(Vedi anche paragrafo "Effetti Indesiderati")
La somministrazione concomitante di agenti chelanti con Cisplatino Teva deve essere evitata poiché questo può ridurre l'efficacia di entrambi. Cisplatino Teva può ridurre l'assorbimento di fenitoina con risultante diminuzione di effetto antiepilettico. Cisplatino Teva può causare un aumento del livello di acido urico nel sangue, può quindi essere necessario, in pazienti che ricevono tale terapia, un aggiustamento nel dosaggio di agenti antiiperuricemici. A causa della sua potenziale attività mielosoppressiva, la somministrazione concomitante di Cisplatino Teva con altri agenti mielosoppressivi richiede attento monitoraggio delle funzioni del midollo osseo. Allo stesso modo, a causa della sua potenziale nefrotossicità ed ototossicità, la somministrazione concomitante di Cisplatino Teva con altri prodotti nefrotossici e/o ototossici (ad esempio antibiotici aminoglicosidici) deve essere evitata. Cisplatino Teva causa immunosoppressione, quindi vaccinazioni concomitanti devono essere evitate poiché potrebbero causare una severa reazione antigenica.
Cambiamenti di valori del sangue e del siero in pazienti che ricevono Cisplatino Teva possono interferire con procedure diagnostiche.
Il Cisplatino è principalmente somministrato in combinazione con altri agenti chemioterapici. A causa dell'effetto tossico associato a questo tipo di farmaco, possono verificarsi effetti cumulativi quando qualcuno di questi agenti viene somministrato con il cisplatino.
Nefrotossicità
I danni renali e l'insufficienza renale cumulativa del cisplatino costituiscono la principale limitazione di dosaggio di questo farmaco. Tossicità renale è stata notata nel 28-36% dei pazienti trattati con una singola dose di 50 mg/mq di cisplatino. La tossicità renale si osserva durante la seconda settimana dopo la somministrazione e si manifesta con l'aumento dell'azotemia, creatinina, acido urico sierico e/o diminuzione della clearance della creatinina. Sono inoltre stati osservati casi di microematuria. La tossicità renale aumenta con ripetute somministrazioni del farmaco. Le funzioni renali devono ritornare normali prima di ripetere la somministrazione. L'alterazione renale può essere associata a danno tubulare. La nefrotossicità può essere ridotta somministrando Cisplatino Teva con infusioni di 6-8 ore insieme a mannitolo e liquidi idratanti. La tossicità renale tuttavia può comparire anche con queste precauzioni.
Ototossicità
Ototossicità è stata osservata in più del 31% dei pazienti trattati con una singola dose di Cisplatino Teva di 50 mg/mq e si è manifestata con tinnito e/o perdita dell'udito nell'alta frequenza (da 4000 a 8000 Hz).
Può manifestarsi pure una diminuita capacità all'ascolto dei normali toni della conversazione. Gli effetti ototossici si manifestano in maniera più grave nei bambini. La perdita dell'udito può essere unilaterale o bilaterale e tende ad aggravarsi dopo ripetute somministrazioni del farmaco. Non è ancora chiaro se l'ototossicità indotta da Cisplatino Teva sia reversibile.
Ematologia
La depressione midollare può avvenire nel 25-35% dei pazienti trattati: su alcuni pazienti si può osservare una diminuzione di mielociti. Il massimo abbassamento delle piastrine e dei leucociti circolanti appare tra il 18°-23° giorno (varia da 7,5 a 45); la maggior parte dei pazienti si ristabilisce verso il 39° giorno (varia da 13 a 62). Leucopenia e trombocitopenia sono più pronunciate a dosi più alte di 50 mg/mq. L'anemia (diminuzione di emoglobina maggiore di 2 g/100 ml) compare approssimativamente con la stessa frequenza e periodicità della leucopenia e trombocitopenia.
Tratto gastrointestinale
Comparsa di nausea e vomito avviene in quasi tutti i pazienti trattati con Cisplatino Teva e sono a volte così forti da dover sospendere il trattamento. Nausea e vomito di solito iniziano 1-4 ore dopo il trattamento e durano all'incirca 24 ore. Un certo grado di nausea ed anoressia può persistere per una settimana dopo il trattamento.
Iperuricemia
L'iperuricemia compare approssimativamente con la stessa frequenza dell'aumento dell'azotemia e della creatininemia. È più pronunciata a dosi superiori ai 50 mg/mq e i massimi livelli di acido urico generalmente compaiono dopo 3 o 5 giorni dalla somministrazione. Una terapia con Allopurinolo può diminuire i livelli di acido urico.
Neurotossicità
In alcuni pazienti è stata riscontrata neurotossicità, di solito caratterizzata da neuropatie periferiche. Sono stati anche osservati casi di perdita del gusto e del senso dello spazio. Neuropatie da riferirsi all'uso di Cisplatino Teva possono comparire dopo terapia prolungata di 4 o 7 mesi. Tuttavia sono stati osservati sintomi neurologici dopo una singola dose. La terapia con Cisplatino Teva deve essere interrotta alla prima comparsa dei sintomi di neuropatia periferica poiché tali sintomi, in alcuni pazienti, possono rivelarsi irreversibili.
Reazioni anafilattico simili
Queste reazioni sono state occasionalmente riscontrate in pazienti precedentemente trattati con cisplatino. Le reazioni consistono in edema facciale, dispnea sibilante, tachicardia ed ipotensione che si manifestano entro pochi minuti dalla somministrazione del farmaco: tali reazioni possono essere controllate con adrenalina, corticosteroidi ed antistaminici. Altri effetti collaterali riscontrati con minor frequenza sono anormalità cardiaca, anoressia, SGOT elevate, flebiti locali e diminuzione degli elettroliti plasmatici (in particolare ipomagnesiemia, ipocalcemia ed ipokaliemia).
Carcinogenicità
Studi preliminari di carcinogenicità con cisplatino indicano che il prodotto può essere potenzialmente carcinogenico.
Farmacologia
Cisplatino Teva Soluzione ha proprietà biochimiche simili a quelle di agenti alchilanti bifunzionali. Apparentemente esso non agisce specificatamente sul ciclo cellulare; probabilmente esercita i suoi effetti formando legami incrociati all'interno dell'elica e tra le eliche del DNA, interferendo quindi con la sintesi del DNA. Cisplatino Teva è attivo sui vari sistemi tumorali e mostra sinergismo con un largo numero di agenti chemioterapeutici usati correntemente. In aggiunta alle indicazioni raccomandate, il cisplatino è stato anche usato nel trattamento di diversi altri tumori, sia da solo che in combinazione con altri agenti antitumorali, tuttavia i dati ottenuti non sono ancora sufficienti per consigliarne il suo impiego clinico.
Tossicologia
La DL50 nei topi per via e.v. è risultata di 13,36 mg/kg e 12,36 mg/kg per maschi e femmine rispettivamente.
Nei cani Beagle la DL50 approssimativa è di 0,75 mg/kg per 5 giorni. I segni di tossicità includono: enterocoliti emorragiche gravi, grave depressione del midollo osseo e dei tessuti linfoidi, marcata necrosi dei tubuli renali. Le lesioni renali sono le più gravi modificazioni tossiche. La DL50 nelle scimmie Rhesus è risultata di 7,7 mg/kg per iniezione intraperitoneale. Il cisplatino ha potere mutageno ed anche teratogeno nei ratti e nei conigli.
Farmacocinetica
In seguito a una dose intravenosa, Cisplatino Teva si concentra nel fegato, nei reni, nell'intestino tenue e crasso dell'uomo e degli animali; apparentemente il farmaco ha una limitata penetrazione nel sistema nervoso centrale. I livelli plasmatici diminuiscono in modo bifasico con una iniziale emivita di 20-50 minuti ed una emivita finale di 58-72 ore. Più del 90% della quantità di platino somministrata si lega alle proteine nella fase di post-somministrazione. Cisplatino Teva viene escreto principalmente nell'urina per filtrazione glomerulare.
