TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90CARDIOXANE
Flacone liofilo.
Principio attivo: dexrazoxane
Nome chimico: (S)-(+)-1,2-bis(3,5-dioxopiperazinil) propano cloridrato. Isomero S del Razoxane (dexrazoxane, ICRF-187).
Ogni flacone di Cardioxane contiene 589 mg di polvere liofilizzata, corrispondente a 500 mg di dexrazoxane base.
Il flacone non contiene eccipienti nè preservanti.
Polvere liofilizzata per uso endovenoso, sterile, da bianca a biancastra, da somministrarsi previa ricostituzione e diluizione.
Prevenzione della cardiotossicità in pazienti affette da ca. mammario avanzato, sottoposte a terapia citotossica con regimi di chemioterapia contenente doxorubicina da sola o combinata.
Il Cardioxane va somministrato, dopo ricostituzione e diluizione, per infusione endovenosa in un periodo di 15 minuti, approssimativamente 30 minuti prima della somministrazione di doxorubicina. La dose utilizzata negli studi di efficacia e proponibile per l'impiego clinico è di 1000 mg/m2, preliminarmente all'impiego di 50 mg/m2 di doxorubicina. Il ciclo viene ripetuto ogni 21 giorni.
In protocolli che prevedono l'impiego di dosi diverse di doxorubicina è opportuno che il rapporto con Cardioxane sia compreso tra 1:10 e 1:20 secondo il seguente schema posologico:
����������� doxorubicina���� ����������� Cardioxane��������������� Rapporto
����������� �� mg/m2���������������� ����������� mg/m2
����������� ����������� 20�������� ����������� 400������ ����������������������� �� 1:20
����������� ����������� 30�������� ����������� 600������ ����������������������� �� 1:20
����������� ����������� 40�������� ����������� 800������ ����������������������� �� 1:20
����������� ����������� 50�������� ����������� 1000���� ����������������������� �� 1:20
��� ������� ���� ����������� >50������ ����������� 1000���� ����������� ����������� 1:10-1:20
In ogni caso la dose effettiva da impiegare deve essere determinata di volta in volta da parte di un medico esperto in polichemioterapia anche in funzione dello stato generale del paziente ed in particolare della funzione cardiaca e midollare. Speciale attenzione deve essere posta nei pazienti con insufficienza renale nei quali una riduzione della clearance del farmaco può determinare un sovradosaggio relativo con un potenziamento degli effetti mielodepressivi. In questi pazienti è necessario adattare la dose alla residua funzionalità dell'emuntorio renale.
Il trattamento con il Cardioxane deve essere iniziato preliminarmente alla prima dose di doxorubicina e va ripetuto ogni volta che si somministra doxorubicina.
Uso negli anziani
Non vi sono speciali raccomandazioni circa l'uso del prodotto nell'anziano.
Uso nei bambini
Non è stata ancora accertata la tollerabilità e l'efficacia del Cardioxane nei bambini.
Ipersensibilità al Cardioxane
Poichè vengono riportate alterazioni della funzionalità epatica per l'uso come cardioprotettore, si raccomanda l'esecuzione di test routinari di funzionalità epatica in pazienti affetti da disfunzione epatica.
�����������
Poichè una disfunzione renale può diminuire la frazione di eliminazione di dexrazoxane e portare ad un sovradosaggio relativo con potenziamento degli effetti mielotossici, i pazienti con funzione renale compromessa dovrebbero essere monitorizzati riguardo la tossicità ematologica.
Il dexrazoxane ha mostrato di avere attività mutagena. La potenzialità carcinogenetica di dexrazoxane non è stata accertata. Non sono state riportate neoplasie secondarie in seguito al trattamento di dexrazoxane. Peraltro, l'ICRF-159, che è la forma racemica del dexrazoxane, è stato correlato con lo sviluppo di neoplasie secondarie dopo somministrazione per un periodo di tempo prolungato.
Il prodotto deve essere utilizzato sotto il controllo del medico specialista oncologo.
Il Cardioxane deve essere somministrato solo a pazienti in trattamento con terapia citotossica con regimi chemioterapici contenenti doxorubicina.
Un monitoraggio ematologico deve essere regolarmente effettuato in particolare durante i primi due cicli di terapia. La leucopenia e la trombocitopenia regrediscono rapidamente alla cessazione della terapia.
Vengono riportate reazioni cutanee in seguito al contatto con il Cardioxane.
Si raccomanda particolare cautela nella preparazione e nella somministrazione del prodotto e l'uso di guanti. Qualora la polvere o la soluzione venga a contatto con la cute o con superfici mucose, irrigare immediatamente con acqua l'area contaminata.
Dopo ricostituzione il Cardioxane ha un pH di circa 1.6. Per evitare il rischio di tromboflebiti nel sito di iniezione, il� Cardioxane va ulteriormente diluito e portato ad un volume di 200-500 ml (vedi 6.6 Instruzioni per l'uso).
Il Cardioxane può potenziare la tossicità indotta dalla chemioterapia o dalla radioterapia, pertanto si raccomanda un controllo dei parametri ematologici durante i primi due cicli di trattamento.
Non sono note incompatibilità con altri farmaci o sostanze.
Il Cardioxane non deve essere miscelato con altri farmaci durante l'infusione.
Non vi sono informazioni conclusive circa la possibilità che il Cardioxane possa alterare la fertilità e circa la potenzialità teratogenetica. I dati sperimentali, peraltro, suggeriscono che il Cardioxane può danneggiare il feto, pertanto non deve essere somministrato in corso di gravidanza e durante l'allattamento.
Non si hanno informazioni riguardo l'escrezione di dexrazoxane nel latte materno e/o i suoi eventuali effetti sulla lattazione.
Il Cardioxane non deve essere somministrato a persone in età feconda che non pratichino una valida contraccezione.
E' improbabile che il Cardioxane influenzi la capacità di guidare o l'uso di macchine poichè non sono mai stati riscontrati effetti sul sistema nervoso centrale.
Alle dosi raccomandate per la cardioprotezione, il Cardioxane non incrementa l'incidenza o la severità dei segni clinici di tossicità di un regime chemioterapico standard consistente in 5-fluorouracile, doxorubicina e ciclofosfamide, ad eccezione di una accentuazione della leucopenia e della trombocitopenia.
Dolore ed irritazione locale sono stati riscontrati nel sito di iniezione.
A dosaggi più alti di quelli raccomandati per la terapia sono state osservate una leucopenia transitoria da media a moderata, una trombocitopenia media transitoria, nausea, vomito, alopecia ed elevazione transitoria dei parametri di funzionalità epatica. Ulteriori effetti avversi riportati con la somministrazione di dexrazoxane sono malessere, febbricola, aumento della clearance urinaria di ferro e zinco, anemia, anomalia degli indici emocoagulativi, elevazione transitoria dei trigliceridi sierici, della amilasemia, ed una diminuzione transitoria del livello di calcio sierico.
In caso di insorgenza di qualsiasi effetto indesiderato, che non sia tra quelli sopra riportati, durante il trattamento, il paziente è tenuto ad informarne il proprio medico.
Segni e sintomi di sovradosaggio sono leucopenia, trombocitopenia, nausea, vomito, diarrea, reazioni cutanee e alopecia. Non c'è un antidoto specifico e il trattamento deve essere sintomatico.
Il dexrazoxane è un analogo dell'EDTA (acido etilen-diammino-tetracetico), che viene idrolizzato nella miocellula cardiaca nel prodotto ICRF-198 mediante apertura degli anelli. Sia l'ICRF-187 che l'ICRF-198 esercitano un'azione chelante sui metalloioni. In generale, si ritiene che la captazione e la successiva idrolisi dell'ICRF-187 ad opera del miocardio protegga dalla cardiotossicità doxorubicina-correlata attraverso una azione di sequestro degli ioni metallici, così da prevenire la formazione del complesso Fe3+-doxorubicina e la successiva formazione di radicali liberi reattivi.
Infatti, importanti evidenze suggeriscono che la cardiotossicità dose-dipendente correlata alla somministrazione della doxorubicina sia attribuibile allo stress ossidativo operato dai radicali liberi indotti dal complesso ferro-doxorubicina sul muscolo cardiaco, suscettibile dell'azione lesiva di tali radicali.
Poichè l'attività antitumorale e la cardiotossicità della doxorubicina sono mediate da meccanismi d'azione differenti, il dexrazoxane non inficia l'efficacia antitumorale della doxorubicina, così come non protegge dalla sua tossicità extra-cardiaca.
Dopo somministrazione endovenosa, la cinetica sierica di dexrazoxane segue un modello aperto a due compartimenti. Il t1/2 alpha medio e il t1/2 beta medio sono rispettivamente di 15 e 140 minuti. Il volume apparente di distribuzione è pari a 1.1 l/kg. La distribuzione tissutale è rapida e la maggior concentrazione del farmaco non modificato e del suo prodotto di idrolisi è stata misurata nel fegato e nel rene. Il dexrazoxane non penetra nel liquido cerebro-spinale in misura clinicamente significativa.
Il recupero urinario totale di dexrazoxane immodificato è nell'ordine del 40%. La clearance del farmaco può risultare ridotta in pazienti con diminuita clearance della creatinina. Non è stato osservato un legame sieroproteico significativo; meno del 2% di dexrazoxane è legato alle proteine plasmatiche.
Tossicologia
Studi di tossicità per dosi ripetute condotti in ratti, conigli e cani con dosaggi di Cardioxane maggiori rispetto a quanto è stato fatto nell'uomo, hanno permesso di rilevare effetti tossici reversibili su tessuti mitoticamente attivi, come midollo osseo, tessuto linfoide, mucosa gastrointestinale e testicoli. Il grado di alterazione tissutale è dipendente dallo schema e dai dosaggi utilizzati. Nell'uomo, la tossicità dose-limitante è stata la mielodepressione. Non si hanno evidenze per effetti tossici sul tessuto linfoide, sulla mucosa gastrointestinale e sulla spermatogenesi.
Il Cardioxane non contiene eccipienti nè preservanti.
Non sono note incompatibilità con altri farmaci o sostanze. Il Cardioxane non deve essere miscelato con altri farmaci durante l'infusione.
La validità del prodotto è 36 mesi dalla data di produzione.
Non usare oltre la data di scadenza indicata sulla etichetta del flacone.
- [Vedi Indice]
Tenere il prodotto liofilizzato ad una temperatura inferiore o pari a 25°C.
Proteggere dalla luce e dall'umidità.
Il prodotto ricostituito è stabile per 8 ore a temperatura ambiente con luce artificiale normale. Il Cardioxane, una volta ricostitutito e successivamente diluito con appropriati liquidi per infusione, è stabile per 4 ore a temperatura ambiente, in condizioni di luce diurna diffusa o luce artificiale normale. Si raccomanda che il prodotto, una volta ricostituito e diluito, venga conservato protetto dalla luce a 2-8 °C e venga utilizzato entro 4 ore dalla ricostituzione. Ogni soluzione inutilizzata deve essere scartata.
Il Cardioxane è disponibile in flaconi per uso singolo da 36 ml di vetro marrone, resistente alla luce, con un tappo di gomma clorobutilica ed uno di alluminio. Ogni flacone contiene 500 mg di sostanza attiva in forma cloridrata. Ogni flacone è sigillato sotto N2, 101 kPa (Azoto Ph.Eur.).
Istruzioni per la ricostituzione
Per la ricostituzione, il contenuto di ogni flacone deve essere disciolto in 25 ml di acqua sterile per iniezioni. Il contenuto del flacone si discioglie in pochi minuti agitando delicatamente. La soluzione così ottenuta ha un pH di circa 1.6.
Istruzioni per la diluizione
Per evitare il rischio di tromboflebiti nel sito di iniezione, il Cardioxane deve essere infuso solo previa ulteriore diluizione con una delle soluzioni endovena elencate nella seguente tabella. Il volume finale è proporzionale al numero di flaconi di Cardioxane da utilizzarsi ed alla quantità di soluzione endovena per la diluizione, che va da 25 a 100 ml per flacone.
La tabella seguente riassume i volumi finali ed il pH approssimativo dopo la diluizione rispettivamente di 1 flacone o di 4 flaconi di Cardioxane, con le soluzioni endovena raccomandate (viene riportato il volume minimo e massimo di soluzione endovena da utilizzarsi per flacone).
|
Soluzione endovena per la diluizione |
Volume di soluzione utilizzato per diluire 1 flacone contenente 25ml di Cardioxane ricostituito |
Volume finale raggiunto per 1 flacone |
Volume finale raggiunto per 4 flaconi |
pH (approssimativo) |
� |
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|
� |
Ringer lattato Sodio Lattato Soluzione fisiologica (0.9% NaCl) Glucosio 5% Tampone fosfato salino pH 7.4 |
25 ml 100 ml 25 ml 100 ml 25 ml 100 ml 25 ml 100 ml 25 ml 100 ml |
50 ml 125 ml 50 ml 125 ml 50 ml 125 ml 50 ml 125 ml 50 ml 125 ml |
200 ml 500 ml 200 ml 500 ml 200 ml 500 ml 200 ml 500 ml 200 ml 500 ml |
2.2 3.3 2.9 4.2 2.0 2.3 1.9 2.2 2.1 2.7 |
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E’ generalmente raccomandato l’utilizzo di volumi di diluizione elevati (ad un massimo di 100 ml per flacone), al fine di incrementare il pH della soluzione finale. Se necessario, in base alle condizioni emodinamiche del paziente, possono essere utilizzati volumi di diluizione inferiori (con un minimo di 25 ml. per flacone di Cardioxane).
Nota: verificare la presenza di particelle in sospensione o di alterazione del colore prima della somministrazione.
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AIC n. 028223016
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Marzo 1992
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Febbraio 2001