Ogni compressa contiene 381,7 microgrammi di cerivastatina
base equivalente a 400 microgrammi di cerivastatina sodica.
Per gli eccipienti vedere 6.1.
Compresse rivestite con film. Compresse rotonde, giallo-brune,
marcate con 400 su un lato.
- [Vedi Indice]
Ipercolesterolemia primaria (tipo IIa e IIb); trattamento
dell’ipercolesterolemia, in aggiunta alla dieta, in
pazienti che non abbiano risposto adeguatamente ad un idoneo
trattamento dietetico.
Prima di iniziare la terapia con Cervasta vanno
escluse cause secondarie di ipercolesterolemia. Durante il
trattamento i pazienti devono, in ogni caso, continuare a seguire
la dieta ipocolesterolemizzante.
Adulti
E’ opportuno assumere Cervasta una volta al
giorno, alla sera (al momento della cena o al momento di
coricarsi). La dose iniziale usuale è di 100 microgrammi
una volta al giorno. Le dosi devono essere individualizzate in
base ai livelli di C-LDL, all’obiettivo della terapia ed
alla risposta del paziente. Aggiustamenti devono essere fatti ad
intervalli di 4 settimane o più.
Se necessario, l’aumento della dose deve essere
effettuato con incrementi di 100 microgrammi. La massima dose
raccomandata è di 400 microgrammi una volta al giorno.
La contemporanea assunzione di cibo non influenza
l’effetto di cerivastatina.
Si osserva una risposta terapeutica entro due settimane di
trattamento, con una risposta massima entro quattro settimane che
si mantiene per tutto il periodo di trattamento.
Pazienti anziani
Non vi sono evidenze cliniche che suggeriscano l’uso di
dosaggi differenti in questo gruppo di pazienti. Come con altri
prodotti si deve iniziare il trattamento al dosaggio più
basso tra quelli indicati.
Insufficienza renale
I pazienti con patologia renale da moderata a grave devono
iniziare il trattamento con una unica dose giornaliera di 100
microgrammi. L’incremento successivo della dose, fino ad
una dose massima di 200 microgrammi una volta al giorno
dovrà essere effettuato con cautela.
Bambini
Per la mancanza di dati clinici l’utilizzo in età
pediatrica non viene raccomandato.
Concomitante assunzione di agenti sequestranti gli acidi
biliari
Cervasta è efficace nel ridurre i livelli di
colesterolemia totale e LDL in monoterapia; tuttavia la sua
efficacia può essere aumentata se somministrato in
combinazione con gli agenti sequestranti gli acidi biliari (ad
es. colestiramina)
Per raccomandazioni sulle dosi vedere 4.5.
Ipersensibilità nota nei confronti della cerivastatina
o di qualsiasi eccipiente.
Associazione con gemfibrozil (vedere sezioni 4.4, 4.5 e
4.8)
Miopatia, insufficienza epatica o innalzamento inspiegato e
persistente delle transaminasi sieriche.
Gravidanza, allattamento o donne in età fertile se non
adeguatamente protette da metodi contraccettivi non ormonali.
Apparato muscolare
Gli effetti sul muscolo degli inibitori della HMG-CoA
reduttasi comprendono aumento della CPK, mialgia, miosite e
miopatia. Questi possono progredire a rabdomiolisi, una
condizione potenzialmente pericolosa per la vita caratterizzata
dai livelli marcatamente elevati di CPK (£ di dieci volte
il limite superiore della norma) mioglobinemia e mioglobinuria
che possono condurre ad insufficienza renale.
Ai pazienti deve essere chiesto di riferire prontamente dolore
muscolare, dolenzia o debolezza specialmente se accompagnati da
malessere o febbre. Cervasta deve essere sospeso se si presenta
una qualche significativa elevazione dei livelli di CPK o
se viene diagnosticata o sospettata una miopatia.
In pazienti trattati con Cervasta sono stati osservati aumenti
della creatinfosfochinasi (CPK). Raramente sono stati segnalati,
con l’impiego di Cervasta , casi di miopatia associata ad
elevati livelli di CPK (³ 10 volte rispetto ai limiti
superiori della norma) e/o mialgie diffuse, dolenzia muscolare o
debolezza. Il rischio di miopatia aumenta in questi pazienti in
trattamento con Cervasta che assumano contemporaneamente
gemfibrozil, derivati dell’acido fibrico, ciclosporina,
eritromicina, itraconazolo, acido nicotinico ed inibitori delle
proteasi (vedere anche sezione 4.3, 4.5 e 4.8). Poichè
la rabdomiolisi è una reazione dose-dipendente, la
somministrazione concomitante i farmaci che possono aumentare i
livelli� plasmatici di cerivastatina o i suoi metaboliti attivi
deve essere considerata attentamente (vedere sezioni 4.3 e
4.5)
Si deve prestare cautela quando Cervasta venga somministrato a
pazienti con una storia di persistenti ed inspiegate elevazioni
della CPK.
Casi di rabdomiolisi (alcuni con insufficienza renale acuta
secondaria a mioglobinuria) sono stati comunemente descritti per
la combinazione di gemfibrozil con cerivastatina e, raramente,
nella monoterapia con cerivastatina. Pertanto Cervasta deve
essere sospeso in ogni paziente che presenti una condizione acuta
o grave che predisponga allo sviluppo di insufficienza renale
secondaria a rabdomiolisi ad es. sepsi, ipotensione, chirurgia
maggiore, traumi, gravi disordini metabolici, endocrini o
elettrolitici, o epilessia non controllata (vedere anche le
sezioni 4.3, 4.5 e 4.8).�
Funzionalità epatica
Come con altre statine, durante il trattamento con Cervasta
si possono osservare degli aumenti degli enzimi
epatici e, molto raramente, casi di epatite; nella maggior parte
dei casi si tratta di aumenti modesti ed asintomatici. Come con
altri agenti ipolipemizzanti, si raccomanda di controllare gli
indici di funzionalità epatica prima di iniziare la
terapia ed in seguito periodicamente. Si deve prestare attenzione
anche a quei pazienti che presentino rialzi delle transaminasi;
la terapia va interrotta se gli aumenti di alanina transaminasi
(ALT) ed aspartato transaminasi (AST) eccedono di tre volte i
limiti superiori della norma.
Si deve prestare attenzione nel caso in cui Cervasta venga
somministrato a pazienti con una storia di elevata assunzione di
alcool o con storia pregressa di malattia epatica (malattia
epatica attiva o aumenti delle transaminasi inspiegati
controindicano l’utilizzo di Cervasta).
Oftalmologia
Sono state segnalate nuove opacità subcapsulari e
nucleari sebbene, come per altre statine, una relazione causale
con Cervasta� non sia stata stabilita.
I farmaci che inibiscono il CYP 3A4 � hanno il
potenziale di modificare la farmacocinetica della
cerivastatina.
Questi farmaci sono i derivati imidazolici (itraconazolo,
fluconazolo, ketoconazolo, miconazolo), eritromicina,
troleandomicina, l’antidepressivo nefazodone, l’acido
valproico, alcuni farmaci anti HIV (ritonavir, indinavir,
amprenavir). La cerivastatina è metabolizzata
attraverso una duplice via metabolica che utilizza almeno due
isoenzimi del citocromo P450, il CYP 2C8 ed il CYP 3A4.
Interazioni che hanno effetto sull’uso di
Cervasta
Le seguenti sostanze attive hanno effetto sulla
farmacocinetica di Cervasta:
Gemfibrozil
A seguito di una dose singola di 200 microgrammi di
cerivastatina, l’esposizione sistemica della cerivastatina
è stata marcatamente modificata dalla pre- e
co-somministrazione di 600 mg di gemfibrozil due volte al giorno
che conduce ad un aumento medio della AUC di 4 volte (con un
intervallo compreso tra 2 e 7 volte).
L’uso concomitante di gemfibrozil e cerivastatina
aumenta il rischio di rabdomiolisi. Perciò la
cerivastatina non deve essere usata in combinazione con il
gemfibrozil (vedere anche sezioni 4.3, 4.4 e 4.8).
Ciclosporina
La co-somministrazione di 200 microgrammi una volta al giorno
di cerivastatina sodica nei pazienti con trapianto renale
trattati con ciclosporina ed altri agenti immunosoppressori, ha
provocato un incremento di 3-5 volte nelle concentrazioni
plasmatiche di cerivastatina. L’eliminazione della
cerivastatina non è stata influenzata e non si è
verificato alcun accumulo in condizioni di dosaggio ripetuto.
In questi pazienti la cerivastatina non ha avuto influenza
sulle concentrazioni nel sangue intero di ciclosporina allo
“steady-state”.
In seguito all’aumentata esposizione alla cerivastatina,
i pazienti trattati con ciclosporina dovrebbero iniziare il
trattamento con Cervasta alla dose di 100 microgrammi.
La titolazione della dose deve essere effettuata con cautela
ed essere accompagnata da un accurato controllo.
Eritromicina
Il macrolide antibatterico eritromicina, inibitore specifico
del CYP 3A4, è stato somministrato ad una dose di 500 mg
due volte al giorno per dieci giorni, a pazienti
ipercolesterolemici trattati con cerivastatina sodica
� 300 microgrammi una volta al giorno. E’ stato
osservato un incremento statisticamente significativo del 51%
dell’AUC plasmatica allo “steady-state” della
cerivastatina.
Itraconazolo
Analogamente, la somministrazione contemporanea di un altro
potente inibitore del CYP 3A4, l’agente antifungino
itraconazolo, ad un dosaggio di 200 mg una volta al giorno per
dieci giorni, ha indotto un aumento statisticamente significativo
del 38% dell’AUC plasmatica allo “steady-state”
della cerivastatina nei pazienti ipercolesterolemici.
Induttori del CYP 3A4
L’effetto degli induttori del CYP 3A4, ad es.
rifampicina o fenitoina, sulla farmacocinetica della
cerivastatina è sconosciuto.
Sostanze attive che non hanno mostrato di avere effetti sulla
concentrazione plasmatica di cerivastatina:
Fenofibrato
Le concentrazioni plasmatiche di cerivastatina non sono state
modificate dalla co-somministrazione di fenofibrato.
Cimetidina
La co-somministrazione dell’inibitore CYP non-specifico
cimetidina non ha indotto alcun cambiamento significativo nella
farmacocinetica della cerivastatina.
Omeprazolo
Le concentrazioni plasmatiche di cerivastatina non sono state
modificate dalla co-somministrazione di omeprazolo.
Antiacidi
Le concentrazioni plasmatiche di cerivastatina non sono state
modificate dalla co-somministrazione di antiacidi.
Effetti di Cervasta su altre sostanze attive
Fenofibrato
La concomitante somministrazione di Cervasta non ha modificato
la farmacocinetica del fenofibrato.
Ciclosporina
La cerivastatina sodica alla dose di 200 microgrammi una volta
non ha avuto influenza sulle concentrazioni della ciclosporina
nel sangue intero, allo “steady-state” nei pazienti
con trapianto renale (vedere la sezione che descrive le
interazioni che hanno effetto sull’uso di Cervasta).
�
Nifedipina
In uno studio con dose singola sull’interazione in vivo
con il calcionatagonista diidropiridinico nifedipina, che viene
metabolizzato principalmente attraverso il CYP 3A4, Cervasta non
ha mostrato alcun effetto sulla concentrazione plasmatica di
nifedipina.
Warfarin
La co-somministrazione di una dose singola di warfarin a
soggetti sani che avevano assunto cerivastatina sodica 300
microgrammi per sette giorni non ha indotto alcun cambiamento nel
tempo di protrombina o nell’attività del fattore VII
della coagulazione, rispetto al placebo. La farmacocinetica di
entrambi gli isomeri di warfarin non è stata influenzata
dalla somministrazione contemporanea di 300 microgrammi di
cerivastatina sodica.
Digossina
I livelli plasmatici di digossina e la “clearance”
della digossina allo “steady-state” non sono stati
influenzati dalla co-somministrazione di 200 microgrammi di
cerivastatina sodica.
Omeprazolo
La concomitante somministrazione di Cervasta non ha avuto
effetti sulla farmacocinetica di omeprazolo.
In base agli studi in vitro sull’affinità
enzimatica non vi sono prove di alcun potenziale inibitorio della
cerivastatina sul Citocromo P450, compreso l’enzima
principale responsabile del metabolismo del farmaco CYP 3A4. Come
atteso da questi risultati nessuna interazione con altri
medicinali somministrati contemporaneamente, che rappresentano
dei substrati del CYP 3A4 (ad es.� nifedipina) o altri enzimi
CYP, è stata osservata in vivo.
Agenti sequestranti gli acidi biliari
La somministrazione di 12 g di colestiramina un’ora
prima del pasto serale e di 300
microgrammi di cerivastatina sodica un’ora o quattro ore
dopo lo stesso pasto serale, ha provocato una diminuzione
dell’AUC della cerivastatina pari, rispettivamente, al 16%
ed all’8%.
Cervasta va assunto almeno 4 ore dopo la resina (ad
esempio colestiramina) per evitare un’interazione dovuta al
legarsi del farmaco con la resina stessa.
Non si sono evidenziati effetti teratogeni negli studi
condotti sugli animali. Non vi sono dati disponibili
sull’uso di Cervasta� in gravidanza. Il
colesterolo ed i prodotti da esso generati sono componenti
essenziali per lo sviluppo fetale. Pertanto, gli inibitori
dell’HMG-CoA reduttasi sono controindicati in gravidanza ed
in donne in età fertile che non assumano adeguate
precauzioni contraccettive non ormonali.
Cervasta � non va prescritto nelle donne durante
l’allattamento.
Non sono stati eseguiti studi sulla capacità di guidare
ed usare macchine.
Studi clinici
In tutti gli studi clinici (cerivastatina, n=5353) sono state
riportate come comuni (incidenza compresa tra <10% e >1%)
le seguenti reazioni avverse al farmaco: dolore addominale,
cefalea, flatulenza, stipsi, dispepsia, diarrea, astenia, aumento
della CPK, mialgia, nausea e rash.
Negli studi clinici con cerivastatina controllati verso
placebo (cerivastatina, n=3511) sono state riportate come comuni
(incidenza sottratto il placebo, compresa tra <10% e >1%)
le seguenti reazioni avverse: flatulenza ed astenia. Reazioni
avverse rare (<1% e >0,1%, sottratto il placebo) sono
state: nausea, aumento della CPK, dolore alle gambe ed alle
braccia, artralgia, mialgia, miastenia, insonnia, parestesia,
vertigine e disturbi oculari.
Come con altre statine, sono stati riportati elevati livelli
delle transaminasi sieriche nei pazienti trattati, in maniera
dose dipendente con un range di dosaggi di cerivastatina, ma la
maggioranza di queste elevazioni delle transaminasi sono state
lievi.
Incrementi clinicamente significativi (tre volte maggiori il
limite normale superiore) della ALT si sono verificati nello
0,50% dei pazienti e, per la AST nello 0,57% dei pazienti.
Livelli elevati di creatinfosfochinasi (CPK) tre volte
maggiori il limite normale superiore, sono stati osservati
nell’1,78% dei pazienti in trattamento con cerivastatina
per un anno e nel 2,1% di quelli in terapia per due anni. Nei
pazienti trattati con un range di dosi di cerivastatina, lo 0,26%
dei pazienti con valori basali normali di CPK ha mostrato aumenti
di più di 10 volte il limite superiore della norma.
Segnalazioni spontanee
Comuni (<10% e >1%): rabdomiolisi quando la
cerivastatina è co-somministrata con gemfibrozil (alcune
con insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria).
Rare (<0,1% e >0,01%): rabdomiolisi con cerivastatina
somministrata in monoterapia (alcune con insufficienza renale
acuta secondaria a mioglobinuria)
Molto rare (<0,01% e >0,001%): reazione allergica,
anafilassi, angioedema, epatite e miosite.
Non sono segnalati in letteratura casi di sovradosaggio; non
sono noti specifici trattamenti. In caso di sovradosaggio
trattare i sintomi ed istituire le necessarie misure di
supporto.
Codice ATC: C10AA06 Inibitore della HMG-CoA reduttasi
Cerivastatina è un enantiomero puro, sintetico,
inibitore competitivo della sintesi del colesterolo, che inibisce
specificatamente l’enzima HMG-CoA reduttasi
(idrossi-metil-glutaril coenzima A). Si tratta dell’enzima
che catalizza il passaggio chiave, nella sintesi del
colesterolo, della conversione da HMG-CoA ad acido
mevalonico.
Il sito primario di azione della cerivastatina è il
fegato. Con la riduzione del contenuto di colesterolo
intracellulare, gli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi
determinano un conseguente aumento dei recettori LDL a livello
epatico con aumentata captazione di colesterolo LDL e riduzione
di colesterolo, totale e LDL, nel siero. Dalle analisi effettuate
sui dati di più studi clinici in pazienti con
ipercolesterolemia primaria di tipo IIa e IIb, la cerivastatina
è stata dimostrata ridurre i livelli di colesterolo
totale, colesterolo LDL e trigliceridi in misura dipendente dalla
dose, e aumentare i livelli di colesterolo HDL.
Assorbimento e biodisponibilità :�
cerivastatina è assorbita rapidamente e quasi
completamente nel tratto gastrointestinale, raggiungendo il picco
di massima concentrazione plasmatica (Cmax) 2-3 ore dopo la
somministrazione orale. La concentrazione massima e l’area
sotto la curva della concentrazione/tempo (AUC) aumenta in
proporzione alla dose nell’intervallo di dosi tra 50-400
microgrammi.
La biodisponibilità assoluta di cerivastatina è
circa del 60%. Le compresse di Cervasta� mostrano la
stessa biodisponibilità della soluzione (cioè, una
biodisponibilità relativa uguale al 100%), con risultati
simili in termini di Cmax e tmax.
La farmacocinetica di cerivastatina non viene influenzata
dalla contemporanea assunzione di cibo.
La variabilità interindividuale dell’AUC e di
Cmax di cerivastatina è definita da coefficienti di
variazione che vanno approssimativamente dal 30 al 40%.
Distribuzione: cerivastatina si lega per buona
parte alle proteine plasmatiche (99,1-99,5%).Il volume apparente
di distribuzione in condizioni "steady-state”, di circa 0,3
l/Kg di peso corporeo, indica una modesta penetrazione nei
tessuti. Non si è osservato accumulo dopo somministrazioni
ripetute.
Metabolismo: due vie metaboliche sono ugualmente
importanti nell’uomo: la demetilazione del gruppo
dell’etere metil benzilico che produce il metabolita M-1 e
l’idrossilazione di un gruppo metilico del sostituente
6-isopropile che produce il metabolita M-23. Il prodotto che
deriva dalle reazioni combinate di biotrasformazione è
osservato come il metabolita minore M-24. Tutti e tre i
metaboliti sono attivi inibitori della HMG-CoA reduttasi e simili
DE50 come quelle della sostanza immodificata e contribuiscono
all’attività complessiva della sostanza attiva.
Esperimenti in vitro usando microsomi epatici umani e cellule che
esprimono gli isoenzimi del citocromo P450 umano, confermati da
studi di interazione in vivo meccanicistici specificamente
progettati, hanno dimostrato che la cerivastatina è
metabolizzata da almeno due isoenzimi del citocromo P450 (CYP),
CYP 2C8 e CYP 3A4. CYP 2C8 catalizza la formazione di M-1 e M-23
pressappoco nella stessa misura. CYP 3A4 forma solo M-1. La
formazione del metabolita secondario M-24 è catalizzata
dagli stessi isoenzimi CYP.
Sulla base dei risultati in vitro derivati da indagini
sull’affinità enzimatica, si deduce che la
cerivastatina ed i suoi principali metaboliti non inibiscono
alcuna delle sottoclassi enzimatiche comuni del citocromo P450
(ovvero CYP 1A2, 2A6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4).
Eliminazione: la cerivastatina è
esclusivamente eliminata attraverso biotrasformazioni mediate dal
citocromo P450 (CYP 2C8 e 3A4) con un’emitiva plasmatica di
eliminazione di circa 2-3 ore. Non è stata trovata
sostanza attiva immodificata nelle urine.
Meno del 2% della dose somministrata è ritenuta come
farmaco immodificato nelle� feci. Circa il 24% della dose
è escreta come metaboliti nelle urine e il 70% con le
feci.
Con una clearance di circa 0,2 l/Kg, cerivastatina può
essere considerata come un farmaco a bassa clearance.
Età e sesso non hanno effetti significativi dal punto
di vista clinico sulla farmacocinetica di cerivastatina; si sono,
inoltre, ottenuti dati comparabili di farmacocinetica di
differenti gruppi etnici. Una dose orale singola di cerivastatina
di 300 mcg è stata somministrata a 18 pazienti con vari
gradi di compromissione renale (come determinato dalla creatinina
clearance
variante da 9 a 84 ml/min.) e a sei giovani sani di sesso
maschile.
Per cerivastatina i valori di AUC media, Cmax, t½ e la
frazione plasmatica non legata alle proteine tendevano ad essere
superiori in pazienti con insufficienza renale. Anche l’AUC
e t½ del principale metabolita attivo tendevano ad essere
più elevati nei pazienti con insufficienza renale, sebbene
la Cmax fosse inferiore nei pazienti gravemente compromessi.
Non sono stati condotti studi di farmacocinetica in pazienti
con malattia epatica attiva, dal momento che cerivastatina
è controindicata in questo gruppo di pazienti.
Aumento di feti morti e ritardo nello sviluppo osseo sono
stati rilevati nei feti di ratti trattati con una dose orale di
0,3 mg/Kg. In una batteria di test in vivo e in vitro per la
rilevazione di mutazioni puntiformi, aberrazioni cromosomiche e
danno al DNA, la cerivastatina non è stata associata con
proprietà mutagene.
Tumori epatici, che notoriamente si manifestano nei roditori
con altre statine, sono stati osservati nei topi con
cerivastatina a dosi orali di 6,75 mg/Kg/die (maschi) e 11,5
mg/Kg/die (femmine). Queste dosi eccedono chiaramente la dose
terapeutica nell’uomo.
A causa di un metabolismo quasi completamente diverso dalla
cerivastatina nei topi, questi reperti non sono considerati
essere rilevanti per l’uomo.
Nessun tumore è stato trovato nei ratti.
Mannitolo, Crospovidone, Povidone 25, Magnesio stearato e
Sodio idrossido.
Le compresse sono rivestite da una pellicola costituita dai
seguenti componenti: Ipromellosa, Macrogol 4000 e Ferro ossido
giallo (E 172)
Non applicabile
3 anni
Conservare nel contenitore originale
Non conservare al di sopra di 25°C
Natura del contenitore
Astucci contenenti blister di polipropilene/alluminio
Le compresse rivestite con film sono disponibili in confezioni
da 14, 20, 28, 30, 50, 98, 100 e 160 compresse.
E’ possibile che non tutte le confezioni siano
commercializzate
���� ���� 14 compresse da 400 mcg����
���� ���� 20 compresse da 400 mcg����
���� ���� 28 compresse da 400 mcg����
���� ���� 30 compresse da 400 mcg����
���� ���� 50 compresse da 400 mcg����
���� ���� 98 compresse da 400 mcg����
���� �� 100 compresse da 400 mcg����
���� �� 160 compresse da 400 mcg����
Non ci sono speciali richieste
Fournier Pharma S.p.A. – Centro Direzionale Milano Oltre
– Palazzo Caravaggio – Via Cassanese 224, Segrate
(MI)
14 compresse da 400 mcg� - AIC n. 033903105/M
20 compresse da 400 mcg� - AIC n. 033903117/M
28 compresse da 400 mcg� - AIC n. 033903129/M
30 compresse da 400 mcg� - AIC n. 033903131/M
50 compresse da 400 mcg� - AIC n. 033903143/M
98 compresse da 400 mcg� - AIC n. 033903156/M
100 compresse da 400 mcg� - AIC n. 033903168/M
160 compresse da 400 mcg � - AIC n. 033903170/M
Dietro presentazione di ricetta medica
Marzo 2001
309/90
Non soggetta
Giugno 2001
.
