficace copertura anticoncezionale. A causa dell'elevata lipofilia della lercanidipina, si potrebbe verificare la sua escrezione nel latte materno e non deve essere quindi somministrata durante l'allattamento.
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice]
L'esperienza clinica con lercanidipina ha dimostrato che l'assunzione del farmaco non dovrebbe diminuire la capacità di guidare o di utilizzare macchinari. Tuttavia occorre cautela in quanto potrebbero presentarsi vertigini, astenia, senso di affaticamento e, più raramente, sonnolenza.
04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice]
Il trattamento con Cardiovasc è generalmente ben tollerato. In studi clinici controllati gli effetti indesiderati più comunemente osservati sono correlati alle proprietà vasodilatatrici di Cardiovasc: flushing, edema periferico, palpitazioni, tachicardia, cefalea, vertigine, astenia. Altri effetti indesiderati, non chiaramente correlati al farmaco e verificatisi in meno dell'1% dei pazienti, sono: senso di affaticamento, disturbi gastrointestinali come dispepsia, nausea, vomito, dolore epigastrico e diarrea, poliuria, eruzioni cutanee, sonnolenza e mialgia. Ipotensione potrebbe verificarsi in rari casi. Sebbene non si sia osservata negli studi clinici ma è riportato per altre diidropiridine, potrebbero verificarsi casi di iperplasia gengivale. Sono stati riportati casi isolati e reversibili di aumento dei livelli sierici delle transaminasi; non sono state osservate altre anomalie clinicamente significative nei test di laboratorio correlate a Cardiovasc. Non risultano effetti negativi della lercanidipina sulla glicemia o sulla lipemia.Alcune diidropiridine possono raramente provocare dolore precordiale o angina pectoris. Molto raramente potrebbe verificarsi un aumento della frequenza, della durata e della severità di episodi anginosi acuti in pazienti con angina pectoris pre-esistente. Potrebbero essere osservati isolati casi di infarto miocardico.
04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice]
Non sono disponibili dati relativi a sovradosaggio con Cardiovasc. Analogamente alle altre diidropiridine, si presume che un sovradosaggio possa provocare una eccessiva vasodilatazione periferica accompagnata da marcata ipotensione e tachicardia riflessa. In caso di grave ipotensione, bradicardia e perdita di coscienza, potrebbe essere necessario ricorrere ad una terapia di supporto cardiovascolare, con la somministrazione endovenosa di atropina in caso di bradicardia.Visto l'effetto farmacologico prolungato della lercanidipina, è necessario seguire per almeno 24 ore la funzione cardiovascolare del paziente che abbia assunto una dose eccessiva di farmaco. Non sono disponibili informazioni sui possibili effetti benefici della dialisi. Data l'elevata lipofilia del farmaco, è molto probabile che i livelli plasmatici non possano essere usati come parametri di riferimento per tutta la durata del periodo di rischio e che la dialisi non abbia alcuna efficacia.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
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05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice]
La lercanidipina è un calcio-antagonista appartenente al gruppo delle diidropiridine che inibisce il flusso del calcio attraverso la membrana cellulare della muscolatura liscia e cardiaca. Il meccanismo della sua azione antipertensiva è dovuto ad un effetto rilassante diretto sulla muscolatura liscia vascolare, con conseguente abbassamento della resistenza periferica totale. Nonostante la sua breve emivita plasmatica, la lercanidipina è dotata di un'attività antipertensiva prolungata, dovuta all'elevato coefficiente di ripartizione nella membrana, e non provoca effetti inotropi negativi grazie alla sua elevata selettività vascolare.Visto che la vasodilatazione indotta da Cardiovasc è caratterizzata da un graduale instaurarsi dell'effetto, si è verificata soltanto raramente, nei pazienti ipertesi, ipotensione acuta con tachicardia riflessa.
Come per altre 1,4-diidropiridine asimmetriche, l'attività antipertensiva della lercanidipina è dovuta principalmente al suo enantiomero (S).
Oltre agli studi clinici eseguiti a supporto dell'indicazione terapeutica, un ulteriore studio randomizzato in pazienti con ipertensione severa (pressione diastolica media ± d. s. di 114,5 ± 3,7 mmHg) ha dimostrato che la pressione si è normalizzata nel 40% dei 25 pazienti trattati con un dosaggio di 20 mg, in un'unica somministrazione giornaliera, di Cardiovasc e nel 56% dei 25 pazienti trattati con un dosaggio di 10 mg due volte al giorno. In uno studio clinico controllato, randomizzato, doppio-cieco verso placebo in pazienti con ipertensione sistolica isolata, Cardiovasc si è dimostrato efficace nell'abbassare la pressione sistolica da un valore medio iniziale di 172,6 ± 5,6 mmHg a 140,2 ± 8,7 mmHg.
05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice]
Cardiovasc viene completamente assorbito dopo una somministrazione orale di 10-20 mg e picchi plasmatici, rispettivamente di 3,30 ng/ml ± 2,09 d.s. e 7,66 ng/ml ± 5,90 d.s., si raggiungono dopo circa 1,5-3 ore dopo la somministrazione.La distribuzione dal plasma ai tessuti ed agli organi è rapida ed estesa.
Il legame della lercanidipina alle proteine plasmatiche è superiore al 98%. Nei pazienti affetti da disfunzioni renali o epatiche di grado severo i livelli proteici nel plasma sono ridotti e la frazione libera del farmaco potrebbe aumentare.
L'eliminazione avviene essenzialmente mediante biotrasformazione; la biodisponibilità assoluta di Cardiovasc, somministrato per via orale, è relativamente bassa in seguito ad un elevato metabolismo pre-sistemico.
L'emivita plasmatica media calcolabile dalla fase terminale di eliminazione è di 8-10 ore e l'attività terapeutica dura 24 ore grazie all'elevato legame alle membrane lipidiche. Dopo ripetute somministrazioni non ne è stato riscontrato l'accumulo.
Cardiovasc viene largamente metabolizzato, dal CYP 3A4; il farmaco non è stato riscontrato nelle urine o nelle feci. Esso viene convertito prevalentemente in metaboliti inattivi ed il 50% circa della dose è escreta nelle urine.
Esperimenti in vitro con microsomi di fegato umano hanno dimostrato che la lercanidipina esercita un grado di inibizione di CYP 3A4 e CYP 2D6 ma a concentrazioni 160 e 40 volte, rispettivamente più alte di quelle raggiunte al picco nel plasma dopo somministrazione di una dose da 20 mg.
Inoltre gli studi di interazione nell'uomo hanno mostrato che la lercanidipina non modifica i livelli plasmatici di midazolam, un tipico substrato di CYP 3A4, o di metoprololo, un tipico substrato di CYP 2D6. Perciò a dosi terapeutiche non ci si aspetta che Cardiovasc inibisca la biotrasformazione di farmaci metabolizzati da CYP 3A4 e CYP 2D6.
La somministrazione orale di Cardiovasc porta a livelli plasmatici di lercanidipina non direttamente proporzionali al dosaggio (cinetica non lineare). Dopo 10, 20 o 40 mg le concentrazioni plasmatiche massime osservate sono state in un rapporto di 1:3:8 e le AUC di concentrazione plasmatica nel tempo in un rapporto di 1:4:18, indicando una saturazione progressiva del metabolismo pre-sistemico. Conseguentemente, la disponibilità aumenta con l'aumento del dosaggio.
I due enantiomeri della lercanidipina mostrano un profilo dei livelli plasmatici simile: il tempo necessario per ottenere la massima concentrazione plasmatica è identico, la concentrazione massima plasmatica e l'AUC sono, in media, 1,2 volte più elevate per l'enantiomero (S) e l'emivita di eliminazione dei due enantiomeri è essenzialmente la stessa. Non è stata osservata interconversione "in vivo" degli enantiomeri.
La disponibilità della lercanidipina, somministrata per via orale, quadruplica quando Cardiovasc viene ingerito fino a 2 ore dopo un pasto ad alto contenuto di grassi. Conseguentemente, Cardiovasc dovrebbe essere somministrato prima dei pasti.
Nei pazienti anziani e nei pazienti affetti da disfunzione renale da lieve a moderata o con compromissione lieve-moderata delle funzioni epatiche, il comportamento farmacocinetico della lercanidipina si è rivelato simile a quello osservato nella popolazione generale dei pazienti; nei pazienti affetti da grave disfunzione renale o in pazienti dializzati sono stati riscontrati livelli più elevati (di circa il 70%) del farmaco. In pazienti affetti da compromissione delle funzioni epatiche da moderata a grave, è probabile un aumento della biodisponibilità sistemica della lercanidipina in quanto il farmaco viene di norma ampiamente metabolizzato nel fegato.
05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice]
Gli studi farmaco-tossicologici negli animali non hanno dimostrato alcun effetto sul sistema nervoso autonomo, sul sistema nervoso centrale o sulla funzione gastrointestinale alle dosi comunemente utilizzate per ottenere l'effetto antipertensivo.Gli effetti rilevanti osservati negli studi a lungo termine nel ratto e nel cane sono da ritenersi correlati, direttamente o indirettamente, agli effetti già conosciuti in seguito all'uso di dosi elevate di Ca-antagonisti e riflettono prevalentemente un'attività farmacodinamica eccessiva.
La lercanidipina non è genotossica e ha dimostrato di non possedere alcun potenziale cancerogeno.
La fertilità e la funzione riproduttiva nel ratto non sono state alterate dal trattamento con lercanidipina.
Non si è riscontrato alcun effetto teratogeno nel ratto e nel coniglio; tuttavia, la lercanidipina, somministrata a dosi elevate nei ratti, ha indotto perdite pre e post impianto e ha ritardato lo sviluppo fetale.
Se somministrata a dosi elevate (12 mg/kg/die del cloridrato) durante il travaglio, la lercanidipina ha indotto distocia.
La distribuzione della lercanidipina e/o dei suoi metaboliti negli animali gravidi e la loro escrezione nel latte materno non sono stati valutati.
I metaboliti non sono stati valutati separatamente in studi di tossicità.
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06.1 Eccipienti - [Vedi Indice]
Gli eccipienti del nucleo sono: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, sodio carbossimetilamido, polivinilpirrolidone, magnesio stearato.I componenti del film di rivestimento sono: metilidrossipropilcellulosa, talco, titanio biossido (E171), polietilenglicole (macrogol) 6000, ossido di ferro (E172).
06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice]
Nessuna nota.
06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice]
Tre anni.
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Nessuna.
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Blister in PVC opaco ed alluminio.Confezioni da 14 compresse
Confezione da 28 compresse
Confezioni da 35, 50 e 100 compresse.
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Nessuna.
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ROTTAPHARM S.r.l.Via Valosa di Sopra, 9 - 20052 Monza (Milano)
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice]
Cardiovasc 14 compresse rivestite da 10 mg AIC n. 033226010Cardiovasc 28 compresse rivestite da 10 mg AIC n. 033226022
Cardiovasc 35 compresse rivestite da 10 mg AIC n. 033226034
Cardiovasc 50 compresse rivestite da 10 mg AIC n. 033226046
Cardiovasc 100 compresse rivestite da 10 mg AIC n. 033226059
REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice]
Da vendersi su presentazione di ricetta medica.
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice]
18 marzo 1997.Data di prima commercializzazione: febbraio 1998 in SSN.
y TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice]
Non si pone.
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Marzo 2000.