Trattamento dell’ipertensione arteriosa essenziale. Combisartan, associazione fissa di valsartan 80 mg e idroclorotiazide 12,5 mg, è indicato per i pazienti la cui pressione arteriosa non è adeguatamente controllata dalla monoterapia con valsartan o idroclorotiazide.
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Potrebbe essere utile la titolazione individuale della dose con i componenti. Si può considerare il passaggio diretto dalla monoterapia all’associazione fissa, se clinicamente appropriato.
Il dosaggio consigliato per Combisartan è di 1 compressa rivestita (80 mg di valsartan e 12,5 mg di idroclorotiazide) una volta al giorno; tale dosaggio non deve essere superato. L’effetto antipertensivo massimo di Combisartan si osserva entro 2-4 settimane.
Combisartan può essere assunto sia a stomaco pieno che a stomaco vuoto e deve essere somministrato con un liquido.
Questa dose fissa può essere somministrata sia ai pazienti anziani sia a quelli più giovani.
Non è richiesto un aggiustamento del dosaggio nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata (clearance della creatinina > 30 ml/min) né in pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata, senza colestasi.
Non è stata stabilita la sicurezza e l'efficacia di Combisartan nei bambini.
04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice]
Ipersensibilità verso qualsiasi componente di Combisartan ed ai derivati della sulfonamide.
Gravidanza e allattamento (v. paragrafo 4.6).
Insufficienza epatica grave, cirrosi biliare e colestasi.
Anuria, insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min) e pazienti sottoposti a dialisi.
Ipokaliemia, iposodiemia e ipercalcemia refrattarie ed iperuricemia sintomatica.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice]
Modifiche degli elettroliti sierici
L'uso contemporaneo di integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio, o di altri farmaci che possono aumentare i livelli di potassio (eparina, ecc.) deve essere effettuato con cautela. In corso di trattamento con diuretici tiazidici è stata osservata ipokaliemia. Si raccomanda di controllare frequentemente i livelli ematici di potassio.
La terapia con diuretici tiazidici è stata associata con iposodiemia e alcalosi ipocloremica. I tiazidici aumentano l’escrezione urinaria di magnesio e pertanto è possibile che si verifichi ipomagnesiemia. L’escrezione di calcio viene ridotta dai diuretici tiazidici e ciò può provocare ipercalcemia.
Pazienti sodio e/o volume depletiI pazienti che assumono diuretici tiazidici devono essere osservati per segni clinici o per squilibri di fluidi o elettroliti. Segnali di attenzione per uno squilibrio di fluidi o elettroliti sono secchezza della bocca, sete, debolezza, letargia, sonnolenza, agitazione, dolore muscolare o crampi, fatica muscolare, ipotensione, oliguria, tachicardia, disturbi gastrointestinali quali nausea o vomito.
In pazienti fortemente sodio e/o volume depleti, quali coloro che ricevono elevati dosaggi di diuretici, può, in rari casi, verificarsi ipotensione sintomatica dopo l’inizio della terapia con Combisartan. La deplezione di elettroliti e/o di volume deve essere corretta prima di iniziare il trattamento con Combisartan.
Pazienti con grave insufficienza cardiaca cronicaNei pazienti in cui la funzionalità renale può dipendere dall'attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (per es. pazienti con grave insufficienza cardiaca congestizia), il trattamento con gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina è stato associato con oliguria e/o progressiva azotemia e, raramente, con insufficienza renale acuta. Non è stata stabilita la sicurezza d'impiego di Combisartan in pazienti con grave insufficienza cardiaca cronica. Pertanto non può essere escluso che l'inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone possa essere associata con un peggioramento della funzionalità renale. Combisartan non deve essere utilizzato in questi pazienti.
Stenosi dell’arteria renaleNon è stata stabilita la sicurezza d'impiego di Combisartan in pazienti con stenosi unilaterale o bilaterale dell'arteria renale o stenosi di rene unico. Pertanto Combisartan non deve essere utilizzato come antipertensivo in questi pazienti.
Trapianto renaleA tutt'oggi non esiste esperienza sulla sicurezza d'impiego di Combisartan in pazienti sottoposti a trapianto renale recente. Pertanto Combisartan non deve essere utilizzato come antipertensivo in questi pazienti.
Iperaldosteronismo primarioI pazienti con aldosteronismo primario non devono essere trattati con Combisartan in quanto il loro sistema renina-angiotensina è già alterato dalla malattia di base.
Stenosi della valvola aortica e mitralicaCome per tutti gli altri vasodilatatori è necessaria particolare cautela nei pazienti affetti da stenosi aortica o mitralica o da cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.
Insufficienza renaleNon è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti con insufficienza renale con clearance della creatinina >30 ml/min (v. paragrafo 4.3).
Insufficienza epaticaNei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata, senza colestasi, Combisartan deve essere utilizzato con cautela. Non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata, senza colestasi, in quanto la dose di valsartan raccomandata per questi pazienti (80 mg di valsartan) non viene superata con questa combinazione fissa e l’epatopatia non altera significativamente la farmacocinetica dell’idroclorotiazide (v. paragrafo 4.3).
Lupus eritematoso sistemicoE’ stato osservato che i diuretici tiazidici possono esacerbare o attivare un lupus eritematoso sistemico.
Altri disturbi metaboliciI diuretici tiazidici possono alterare la tolleranza al glucosio ed innalzare i livelli sierici di colesterolo, trigliceridi ed acido urico.
04.5 Interazioni - [Vedi Indice]
L'effetto antipertensivo può essere potenziato dall’uso contemporaneo di altri farmaci antipertensivi.
L’uso contemporaneo di supplementi di potassio, di diuretici risparmiatori di potassio, di sostituti del sale contenenti potassio, o di altri farmaci che possono alterare i livelli di potassio (eparina, ecc.) deve essere effettuato con cautela, controllando frequentemente i livelli ematici di potassio.
In caso di contemporaneo impiego di litio con ACE inibitori e tiazidici, sono stati riportati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche e della tossicità del litio. Non esistono dati sull'uso contemporaneo di valsartan e litio, per cui si raccomanda di controllare i livelli sierici di litio in caso di somministrazione simultanea.
In corso di monoterapia con valsartan, non sono state riscontrate interazioni farmacologiche aventi rilevanza clinica con i seguenti farmaci: cimetidina, warfarin, furosemide, digossina, atenololo, indometacina, idroclorotiazide, amlodipina, glibenclamide.
A causa del componente tiazidico di Combisartan possono verificarsi le seguenti potenziali interazioni farmacologiche.
I tiazidici potenziano l’azione dei derivati del curaro.
La somministrazione contemporanea di farmaci antiinfiammatori non steroidei (p.e.: derivati dell’acido salicilico, indometacina) possono ridurre l’attività diuretica ed antipertensiva del componente tiazidico di Combisartan. La contemporanea ipovolemia può indurre insufficienza renale acuta.
L’uso contemporaneo di diuretici tiazidici e beta-bloccanti può aumentare il rischio di iperglicemia. I diuretici tiazidici possono aumentare l’effetto iperglicemico del diazossido. Può essere necessario riaggiustare il dosaggio di insulina e antidiabetici orali.
L’effetto di riduzione del potassio dei diuretici può essere aumentato da diuretici kaliuretici, corticosteroidi, lassativi, ACTH, amfotericina, carbenoxolone, penicillina G, derivati dell’acido salicilico.
L’ipokaliemia o l’ipomagnesiemia indotte dai tiazidici possono verificarsi come effetti indesiderati, favorendo l’insorgenza di aritmie cardiache indotte da digitale.
La somministrazione contemporanea con diuretici tiazidici può diminuire l’attività dei farmaci che riducono i livelli di acido urico, noradrenalina e adrenalina.
La somministrazione contemporanea con diuretici tiazidici può aumentare l’incidenza delle reazioni di ipersensibilità all’allopurinolo, può aumentare il rischio di reazioni avverse causate dall’amantidina e può ridurre l’escrezione renale dei farmaci citotossici (p. es.: ciclofosfamide, metotressato) e potenziare i loro effetti mielosoppressori.
La biodisponibilità dei diuretici di tipo tiazidico può essere aumentata dai farmaci anticolinergici (p.e.: atropina, biperiden), apparentemente a causa di una diminuzione della motilità gastrointestinale e della velocità di svuotamento dello stomaco.
La somministrazione contemporanea di tetracicline e diuretici tiazidici aumenta il rischio di innalzamento dei livelli di urea, indotto da tetraciclina. Questa interazione probabilmente non riguarda la dossiciclina.
Alcool, anestetici e sedativi possono aggravare l’ipotensione posturale.
Sono stati riportati in letteratura casi di anemia emolitica verificatisi in caso di somministrazione contemporanea di idroclorotiazide e metildopa.
L’assorbimento dei diuretici tiazidici viene diminuito da colestiramina e colestipolo.
La somministrazione di diuretici tiazidici con vitamina D o con sali di calcio può potenziare l’aumento del calcio sierico.
L’uso contemporaneo con ciclosporina può aumentare il rischio di iperuricemia e di complicazioni di tipo gottoso.
04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice]
Gli antagonisti dell’angiotensina II possono causare un danno fetale che può essere simile a quello provocato dagli ACE inibitori. E’ stato osservato che l’esposizione in utero, che si verifica somministrando inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACEI) durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza, determina danno e morte del feto in via di sviluppo. L’idroclorotiazide attraversa la placenta e l’esposizione intrauterina a diuretici tiazidici è associata con trombocitopenia fetale o neonatale e può essere associata con altre reazioni avverse riscontrate nell’adulto. Come per tutti gli altri farmaci che agiscono direttamente sul sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), Combisartan non deve essere usato durante la gravidanza. Qualora nel corso della terapia venga accertata una gravidanza, la somministrazione di Combisartan deve essere sospesa al più presto possibile.
Non è noto se il valsartan venga escreto nel latte umano. Il valsartan è stato escreto nel latte di ratte in allattamento. L’idroclorotiazide viene escreta nel latte umano; pertanto non è consigliabile la somministrazione di Combisartan a madri in allattamento (v. Paragrafo 4.3).
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice]
Non esistono studi relativi all'effetto di questo farmaco sulla capacità di guidare. In caso di guida di veicoli o di utilizzo di macchinari si deve considerare la possibilità di occasionali capogiri o di stanchezza.
04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice]
In due sperimentazioni cliniche controllate condotte su di un totale di 1570 pazienti sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati. Su 1570 pazienti, 730 hanno ricevuto valsartan in associazione con idroclorotiazide.
Occasionalmente: cefalea, capogiri, affaticabilità, faringite, infezione delle vie respiratorie superiori, tosse, diarrea, infezione virale, dolore toracico, nausea, rinite, dispepsia, infezione del tratto urinario, dolore addominale, urinazione frequente, dolore alle braccia ed alle gambe, distorsioni o stiramenti, alterazione della vista, artrite.
Altri effetti indesiderati verificatisi con frequenze inferiori all’1% sono: mialgia, sudorazione, tinnito, debolezza muscolare.
Risultati degli esami di laboratorioOccasionali aumenti dell’acido urico sierico. Occasionali diminuzioni di potassio e sodio sierici. Sono stati riportati casi molto rari di sanguinamento e trombocitopenia.
ValsartanUlteriori reazioni avverse riportate nel corso di studi clinici con valsartan in monoterapia, indipendentemente dall’associazione causale con il farmaco in studio sono state:
occasionalmente: artralgia; dolore alla schiena, sinusite.
raramente: gastroenterite, nevralgia, astenia, congiuntivite, epistassi, depressione, crampi alle gambe, crampi muscolari, insonnia, vertigini.
I dati di farmacovigilanza hanno evidenziato rari casi di angioedema, rash, prurito e altre reazioni allergiche o di ipersensibilità, comprese malattia da siero e vasculite, casi molto rari di peggioramento della funzionalità renale; in alcuni casi veniva temporaneamente intensificato un preesistente danno renale.
In pazienti trattati con valsartan sono stati riportati aumenti occasionali dei valori di funzionalità epatica.
IdroclorotiazideNei pazienti trattati con diuretici tiazidici in monoterapia, compresa l’idroclorotiazide, spesso a dosaggi superiori a quelli contenuti in Combisartan, sono stati segnalati i seguenti effetti indesiderati.
Disturbi elettrolitici e metabolici (vedi paragrafo 4.4 Speciali avvertenze e opportune precauzioni d’impiego).
Altri
Comuni: orticaria ed altre forme di rash, perdita dell’appetito, leggera nausea e vomito, ipotensione posturale, impotenza.
Rari: fotosensibilizzazione, stipsi, diarrea, disturbi gastrointestinali, colostasi intraepatica o ittero, aritmie cardiache, cefalea, capogiri o sensazione di testa vuota, disturbi del sonno, depressione, parestesie, disturbi della visione, trombocitopenia, a volte con porpora.
Molto rari: vasculite necrotizzante e necrolisi epidermica tossica, reazioni cutanee simili a quelle indotte da lupus eritematoso, riattivazione di un lupus eritematoso cutaneo, pancreatite, leucopenia, agranulocitosi, depressione midollare, anemia emolitica, reazioni di ipersensibilità, ambascia respiratoria, compresa la polmonite e l’edema polmonare.
04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice]
Finora non esiste esperienza relativa al sovradosaggio di Combisartan. La principale manifestazione di un sovradosaggio con valsartan potrebbe essere una marcata ipotensione con capogiri. In seguito a sovradosaggio di idroclorotiazide possono inoltre verificarsi i seguenti segni e sintomi: nausea, sonnolenza, ipovolemia, disturbi elettrolitici associati ad aritmie cardiache e a spasmi muscolari.
Le misure terapeutiche dipendono dal momento dell'ingestione e dal tipo e dalla gravità dei sintomi, dando priorità alla normalizzazione delle condizioni circolatorie.
Si somministrerà al paziente una quantità sufficiente di carbone attivo.
In caso di ipotensione è bene porre il paziente in posizione supina e somministrare rapidamente soluzioni saline.
Il valsartan non può essere rimosso mediante emodialisi, a causa del suo forte legame alle proteine sieriche, mentre la rimozione dell’idroclorotiazide può essere effettuata con la dialisi.
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice]
05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice]
Categoria farmacoterapeutica: antagonisti dell’angiotensina II (valsartan) e diuretici (idroclorotiazide). Codice ATC: C09DA03.
Uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con farmaco attivo, a gruppi paralleli ha dimostrato, in pazienti non controllati con idroclorotiazide, una normalizzazione della pressione arteriosa, alla fine dello studio (definita come PA diastolica in posizione seduta <90 mmHg al tempo di valle), nel 42,6% dei pazienti trattati con Combisartan.
ValsartanIl valsartan è un antagonista specifico dei recettori dell’angiotensina II (Ang II), attivo per via orale. Agisce selettivamente sul sottotipo recettoriale AT1, responsabile degli effetti dell’angiotensina II. L’aumento dei livelli plasmatici di Ang II, conseguente al blocco dei recettori AT1 attuato dal valsartan, può stimolare i recettori AT2 non bloccati, il che sembra controbilanciare l’azione dei recettori AT1. Il valsartan non esplica nessuna attività agonista parziale a livello del recettore AT1 ed ha una affinità molto maggiore per il recettore AT1 (circa 20.000 volte) rispetto al recettore AT2.
Il valsartan non inibisce l’ACE, noto anche come chininasi II, che converte l’Ang I ad Ang II e degrada la bradichinina. Non è previsto un potenziamento degli effetti collaterali relativi alla bradichinina. Nelle sperimentazioni cliniche in cui il valsartan è stato confrontato con un ACE inibitore, l’incidenza di tosse secca è stata significativamente (P < 0,05) inferiore nei pazienti trattati con il valsartan rispetto a quelli trattati con un ACE inibitore (rispettivamente 2,6% in confronto a 7,9%). In uno studio clinico condotto su pazienti con precedenti di tosse secca durante trattamento con un ACE inibitore, il 19,5% dei pazienti trattati con il valsartan ed il 19,0% di quelli trattati con un diuretico tiazidico hanno sofferto di tosse rispetto al 68,5% dei pazienti trattati con un ACE inibitore (P < 0,05). Il valsartan non si lega o non blocca altri recettori ormonali o canali ionici noti per la loro importanza nella regolazione cardiovascolare.
La somministrazione di valsartan a pazienti affetti da ipertensione arteriosa induce una riduzione della pressione arteriosa senza alterare la frequenza cardiaca.
Nella maggior parte dei pazienti, dopo la somministrazione di una dose singola per via orale, l’inizio dell’attività antipertensiva si ha entro 2 ore ed il picco di riduzione pressoria viene raggiunto entro 4-6 ore. L’effetto antipertensivo persiste per oltre 24 ore dopo la somministrazione. In caso di somministrazione ripetuta, la massima riduzione della pressione arteriosa, con qualsiasi dose, viene generalmente ottenuta entro 2-4 settimane e si mantiene nel corso di un trattamento a lungo termine. Una ulteriore significativa riduzione della pressione arteriosa viene ottenuta associando il farmaco all'idroclorotiazide.
IdroclorotiazideIl sito d’azione dei diuretici tiazidici è prevalentemente nel tubulo contorto distale renale. E’ stata dimostrata la presenza di un recettore ad alta affinità nella corteccia renale che è risultato il sito di legame primario per l’azione dei diuretici tiazidici e l’inibizione del trasporto di NaCl nel tubulo contorto distale. Il meccanismo d’azione dei tiazidici si attua attraverso l’inibizione del trasporto di Na+Cl-, forse per competizione con il sito del Cl-, influenzando quindi il meccanismo di riassorbimento degli elettroliti: aumentando direttamente l’escrezione del sodio e del cloro in quantità equivalenti ed indirettamente riducendo il volume plasmatico mediante questa azione diuretica, con un conseguente aumento dell’attività della renina plasmatica, della secrezione dell’aldosterone e della perdita del potassio urinario ed una diminuzione del potassio sierico. Il legame renina-aldosterone viene mediato dall’angiotensina II, di modo che con la somministrazione contemporanea di valsartan la riduzione del potassio sierico è meno pronunciata di quella osservata in corso di monoterapia con idroclorotiazide.
Non sono attualmente noti gli effetti benefici dell’associazione tra valsartan e idroclorotiazide sulla mortalità e morbilità cardiovascolari. Studi epidemiologici hanno dimostrato che la terapia a lungo termine con idroclorotiazide riduce il rischio di mortalità e morbilità cardiovascolari. Sono attualmente in corso studi clinici intesi a valutare gli effetti del valsartan e dell’associazione valsartan e idroclorotiazide sulla mortalità e morbilità cardiovascolari.
05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice]
Valsartan
Dopo somministrazione per via orale, il valsartan viene rapidamente assorbito, sebbene la quantità assorbita sia notevolmente variabile. La biodisponibilità assoluta media di valsartan è del 23%. Il valsartan presenta una cinetica di decadimento multiesponenziale (t½ a < 1 ora e t½ b di circa 9 ore).
Nell'ambito delle dosi studiate, la farmacocinetica del valsartan è lineare. Non si manifesta alcuna alterazione della cinetica del valsartan in seguito a somministrazione ripetuta e l’accumulo è modesto quando il farmaco viene somministrato una volta al giorno. Le concentrazioni plasmatiche sono simili nei due sessi.
Il valsartan è altamente legato alle proteine sieriche (94-97%), principalmente all'albumina sierica. Il volume di distribuzione allo stato stazionario è circa 17 l. La clearance plasmatica è relativamente bassa (circa 2 l/ora) rispetto al flusso sanguigno epatico (circa 30 l/ora). Il valsartan viene eliminato principalmente come prodotto immodificato nella bile e nell'urina. In caso di velocità di filtrazione glomerulare normale (120 ml/min), la clearance renale è circa il 30% della clearance totale plasmatica. Nel plasma sono state identificate basse concentrazioni di un metabolita idrossilato (meno del 10% dell'AUC per il valsartan). Questo metabolita è farmacologicamente inattivo. Dopo somministrazione orale, l'83% della dose viene escreta nelle feci ed il 13% nell'urina, principalmente come composto immodificato.
Quando il valsartan viene assunto assieme al cibo, l’area sotto la curva di concentrazione plasmatica (AUC) del valsartan si riduce del 48%, sebbene dopo circa 8 ore dalla somministrazione del farmaco le concentrazioni plasmatiche di valsartan siano simili sia nei soggetti a digiuno sia in quelli non a digiuno. Tuttavia, questa riduzione dell’AUC non è accompagnata da una riduzione clinicamente significativa dell’effetto terapeutico.
IdroclorotiazideDopo somministrazione per via orale l’idroclorotiazide viene rapidamente assorbita (tmax= circa 2 ore) con caratteristiche di assorbimento simili sia per la sospensione che per le compresse. Le cinetiche di distribuzione ed eliminazione sono state generalmente descritte mediante una funzione a decadimento biesponenziale, con un’emivita terminale di 6-15 ore.
L’aumento nell’AUC media è lineare e proporzionale alla dose nell’intervallo terapeutico. Non si manifesta alcuna alterazione della cinetica dell’idroclorotiazide in seguito a somministrazione ripetuta e l’accumulo è minimo quando il farmaco viene somministrato una volta al giorno. Il volume apparente di distribuzione è di 4-8 l/kg. L’idroclorotiazide circolante è legata alle proteine sieriche (40-70%), prevalentemente all’albumina sierica. L’idroclorotiazide si accumula anche negli eritrociti in quantità superiori (circa 1,8 volte) ai livelli plasmatici.
Dopo somministrazione orale, la biodisponibilità assoluta dell’idroclorotiazide è del 60-80%; più del 95% della dose assorbita viene escreta nell’urina come composto immodificato.
E’ stato segnalato che la somministrazione contemporanea con il cibo può aumentare o diminuire la disponibilità sistemica dell’idroclorotiazide, in confronto ai soggetti a digiuno. L’entità di questi effetti è minima e riveste una limitata importanza clinica.
Valsartan / IdroclorotiazideLa disponibilità sistemica dell’idroclorotiazide viene ridotta del 30% circa in caso di somministrazione contemporanea con valsartan. La cinetica del valsartan non viene notevolmente influenzata dalla somministrazione contemporanea con idroclorotiazide. Questa interazione osservata non ha impatto sull’uso combinato di valsartan e idroclorotiazide, in quanto studi clinici controllati hanno dimostrato un chiaro effetto antipertensivo, superiore a quello ottenuto con i singoli farmaci somministrati da soli, o con il placebo.
Gruppi speciali di pazienti AnzianiIn alcuni soggetti anziani, è stata osservata un'esposizione sistemica al valsartan leggermente superiore rispetto ai soggetti giovani; tuttavia, non è stato dimostrato che ciò abbia un significato clinico.
Dati limitati suggeriscono che la clearance sistemica dell’idroclorotiazide venga ridotta negli anziani sia sani che ipertesi, rispetto ai volontari sani giovani.
Condizioni di alterata funzionalità renaleIn caso di somministrazione di Combisartan alle dosi raccomandate, non è richiesto un aggiustamento del dosaggio nei pazienti con clearance della creatinina compresa tra 30 e 70 ml/min. Non sono disponibili dati relativi alla somministrazione di Combisartan in pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) ed in quelli sottoposti a dialisi. Il valsartan è ampiamente legato alle proteine plasmatiche e non viene rimosso mediante emodialisi, mentre la rimozione dell’idroclorotiazide può essere effettuata con la dialisi.
La clearance renale dell’idroclorotiazide è il risultato di una filtrazione passiva e di una secrezione attiva nel tubulo renale. Come ci si attenderebbe da un composto che venga eliminato quasi esclusivamente per via renale, la funzionalità renale ha un effetto notevole sulla cinetica dell’idroclorotiazide (vedi paragrafo 4.3 - Controindicazioni).
Condizioni di alterata funzionalità epaticaIn uno studio di farmacocinetica condotto in pazienti con insufficienza epatica lieve (n=6) o moderata (n=5) l’esposizione al valsartan era pari circa al doppio di quanto rilevato in volontari sani. Non sono disponibili dati sull'uso di valsartan nei pazienti con grave disfunzione epatica.
L’insufficienza epatica non influenza significativamente la farmacocinetica dell’idroclorotiazide e non si considera necessaria una riduzione della dose.
05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice]
La potenziale tossicità dell’associazione valsartan + idroclorotiazide somministrata per via orale è stata esaminata nel ratto e nel marmoset nel corso di studi condotti per periodi fino a 6 mesi. Non sono emersi risultati che escludano l’uso di dosi terapeutiche nell’uomo.
Negli studi di tossicità cronica, le modifiche indotte dall’associazione sono state molto probabilmente causate dal valsartan. L’organo bersaglio dal punto di vista tossicologico era il rene, con una reazione molto più marcata nel marmoset che nel ratto. L’associazione ha provocato un danno renale (nefropatia con basofilia tubolare, aumenti dall’urea plasmatica, della creatinina plasmatica e del potassio sierico, aumenti del volume urinario e degli elettroliti urinari da 30 mg/kg/die di valsartan + 9 mg/kg/die di idroclorotiazide nel ratto e 10 + 3 mg/kg/die nel marmoset), probabilmente tramite un’alterazione dell’emodinamica renale.
Alte dosi dell’associazione valsartan + idroclorotiazide hanno provocato una riduzione degli indici delle cellule della serie rossa (eritrociti, emoglobina, ematocrito, da 100 + 31 mg/kg/die nel ratto e 30 + 9 mg/kg/die nel marmoset).
Nel marmoset sono stati osservati danni nella mucosa gastrica (da 30 + 9 mg/kg/die). L’associazione ha inoltre provocato iperplasia delle arteriole afferenti nel rene (a 600 + 188 mg/kg/die nel ratto e da 30 + 9 mg/kg/die nel marmoset).
Gli effetti sopra riportati sembrano dovuti all’azione farmacologica di alte dosi di valsartan (blocco dell’inibizione del rilascio di renina indotto dall’angiotensina II, con stimolazione delle cellule che producono renina) e si verificano anche con gli ACE-inibitori. Questi risultati non sembrano avere alcuna rilevanza per l’uso di dosi terapeutiche di valsartan nell’uomo.
L’associazione valsartan + idroclorotiazide non è stata esaminata per mutagenicità, scissione cromosomica o carcinogenesi, in quanto non è stata evidenziata interazione tra le due sostanze. Comunque, questi test sono stati condotti separatamente con valsartan e idroclorotiazide e non hanno evidenziato effetti mutageni, clastogeni o cancerogeni.
- [Vedi Indice]
06.1 Eccipienti - [Vedi Indice]
Silice colloidale anidra, crospovidone, idrossipropilmetilcellulosa, magnesio stearato, cellulosa microcristallina, polietilenglicole, talco, ferro ossido rosso (E 172), ferro ossido giallo (E 172), titanio biossido (E 171).
06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice]
Nessuna nota.
06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice]
3 anni
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Conservare nel contenitore originale a temperature inferiori a 30°C.
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Blister di PVC/PE/PVDC, saldato su alluminio. Blister calendario.
Astuccio da 14 compresse������� �����������
Astuccio da 28 compresse������� �����������
Compresse rivestite con film ovaloidi, non divisibili, con dimensioni di ca 10,2 per 5,4 mm, spessore di 3,7 mm e peso di ca 156 mg. Le compresse sono di colore arancio chiaro, con impresse le lettere HGH su di un lato e CG sull’altro.
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Non compete
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A. Menarini Industrie Sud s.r.l., Campo di Pile - L'Aquila.
Su licenza Novartis Farma S.p.A.
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice]
14 compresse A.I.C. n° 034134015/M
28 compresse A.I.C. n° 034134027/M
REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice]
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Novembre 1998
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Giugno 2002