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I pazienti che si praticano le iniezioni da soli devono essere istruiti su come preparare la soluzione e come iniettarla per via sottocutanea.Morbo di Paget
La posologia va adattata al singolo caso. In generale si raccomanda di iniziare la terapia iniettando per via sottocutanea o intramuscolare 2 fiale (= 0,50 mg) di Cibacalcin al giorno, proseguendo con tale dose per parecchie settimane.
In base alla risposta individuale del paziente la dose potrà poi essere aumentata a 0,5 mg due volte al giorno o ridotta, per la terapia di mantenimento, a 1 fiala di Cibacalcin al giorno o 2 fiale 2-3 volte alla settimana.
Per valutare l'efficacia di Cibacalcin, può essere utile determinare i livelli sierici di fosfatasi alcalina e l'escrezione urinaria di idrossiprolina, prima di iniziare la terapia, durante i primi tre mesi e periodicamente (ogni 3-6 mesi) in corso di terapia cronica. Le modifiche di dosaggio devono essere stabilite in base all'evidenza clinica e radiologica, alle variazioni della fosfatasi alcalina sierica ed all'escrezione urinaria di idrossiprolina.
Il trattamento deve essere proseguito per almeno 6 mesi. Se alla sospensione del trattamento dovesse seguire un peggioramento (segnalato da un aumento dei parametri biochimici e dalla ripresa della sintomatologia clinica o dei segni radiologici) si dovrà istituire un nuovo ciclo terapeutico.
Ipercalcemia secondaria a metastasi ossee
Trattamento acuto: si somministrano 0,5 mg di Cibacalcin ogni 6 ore, per infusione lenta, misurando i livelli di calcio sierico ogni 6 ore. La terapia può essere sospesa 12 ore dopo il ritorno alla normalità dei livelli di calcio sierico.
L'effetto terapeutico si ottiene di norma entro le prime 24 ore di trattamento. Nei pazienti con risultati non completamente soddisfacenti l'aumento del dosaggio non produce una riduzione dei livelli di calcio sierico. Qualche giorno dopo la sospensione della terapia si osserva un nuovo innalzamento di tali livelli.
Osteoporosi
La normale dose di mantenimento per terapie a lungo termine è di 1 fiala (= 0,25 mg) di Cibacalcin 3 volte alla settimana per via sottocutanea. In alternativa, può essere prescritta una terapia ciclica che prevede la somministrazione di 0,25 mg di Cibacalcin al giorno (o di 0,5 mg 3 volte alla settimana) per via sottocutanea per 2 mesi, seguiti da 1-2 mesi senza trattamento. La terapia con Cibacalcin viene poi ripetuta per altri 2 mesi. L'effetto preventivo di Cibacalcin sulla perdita di sostanza ossea viene mantenuto per parecchi mesi dopo la fine delle somministrazioni.
Non deve essere trascurata l'assunzione di adeguate quantità di calcio.
La densità della massa ossea deve essere misurata prima di iniziare la terapia e successivamente ad intervalli regolari (per es. una volta all'anno) nel corso di un trattamento cronico.
04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice]
Ipersensibilità accertata verso la calcitonina umana sintetica. Generalmente controindicato in gravidanza e durante l'allattamento (v. "Gravidanza e allattamento") e nei bambini (v. "Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso").
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice]
Poiché Cibacalcin è un peptide, non si deve escludere la possibilità di una reazione allergica sistemica.In circostanze eccezionali la somministrazione di Cibacalcin potrebbe portare allo sviluppo di tetania ipocalcemica, per cui è opportuno tenere a disposizione delle preparazioni di calcio per via parenterale in occasione delle prime somministrazioni di Cibacalcin.
Bambini
È stato riportato l'uso di Cibacalcin in caso di rari disturbi ossei in bambini, attribuiti a malattia di Paget giovanile (iperfosfatasiemia). Comunque, non sono state stabilite la sicurezza e l'efficacia di Cibacalcin nei bambini.
04.5 Interazioni - [Vedi Indice]
Nessuna nota.
04.6 Gravidanza ed allattamento - [Vedi Indice]
Non è stata acquisita sufficiente esperienza per valutare la sicurezza di Cibacalcin somministrato in corso di gravidanza, né le sperimentazioni sull'animale hanno evidenziato l'assenza di potenziale teratogeno o di altri effetti collaterali sull'embrione e/o sul feto. L'uso di Cibacalcin durante la gravidanza è riservato pertanto solo ai casi in cui non esistano alternative più sicure.Non è noto se Cibacalcin e/o i suoi metaboliti passino nel latte materno.
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice]
I pazienti in cui si manifestino capogiri o altri disturbi del sistema nervoso centrale dovrebbero evitare di guidare e di usare macchinari.
04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice]
I fenomeni collaterali più frequentemente osservati (nausea e arrossamenti) migliorano generalmente nel corso del trattamento. Essi possono essere minimizzati somministrando il farmaco prima di coricarsi.Tratto gastrointestinale
Frequentemente: nausea; occasionalmente: vomito, diarrea, disturbi addominali; raramente: anoressia.
Sistema nervoso centrale e periferico
Raramente: cefalea, capogiri, parestesie (anche ai palmi delle mani ed alle piante dei piedi).
Organi di senso
Raramente: gusto metallico.
Sistema urogenitale
Occasionalmente: pollachiuria, poliuria.
Cute/Ipersensibilità
Occasionalmente: reazioni locali nel luogo dell'iniezione; raramente: rash cutaneo, orticaria, prurito, febbre, brividi e tremori; in casi isolati: reazioni allergiche/anafilattoidi compresi shock, angioedema, laringospasmo, dispnea.
Sistema cardiovascolare
Frequentemente: arrossamenti, raramente accompagnati da ipotensione e tachicardia; in casi isolati: ipertensione.
Metabolismo
In casi isolati: sintomi tetanici o ipocalcemia transitoria senza rilevanza clinica.
Vari
Raramente: malessere, astenia.
04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice]
Non sono noti casi di sovradosaggio. Comunque, dosi elevate di calcitonina potrebbero provocare una marcata ipocalcemia, da correggersi mediante somministrazione di calcio.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
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05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice]
La calcitonina è un ormone peptidico prevalentemente sintetizzato e rilasciato dalle cellule C della tiroide. La funzione principale della calcitonina è quella di regolazione del metabolismo del calcio, in quanto un aumento della concentrazione extracellulare del calcio stimola la secrezione di calcitonina.Cibacalcin è una calcitonina completamente sintetica, la cui sequenza in aminoacidi è identica a quella della calcitonina umana naturale. Essa è infatti formata da 32 aminoacidi: H-Cys-Gly-Asn-Leu-Ser-Thr-Cys-Met-Leu-Gly-Thr-Tyr-Thr-Gln-Asp-Phe-Asn-Lys-Phe-His-Thr-Phe-Pro-Gln-Thr-Ala-Ile-Gly-Val-Gly-Ala-Pro-Nh2 .
Negli animali , Cibacalcin riduce i livelli sierici di calcio e fosfato. Il primo effetto si ottiene principalmente mediante la riduzione del numero degli osteoclasti ed un'alterazione della loro ultrastruttura, che produce una ridotta liberazione di calcio dalle ossa. Il fosfato sierico viene ridotto principalmente mediante una aumentata escrezione urinaria, insieme al sodio, in corso di trattamento con Cibacalcin.
Cibacalcin possiede un effetto analgesico, dovuto probabilmente ad un meccanismo centrale, principalmente non oppiaceo.
I processi infiammatori sono inibiti da Cibacalcin nella loro fase essudativa precoce.
Dosi elevate di Cibacalcin hanno un lieve e transitorio effetto inibitorio sui processi secretori nel tratto gastrointestinale. Non è nota la rilevanza di questo effetto in caso di terapia a lungo termine nell'uomo.
Nell'uomo , Cibacalcin inibisce il riassorbimento osseo in pazienti con elevato turnover osseo, diminuendo così gli elevati livelli sierici di fosfatasi alcalina (indice di formazione ossea) e l'escrezione urinaria di idrossiprolina (indice di turnover del collagene nelle ossa). Clinicamente l'effetto di Cibacalcin si manifesta con una significativa attenuazione del dolore cronico alle ossa.
Nella malattia di Paget, esami radiologici hanno dimostrato che, se si continua il trattamento con Cibacalcin, i processi riparativi nel tessuto osseo proseguono anche dopo che gli esami di laboratorio si sono normalizzati.
Cibacalcin previene la progressiva decalcificazione delle ossa in pazienti con osteoporosi di varia origine. In donne in menopausa, somministrato in associazione ad estradiolo/progesterone, Cibacalcin si è dimostrato efficace nella riduzione della perdita di sostanza ossea per un periodo di due anni. Esso può inoltre essere usato al posto degli estrogeni, quando questi siano controindicati.
Si è dimostrato inoltre che Cibacalcin ha un effetto rapido sulla normalizzazione dei livelli elevati di calcio in pazienti con ipercalcemia secondaria a metastasi ossee. Questo effetto è stato dimostrato anche nei pazienti con malattia di Paget con elevati livelli di calcemia.
Cibacalcin è stato utilizzato con successo nella malattia di Paget giovanile (iperfosfatasiemia). Poiché questa malattia è molto rara, non sono stati effettuati studi clinici controllati con ampia casistica.
Gli effetti benefici di Cibacalcin nell'algodistrofia (morbo di Sudeck) sono stati oggetto di studi clinici e sembrano essere indipendenti dalla dose. L'uso di Cibacalcin in questa indicazione deve però essere suffragato da ulteriori studi clinici controllati.
Il rischio di sviluppare anticorpi neutralizzanti è basso, poiché la sequenza degli aminoacidi è identica a quella della calcitonina umana endogena. Ciò vale soprattutto nel caso di terapie a lungo termine.
Cibacalcin si è dimostrato efficace in pazienti precedentemente trattati con calcitonine animali e/o etidronato disodico per malattia di Paget delle ossa e che avevano sviluppato resistenza a queste sostanze.
05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice]
In seguito a somministrazione singola intramuscolare o sottocutanea di calcitonina umana sintetica, l'assorbimento sistemico è rapido; entro 20 minuti si raggiungono i livelli sierici medi di picco. Concentrazioni sieriche di picco si aggirano su valori medi di 4 ng/ml dopo iniezione i.m. di 0,5 mg e su valori di 3-5 ng/ml dopo iniezione s.c. Le dosi i.m. ed s.c sono bioequivalenti in termini di AUC sieriche. Concentrazioni di picco e valori di AUC sierici della calcitonina esogena aumentano proporzionalmente con dosi s.c. di 0,25 mg e 0,5 mg di calcitonina umana sintetica. La calcitonina esogena viene rapidamente eliminata dalla circolazione, con emivite apparenti di 1,1 ora dopo somministrazione i.m., 1,1-1,4 ore dopo somministrazione s.c.In condizioni di steady state, in caso di infusione intravenosa costante di calcitonina umana, veniva mantenuta una clearance metabolica media di 600 ml/min ca. Dopo iniezione intravenosa singola si osserva un valore medio di 720 ml/min. Il volume di distribuzione apparente si aggira sugli 11,4 l, corrispondente a 0,15 l/kg, calcolati per un peso corporeo di 75 kg.
Dopo somministrazione endovenosa singola di calcitonina umana sintetica (marcata con 125 /I), il 95% della dose viene escreta con le urine delle 48 ore; il 2,4% della dose è rappresentato da calcitonina immodificata ed il resto da prodotti di degradazione iodurati.
La calcitonina umana viene degradata principalmente e quasi esclusivamente nei reni, formando frammenti di molecola farmacologicamente inattivi. Tuttavia, la clearance metabolica è molto minore nei pazienti con insufficienza renale all'ultimo stadio rispetto ai soggetti sani. La rilevanza clinica di queste osservazioni non è comunque nota.
05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice]
MutagenesiCibacalcin non è direttamente mutageno in sistemi batterici o eucariotici in vitro o in tests in vivo sui mammiferi. Nei tests di mutagenesi sui batteri si sono ottenuti risultati positivi in presenza di un sistema metabolico attivante. Questi risultati sono più probabilmente una conseguenza dell'ossidazione degli aminoacidi prodotti dall'idrolisi o il riflesso di un'alterazione della crescita batterica dovuta ai prodotti d'idrolisi e non sono considerati come un segno della mutagenicità di Cibacalcin.
Cancerogenesi
Non sono stati condotti studi di cancerogenesi a lungo termine con Cibacalcin.
Tossicità riproduttiva
Non sono stati condotti studi sulla riproduzione animale con Cibacalcin.
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06.1 Eccipienti - [Vedi Indice]
Fiala di liofilizzato: mannitolo.Fiala solvente: mannitolo, acqua per preparazioni iniettabili.
06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice]
Nessuna nota.
06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice]
3 anni.Stabilità della soluzione ricostituita
Conservare la soluzione, dopo l'allestimento, in frigorifero a temperatura compresa tra +2° e +8 °C. Utilizzare la soluzione entro 24 ore dall'allestimento.
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Proteggere dalla luce. Conservare a temperatura inferiore a 30 °C.
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Fiale di vetro chiaro.Scatola da 5 fiale di liofilizzato da 0,25 mg e 5 fiale di solvente
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Fiale ad apertura predeterminata; le istruzioni sono riportate sul foglio illustrativo.Come praticare l'iniezione
L'iniezione va effettuata lentamente, nell'addome o nella coscia, utilizzando ogni volta un luogo diverso.
Strofinare con un batuffolo imbevuto di alcool sterile la zona scelta per l'iniezione, assicurandosi che la pelle sia asciutta prima dell'iniezione. Tenere la siringa come una matita e, usando il pollice e l'indice dell'altra mano, formare una piega nella zona disinfettata. Conficcare velocemente l'ago nella piega cutanea, controllando che la siringa formi un angolo di 30-45°, e lasciar andare la piega cutanea. Controllare che l'ago non sia in un vaso sanguigno tenendo ferma la siringa e tirando un po'indietro il pistone. Se compare del sangue nella siringa estrarre l'ago e ricominciare tutto da capo in un'altra zona cutanea. Se non compare del sangue, iniettare lentamente il farmaco e, ad iniezione finita, premere sulla pelle un batuffolo di cotone imbevuto di alcool, prima di estrarre velocemente l'ago, mantenendo lo stesso angolo con cui era stata inserita la siringa. Frizionare delicatamente per favorire l'assorbimento del farmaco.
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NOVARTIS FARMA S.p.A.S.S. 233 (Varesina) Km 20,5 - 21040 Origgio (VA)
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice]
AIC n. 024562011.
REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice]
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10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice]
Prima autorizzazione: 04.02.1982; rinnovo: 6.2000.
y TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice]
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Giugno 2000.