COMBIVIR

Combivir è indicato nella terapia di associazione antiretrovirale per il trattamento di adulti e adolescenti di età superiore ai 12 anni con infezione da HIV.

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La terapia deve essere iniziata da un medico con esperienza nella gestione dell'infezione da HIV.

Adulti e adolescenti di età superiore ai 12 anni: la dose raccomandata di Combivir è di una compressa due volte al giorno. Combivir può essere assunto con o senza cibo.

Nei casi in cui si renda necessaria la sospensione della terapia con uno dei due principi attivi di Combivir, o una riduzione della dose, sono disponibili preparazioni separate di lamivudina e zidovudina sotto forma di compresse/capsule e soluzione per uso orale.

Soggetti con compromissione renale: nei pazienti con compromissione renale, i livelli di lamivudina e zidovudina sono aumentati a causa della ridotta clearance. Pertanto, poiché possono essere necessari aggiustamenti della posologia si raccomanda di utilizzare preparazioni separate di lamivudina e zidovudina nei pazienti con ridotta funzionalità renale (clearance creatinina <50 ml/min).

Soggetti con compromissione epatica: dati limitati in pazienti con cirrosi suggeriscono che� può verificarsi accumulo di zidovudina in pazienti con compromissione epatica� a causa della diminuzione della glucuronidazione. I dati ottenuti da pazienti con compromissione epatica di entità da moderata a grave, mostrano che la farmacocinetica della lamivudina non è significativamente alterata dalla disfunzione epatica. Tuttavia, poichè possono rendersi necessari adattamenti posologici della zidovudina, si raccomanda di usare preparazioni separate di lamivudina e zidovudina nei pazienti con grave compromissione epatica.

Aggiustamenti posologici nei pazienti con reazioni avverse ematologiche: possono rendersi necessari aggiustamenti nella posologia della zidovudina se i livelli di emoglobina scendono al disotto di 9 g/dl o 5,59 mmol/l o la conta dei neutrofili scende al disotto di 1,0 x 10⁹ /l (vedi 4.3 Controindicazioni e 4.4 Speciali avvertenze e opportune precauzioni d’impiego). Poichè non è possibile l’aggiustamento della posologia di Combivir devono essere usate preparazioni separate di zidovudina e lamivudina. Il medico è invitato a fare riferimento per la prescrizione di questi farmaci alle informazioni relative ai singoli medicinali.

Posologia nell’anziano: non sono disponibili dati specifici, tuttavia è consigliata speciale attenzione in questa classe di età alla quale si associano modificazioni come la diminuita funzionalità renale e le alterazioni dei parametri ematologici.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice]

Ipersensibilità alla lamivudina,� alla zidovudina o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

La zidovudina è controindicata nei pazienti con marcata neutropenia (<0,75 x 10⁹/l) oppure con livelli molto bassi di emoglobina (<7,5 g/dl o 4,65 mmol/l). Pertanto Combivir è controindicato in questi pazienti (vedi 4.4 Speciali avvertenze e opportune precauzioni d’impiego).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice]

In questa sezione vengono incluse le speciali avvertenze e precauzioni relative sia alla lamivudina sia alla zidovudina. Non vi sono ulteriori precauzioni e avvertenze relative al prodotto di associazione Combivir.

Nei casi in cui viene richiesto un aggiustamento della posologia, si raccomanda che vengano somministrate preparazioni medicinali separate di lamivudina e zidovudina (vedi 4.2 Posologia e modo di somministrazione). In questi casi il medico è invitato a far riferimento alle informazioni relative ai singoli medicinali.

I pazienti devono porre attenzione sull’uso concomitante di farmaci di automedicazione (vedi 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione).

I pazienti che ricevono Combivir o altre terapie antiretrovirali possono continuare a sviluppare�� infezioni opportunistiche ed altre complicanze dell’infezione da HIV. Pertanto i pazienti devono rimanere sotto stretta osservazione clinica da parte di medici esperti nel trattamento dell’infezione da HIV.

I pazienti vanno avvertiti che l’attuale terapia antiretrovirale, incluso il Combivir, non si é dimostrata in grado di impedire la trasmissione dell'HIV ad altri, tramite contatti sessuali o per contaminazione ematica. Si devono continuare a prendere le� adeguate precauzioni.

Reazioni ematologiche avverse: ci si può attendere che nei pazienti in trattamento con zidovudina si verifichino anemia, neutropenia e leucopenia (di solito secondaria alla neutropenia). Queste reazioni avvengono con maggior frequenza ai dosaggi più alti di zidovudina (1200 - 1500 mg/die) e in pazienti con una scarsa riserva di tessuto midollare prima del trattamento, in particolar modo in quelli con una malattia da HIV in fase avanzata. Pertanto� i parametri ematologici devono essere attentamente tenuti sotto controllo (vedi 4.3 Controindicazioni) nei pazienti che ricevono Combivir. Questi effetti ematologici di solito non vengono osservati prima di 4-6 settimane di trattamento. Nei pazienti con malattia da HIV sintomatica in fase avanzata, si raccomanda generalmente di effettuare i controlli ematologici almeno ogni due settimane per i primi tre mesi di terapia ed almeno ogni mese in seguito.

Nei pazienti con malattia da HIV in fase precoce le reazioni avverse ematologiche sono infrequenti. A seconda delle condizioni generali del paziente i test ematologici possono essere effettuati con minor frequenza, per esempio ogni uno-tre mesi.

Inoltre, può essere richiesto un aggiustamento della posologia della zidovudina se si verificano anemia grave e mielosoppressione durante il trattamento con Combivir, o nei pazienti con preesistente compromissione midollare, ad es. emoglobina <9g/dl (5,59 mmol/l) o conta dei neutrofili <1,0 x 10⁹ /l (vedi 4.2 Posologia e modo di somministrazione). Poichè non è possibile un aggiustamento della posologia di Combivir, devono essere impiegate preparazioni separate di lamivudina e zidovudina. Il medico è invitato a far riferimento, per la prescrizione di questi farmaci, alle informazioni relative ai singoli medicinali.

Bambini: Combivir non è indicato nei bambini di età inferiore ai 12 anni, in quanto non può essere fatto un appropriato aggiustamento della dose in base al peso corporeo del bambino. Il medico è invitato a far riferimento per la prescrizione alle informazioni relative alla lamivudina e alla zidovudina.

Uso in gravidanza: poiché i principi attivi di Combivir possono inibire la replicazione del DNA cellulare, l’utilizzo, specialmente nel primo trimestre di gravidanza, presenta un rischio potenziale per il feto (vedi 4.6 Gravidanza e allattamento).

Pancreatite: raramente si sono verificati casi di pancreatite nei pazienti trattati con lamivudina e zidovudina. Tuttavia non è chiaro se questi casi siano stati provocati dal trattamento antiretrovirale o dalla malattia da HIV in corso. Il trattamento con Combivir deve essere interrotto immediatamente se si verificano segni clinici, sintomi, o anomalie di laboratorio indicativi di pancreatite.

Acidosi lattica: con l’uso di analoghi nucleosidici è stata riportata� acidosi lattica� di solito associata ad� epatomegalia e steatosi epatica. Sintomi precoci (iperlattacidemia sintomatica) che includono sintomi non gravi a carico dell’apparato digerente (nausea, vomito e dolore addominale), malessere non specifico, perdita di appetito, perdita di peso, sintomi respiratori (respirazione accelerata e/o profonda) o sintomi neurologici (compresa debolezza motoria).

L’acidosi lattica presenta un’alta mortalità e può essere associata a pancreatite, insufficienza epatica o� insufficienza renale.

L'acidosi lattica è stata in genere osservata sia dopo i primi mesi di trattamento sia dopo molti mesi.

Il trattamento� con analoghi nucleosidici deve essere interrotto in caso di comparsa di�� iperlattacidemia sintomatica e acidosi metabolica/lattica, epatomegalia progressiva o rapido incremento dei livelli di aminotransferasi.

Si deve prestare cautela nel somministrare analoghi nucleosidici a pazienti (in particolare donne obese) con epatomegalia, epatite od altri noti fattori di rischio di malattia epatica e steatosi� epatica (compresi alcuni medicinali e alcool).

I pazienti con infezione concomitante da epatite C e trattati� con alfa interferone e ribavirina possono essere ad alto rischio.

I pazienti� con aumentato rischio devono� essere attentamente seguiti.

Pazienti con infezione concomitante da virus dell’epatite B: gli studi clinici e l’uso della lamivudina in commercio, hanno dimostrato che alcuni pazienti con malattia da virus dell’epatite cronica B (HBV), una volta sospesa la lamivudina, possono andare incontro a evidenze cliniche o di laboratorio di epatite recidivante che possono avere conseguenze più gravi in pazienti con malattia epatica scompensata. Qualora Combivir venga sospeso in pazienti con infezione concomitante del virus dell’Epatite B, si deve prendere in considerazione un controllo periodico sia dei test di funzionalità epatica sia dei marcatori di replicazione dell’HBV.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice]

Poichè Combivir contiene lamivudina e zidovudina ogni interazione che sia stata identificata con i singoli medicinali può verificarsi con Combivir. La probabilità di interazioni metaboliche con la lamivudina è bassa a causa del limitato metabolismo e del basso legame con le proteine plasmatiche e della clearance renale pressochè completa. La zidovudina è eliminata principalmente mediante la coniugazione epatica con un metabolita inattivo glucuronidato. I medicinali che vengono eliminati principalmente attraverso il metabolismo epatico specialmente attraverso la via della glucuronidazione, possono inibire potenzialmente il metabolismo della zidovudina. Le interazioni riportate di seguito non devono essere considerate complete ma sono rappresentative delle classi di medicinali che richiedono cautela.

Deve essere tenuta in considerazione la possibilità di interazioni con altri medicinali somministrati in concomitanza al Combivir, in particolar modo quando la via di eliminazione principale è la secrezione renale attiva, specialmente attraverso il sistema di trasporto dei cationi, come ad es. trimetoprim. Gli analoghi nucleosidici (ad es. la zidovudina, la didanosina e la zalcitabina) ed altri medicinali (ad es. ranitidina, cimetidina) sono eliminati solo in parte per mezzo di questo sistema e non hanno mostrato di interagire con la lamivudina.

La somministrazione di trimetoprim/sulfametossazolo 160 mg/800 mg determina un aumento del 40% nella esposizione alla lamivudina, a causa del componente trimetoprim; il componente sulfametossazolo non interagisce. Tuttavia, nessuna modifica posologica della lamivudina è necessaria, a meno che il paziente non abbia insufficienza renale (vedi 4.2. Posologia e modo di somministrazione). La lamivudina non ha alcun effetto sulla farmacocinetica del trimetoprim o del sulfametossazolo. Quando è giustificata la somministrazione concomitante di co-trimossazolo il paziente deve essere tenuto sotto osservazione clinica. Deve essere evitata la somministrazione di Combivir in concomitanza con alte dosi di co-trimossazolo per il trattamento della polmonite da Pneumocystis carinii (PCP) e della toxoplasmosi.

La somministrazione contemporanea di lamivudina con ganciclovir o foscarnet per via endovenosa non è raccomandata fino a che ulteriori informazioni non siano disponibili.

La lamivudina può inibire la fosforilazione intracellulare della zalcitabina qualora� i due medicinali� siano usati contemporaneamente. Pertanto non è raccomandato l'uso di Combivir in associazione con zalcitabina.

Il metabolismo della lamivudina non coinvolge il citocromo CYP3A, rendendo improbabili le interazioni con medicinali metabolizzati attraverso questo sistema (ad es. gli inibitori della proteasi).

Dati limitati suggeriscono che la somministrazione concomitante di zidovudina e rifampicina riduce l’area sotto la curva (AUC) della zidovudina del 48% + 34%.Tuttavia il significato clinico di tale osservazione è sconosciuto.

Dati limitati indicano che il probenecid aumenta l’emivita media e l’area sotto la curva della concentrazione plasmatica della zidovudina attraverso una riduzione della glucuronidazione. L’escrezione renale del glucuronide (e forse anche della zidovudina stessa), è ridotta in presenza di probenecid.

Si è osservato un modesto aumento (28%) della C_max della zidovudina quando somministrata in associazione alla lamivudina, tuttavia l’esposizione totale (AUC) non risulta alterata in modo significativo. La zidovudina non ha effetto sulla farmacocinetica della lamivudina.

In alcuni pazienti in terapia con zidovudina sono stati segnalati bassi livelli ematici di fenitoina, mentre in un paziente si é osservato un incremento degli stessi. Tali osservazioni suggeriscono che i livelli di fenitoina devono essere attentamente controllati in pazienti che ricevono Combivir e fenitoina.

In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante di zidovudina e atovaquone ha dimostrato una riduzione della clearance della zidovudina orale con un incremento del 35% + 23% della AUC della zidovudina plasmatica. Considerati i dati limitati disponibili, il significato clinico di ciò non è conosciuto.

L’acido valproico o il metadone, quando somministrati in concomitanza con la zidovudina, hanno mostrato di aumentare l’AUC e ridurre corrispondentemente la sua clearance. Poichè sono disponibili solo dati limitati, il significato clinico non è conosciuto.

Altri medicinali, tra i quali - ma non solo - acido acetilsalicilico, codeina, morfina, indometacina, ketoprofene, naproxene, oxazepam, lorazepam, cimetidina, clofibrato, dapsone ed isoprinosina, possono alterare il metabolismo della zidovudina inibendo competitivamente la glucuronidazione o inibendo direttamente il metabolismo microsomiale epatico. Prima di impiegare questi medicinali in associazione con Combivir, occorre vagliare attentamente la possibilità di interazioni, particolarmente per la terapia prolungata.

La zidovudina in combinazione sia con la ribavirina o la stavudina antagonizza l'attività antivirale,in vitro. L’uso concomitante sia della ribavirina che della stavudina con Combivir deve essere evitato.

La terapia concomitante, in special modo la terapia acuta, con medicinali potenzialmente nefrotossici o mielosoppressivi (ad es. pentamidina sistemica, dapsone, pirimetamina, cotrimossazolo, amfotericina, flucitosina, ganciclovir, interferone, vincristina, vinblastina e doxorubicina) può anche aumentare il rischio di reazioni avverse della zidovudina. Ove la terapia concomitante con Combivir ed uno qualsiasi di questi medicinali si renda necessaria, ulteriore cautela andrà posta nel monitoraggio della funzionalità renale e dei parametri ematologici e, se richiesto, il dosaggio di uno o più farmaci deve essere ridotto.

Poiché alcuni pazienti in terapia con Combivir possono continuare a presentare infezioni opportunistiche, può rendersi necessario l'uso concomitante di una terapia profilattica antimicrobica, che include il co-trimossazolo, la pentamidina per aerosol, la pirimetamina e l'aciclovir. Dati limitati, relativi a studi clinici non indicano un aumento significativo del rischio di reazioni avverse della zidovudina con tali medicinali.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice]

Gravidanza: negli studi di tossicità riproduttiva negli animali è stato dimostrato che sia la lamivudina sia la zidovudina attraversano la placenta. Nell’uomo le concentrazioni di lamivudina presenti nel siero dei bambini alla nascita, in conseguenza del passaggio passivo della lamivudina attraverso la placenta, erano simili a quelle nel siero materno e nel cordone ombelicale al momento del parto. La zidovudina è stata misurata nel plasma e ha dato risultati simili a quelli osservati per la lamivudina (vedi 5.2 Proprietà farmacocinetiche).

Non è stata stabilita la sicurezza della lamivudina nella gravidanza umana. Si è dimostrato che l’uso della zidovudina da sola nelle donne gravide, e il successivo trattamento dei neonati, riducono la frequenza della trasmissione materno-fetale dell’HIV. Tuttavia, non sono disponibili dati di questo tipo per la lamivudina. Similmente, non vi sono dati disponibili per il� trattamento con una associazione di lamivudina e zidovudina nell’uomo o nell’animale. Poiché i principi attivi di Combivir possono inibire la replicazione del DNA cellulare, l’utilizzo, in special modo durante il primo trimestre di gravidanza, presenta un rischio potenziale per il feto (vedi 4.4 Speciali avvertenze ed opportune precauzioni d’impiego). Pertanto, la somministrazione di Combivir durante la gravidanza deve essere presa in considerazione solo se i benefici attesi superano i possibili rischi.

In base ai risultati di cancerogenesi e mutagenesi sull’animale non si può escludere un rischio di cancerogenesi per l’uomo. Non è nota l’importanza di questi dati sia per i bambini infetti sia per quelli non infetti che siano stati esposti alla zidovudina. Tuttavia, le donne incinte che intendano usare Combivir durante la gravidanza devono essere messe al corrente di questi dati (vedi 5.3 Dati preclinici di sicurezza).

Né la zidovudina né la lamivudina hanno dimostrato di ridurre la fertilità negli studi sul ratto maschio e femmina. Non ci sono dati circa l’effetto sulla fertilità umana femminile. Nell’uomo la zidovudina non ha mostrato effetti sulla conta degli spermatozoi, sulla loro morfologia o motilità.

Allattamento: sia la lamivudina che la zidovudina sono escrete nel latte umano in concentrazioni simili a quelle ritrovate nel siero. Si raccomanda pertanto alle madri che assumono Combivir di non allattare al seno i loro bambini. Si� raccomanda che le donne con infezione da HIV in nessun caso allattino al seno i loro bambini, al fine di evitare la trasmissione dell'HIV.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice]

Non sono stati condotti studi sugli effetti sulla capacità di guidare e di usare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice]

Sono stati riportati eventi avversi durante la terapia per la malattia da HIV con la lamivudina e con la zidovudina, da sole od in associazione. Per molti di essi non è chiaro se siano correlati alla lamivudina, alla zidovudina, o all’ampia gamma di medicinali usati per il trattamento della malattia da HIV, oppure se siano dovuti al decorso della malattia di base.

Poichè Combivir contiene lamivudina e zidovudina, ci si possono attendere reazioni avverse del tipo e della gravità associate a ciascuno dei due composti. Non vi sono prove di tossicità additiva a seguito della concomitante somministrazione dei due composti.

Con l’uso di analoghi nucleosidici sono stati riferiti casi di acidosi lattica, talvolta fatali, di solito associati a grave epatomegalia e steatosi epatica (vedi 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego).

Gli eventi avversi� considerati almeno possibilmente correlati� al trattamento sono elencati di seguito in base al sistema, organo e frequenza assoluta. Le frequenze sono definite come Molto comune (maggiore di 10%), Comune (1% - 10%), Non comune (0,1% – 1%), Raro ( 0,01% - 0,1%) e Molto raro (minore di 0,01%).

Molto raro: sono stati riportati casi di� neuropatia periferica (o parestesie)

Il profilo degli eventi avversi appare simile sia negli adulti sia negli adolescenti. Le reazioni avverse più gravi includono anemia (che può richiedere trasfusioni), neutropenia e leucopenia. Questi insorgono più frequentemente ai dosaggi maggiori (1200 - 1500 mg/die) ed in pazienti con malattia da HIV in fase avanzata (specialmente in caso di compromissione midollare antecedente al trattamento) e particolarmente in pazienti con numero di cellule CD4 inferiore a 100/mm³. Può rendersi necessaria la riduzione della posologia o la sospensione della terapia (vedi 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego).

L'incidenza della neutropenia é altresì aumentata nei pazienti che presentano basse conte dei neutrofili, anemia o bassi livelli di vitamina B₁₂ al momento dell'inizio della terapia con zidovudina.

Raro: insonnia, parestesie, sonnolenza, perdita di concentrazione mentale, convulsioni

Comune: innalzamento dei livelli ematici degli enzimi epatici e della bilirubina

I dati disponibili relativi a studi controllati con placebo e condotti in aperto indicano che l'incidenza di nausea e di altri effetti collaterali di frequente osservazione si riducono nel tempo durante le prime settimane di terapia con zidovudina.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice]

Esiste un’esperienza limitata di sovradosaggio con Combivir. Non sono stati identificati sintomi e segni specifici in seguito a sovradosaggio acuto con zidovudina e lamivudina, se si escludono quelli indicati come effetti indesiderati. Non sono stati osservati decessi e tutti i pazienti si sono ristabiliti.

In caso di sovradosaggio il paziente deve essere monitorato per evidenziare segni di tossicità (vedi 4.8 Effetti indesiderati) e deve essere sottoposto ad adeguato trattamento standard di supporto, se necessario. Poichè la lamivudina è dializzabile, nel trattamento del sovradosaggio potrebbe essere usata l’emodialisi continua, sebbene tale pratica non sia stata studiata. L’emodialisi e la dialisi peritoneale sembrano avere effetti limitati sull’eliminazione della zidovudina, ma aumentano l’eliminazione del metabolita glucuronide. Per ulteriori informazioni il medico è invitato a far riferimento alle informazioni relative alla lamivudina e zidovudina da sole.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice]

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice]

La lamivudina e la zidovudina sono analoghi nucleosidici che hanno attività contro il virus dell’immunodeficienza umana (HIV). In aggiunta la lamivudina ha attività contro il virus dell’epatite B (HBV).� Entrambi i medicinali sono metabolizzati all’interno delle cellule nelle parti attive lamivudina 5’-trifosfato e zidovudina 5’-trifosfato (TP) rispettivamente.Il loro principale meccanismo d'azione� è basato sull'interruzione della catena nucleotidica durante la trascrizione inversa virale. � La lamivudina-TP e la zidovudina-TP hanno un’attività inibitoria selettiva verso la replicazione dell'HIV-1 e dell'HIV-2in vitro; la lamivudina è attiva anche verso i ceppi zidovudina- resistenti dell’HIV isolati clinicamente. La lamivudina in associazione con la zidovudina mostra attività sinergica anti HIV verso gli isolati clinici in colture cellulari.

La resistenza HIV-1 alla lamivudina comporta� lo sviluppo di una modifica dell’aminoacido in posizione 184 (mutazione� M184V) vicino al sito attivo� della trascrittasi inversa virale (RT). Tale variante si presenta� siain vitro sia nei pazienti� con infezione da HIV-1 trattati con una terapia antiretrovirale contenente lamivudina.

I virus con mutazione M184V presentano una sensibilità alla lamivudina estremamente ridotta e mostrano una diminuita capacità replicativa viralein vitro. Studiin vitro indicano� che isolati di virus resistenti� alla zidovudina� possono diventare sensibili alla zidovudina� qualora essi acquisiscano� simultaneamente resistenza alla lamivudina. La rilevanza clinica di tali osservazioni rimane, tuttavia, non ben definita.

La� resistenza crociata conferita con la mutazione M 184V nella trascrittasi inversa� è limitata all’interno della classe degli inibitori nucleosidici degli agenti antiretrovirali. La zidovudina e la stavudina� mantengono la loro attività antiretrovirale contro i ceppi dell’HIV-1 resistenti alla lamivudina. Abacavir mantiene la sua attività antiretrovirale� contro i ceppi HIV-1 resistenti alla lamivudina� che contengono solo la mutazione M184V. I virus con mutazione� M184V della trascrittasi inversa� mostrano una diminuzione di 4 volte inferiore� nella sensibilità� alla didanosina� e alla zalcitabina; il significato clinico di queste osservazioni non è noto. I test di sensibilità in vitro� non sono stati standardizzati e i risultati possono variare� a seconda dei fattori metodologici.

La lamivudina mostra bassa� citotossicità sui linfociti del sangue periferico, sulle linee cellulari linfocitarie mature e monocitarie-macrofagiche e su una varietà di cellule progenitrici del midollo osseoin vitro.

La resistenza agli analoghi della timidina (in cui è compresa la zidovudina), è stata ben caratterizzata,� essa viene conferita dall'accumulo graduale� di più di sei specifiche mutazioni� nella trascrittasi inversa dell'HIV ai codoni 41, 67, 70, 210, 215 e 219. I virus acquisiscono la resistenza fenotipica agli analoghi della timidina attraverso la combinazione� delle mutazioni ai codoni 41 e 215, ovvero attraverso l'accumulo di almeno quattro delle sei mutazioni� sopra citate. Queste mutazioni degli analoghi della timidina non provocano da sole alti livelli di resistenza crociata ad altri analoghi nucleosidici� permettendo pertanto, un impiego successivo� di altri inibitori della trascrittasi inversa disponibili.

Sono due i patterns di mutazioni che conferiscono resistenza a molti farmaci, il primo è caratterizzato da mutazioni della trascrittasi inversa dell'HIV ai codoni 62, 75, 77, 116� e 151 mentre il secondo coinvolge una mutazione T69S più un'inserzione alla sesta coppia di basi� nella stessa posizione; essi portano a resistenza fenotipica all'AZT così come ad altri inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa disponibili. Entrambi questi due patterns di mutazioni conferiscono resistenza multipla agli analoghi nucleosidici e rappresentano una evidente limitazione per future opzioni terapeutiche.

Negli studi clinici la lamivudina in associazione con la zidovudina� ha mostrato di ridurre la carica virale dell’HIV-1 e di incrementare� la conta delle cellule CD4. I risultati clinici indicano che la lamivudina in associazione con la zidovudina porta ad una riduzione significativa� del rischio di progressione della malattia e di mortalità.

L’evidenza dagli studi clinici� mostra che la lamivudina� assieme alla zidovudina ritarda l’emergenza di ceppi virali resistenti alla zidovudina negli individui mai sottoposti in precedenza a terapia antiretrovirale.

La lamivudina e la zidovudina sono state largamente impiegate come componenti della terapia antiretrovirale di associazione con altri agenti antiretrovirali della stessa classe (inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa) o di classi differenti (inibitori della proteasi, inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa).

La terapia antiretrovirale multi farmacologica contenente lamivudina ha dimostrato di essere efficace� nei pazienti mai sottoposti a terapie antiretrovirali così come nei pazienti che si presentano con virus contenenti le mutazioni M184V.

La relazione tra la sensibilitàin vitro� dell’HIV alla lamivudina e alla zidovudina e la risposta clinica alla terapia contenente lamivudina/zidovudina resta sotto osservazione.�

La lamivudina al dosaggio di 100 mg una volta al giorno ha dimostrato anche di essere efficace� per il trattamento dei pazienti adulti con infezione cronica da HBV (per i dettagli degli studi clinici� vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Zeffix). Tuttavia, per il trattamento dell’infezione da HIV solo una dose giornaliera� di 300 mg di lamivudina (in associazione con altri agenti antiretrovirali) ha mostrato essere efficace.

La lamivudina non è stata specificatamente studiata nei pazienti HIV con infezione concomitante da HBV.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice]

Assorbimento: la lamivudina e la zidovudina sono ben assorbite dal tratto gastrointestinale. La biodisponibilità della lamivudina per via orale� negli adulti è compresa di norma fra 80 e 85%, e quella della zidovudina fra 60 e 70%.

Uno studio di bioequivalenza ha confrontato Combivir con la lamivudina 150 mg e la zidovudina 300 mg� assunte insieme. E’ stato anche studiato l’effetto del cibo sulla velocità ed il grado di assorbimento, Combivir si è dimostrato bioequivalente alla lamivudina 150 mg ed alla zidovudina 300 mg, somministrate in compresse separate, nei soggetti a digiuno.

Dopo somministrazione di Combivir i valori della C_max della lamivudina e della zidovudina (intervallo di confidenza del 95%) sono stati di 1,5 (1,3 - 1,8) mg/ml ed 1,8 (1,5 - 2,2) mg/ml rispettivamente. La mediana (intervallo) dei valori di t_max della lamivudina e della zidovudina è stata di 0,75 (0,50 - 2,00) ore e 0,50 (0,25 -2,00) ore rispettivamente. Il grado di assorbimento della lamivudina e della zidovudina (AUC ¥) e le stime dell’emivita dopo somministrazione di Combivir con il cibo sono state simili quando confrontate con i soggetti a digiuno, benchè la velocità di assorbimento (C_max, t_max) fosse ridotta. In base a questi dati Combivir può essere somministrato con o senza cibo.

Distribuzione: il volume medio apparente di distribuzione della lamivudina e della zidovudina, misurato negli studi per via endovenosa, è di 1,3 e 1,6 litri/kg rispettivamente. La lamivudina mostra una cinetica lineare nell’intervallo di dosi terapeutiche ed un limitato legame alla frazione proteica plasmatica più importante l’albumina (<36% dell’ albumina siericain vitro). Il legame della zidovudina con le proteine plasmatiche è del 34-38%. Non sono prevedibili con Combivir interazioni con spiazzamento dei siti di legame.

I dati mostrano che la lamivudina e la zidovudina penetrano nel sistema nervoso centrale (SNC) e raggiungono il liquido cerebrospinale. I rapporti medi tra la concentrazione della lamivudina e della zidovudina nel liquor e nel siero, dopo 2-4 ore dalla somministrazione orale, sono stati di circa 0,12 e 0,5 rispettivamente. Non è nota la reale entità del passaggio nel SNC della lamivudina ed il suo rapporto con una eventuale efficacia clinica.

Metabolismo: il metabolismo della lamivudina rappresenta una via di eliminazione minore. La lamivudina per la maggior parte viene escreta immodificata per via renale. A causa del limitato metabolismo epatico (5-10%) e del basso legame nel plasma, è ridotta la probabilità di interazioni metaboliche di altri farmaci con la lamivudina.

Il 5’-glucuronide della zidovudina è il maggiore metabolita sia nel plasma sia nelle urine e rappresenta circa il 50-80% della dose somministrata eliminata attraverso l’escrezione renale. La 3’-amino-3’-deossitimidina (AMT) è stata identificata come metabolita della zidovudina a seguito della somministrazione per via endovenosa.

Eliminazione: l’emivita di eliminazione osservata per la lamivudina è di 5-7 ore. La clearance sistemica media è circa 0,32 litri/ora/kg, e prevalentemente (>70%) renale attraverso il sistema di trasporto dei cationi organici. Gli studi nei pazienti con compromissione renale mostrano che l’eliminazione della lamivudina è influenzata dalla disfunzione renale. Nei pazienti con clearance della creatinina <50 ml/min è necessaria una riduzione della dose (vedi 4.2 Posologia e modo di somministrazione).

Da studi con la zidovudina per via endovenosa, l’emivita plasmatica terminale media era di 1,1 ora e la clearance sistemica media di 1,6 litri/ora/kg. La clearance renale della zidovudina è valutata intorno a 0,34 litri/ora/kg, e ciò indica una filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva da parte dei reni. Le concentrazioni di zidovudina sono aumentate nei pazienti con compromissione renale in fase avanzata.

Farmacocinetica in gravidanza: la farmacocinetica della lamivudina e della zidovudina erano simili a quelle nelle donne non gravide.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice]

Non è stata osservata tossicità sinergica negli studi con l’associazione lamivudina-zidovudina. Gli effetti clinici rilevanti dei due medicinali in associazione sono anemia, neutropenia e leucopenia.

Né la lamivudina né la zidovudina sono mutagene nei test sui batteri ma, come molti analoghi dei nucleosidi, presentano attività nei testin vitro sui mammiferi, come il test sul linfoma del topo. La lamivudina non è genotossicain vivo a dosi che producono concentrazioni plasmatiche circa 40-50 volte più alte dei livelli plasmatici previsti in ambito clinico. La zidovudina ha mostrato effetti clastogenici nel test del micronucleo sul topo dopo dosi ripetute per via orale. Si è osservato un più alto numero di rotture cromosomiche nei linfociti del sangue periferico di pazienti con AIDS che ricevevano il trattamento con zidovudina. Le implicazioni cliniche di ciò non sono chiare. Non è stato verificato il potenziale genotossico di una associazione di lamivudina e zidovudina.

Non è stato verificato il potenziale cancerogenico di una associazione di lamivudina e zidovudina.

Negli studi a lungo termine di cancerogenesi per somministrazione orale nel ratto e nel topo, la lamivudina non ha mostrato potenziale cancerogeno.

In studi di cancerogenesi nei topi e nei ratti con somministrazione orale di zidovudina sono stati osservati tumori dell’epitelio vaginale a comparsa tardiva. Uno studio successivo di cancerogenesi intravaginale ha confermato l’ipotesi che i tumori vaginali erano il risultato di una esposizione locale a lungo termine dell’epitelio vaginale dei roditori a elevate concentrazioni di zidovudina non metabolizzata nelle urine. Non vi erano altri tumori in relazione alla somministrazione della zidovudina in entrambi i sessi delle due specie animali.

Inoltre sono stati condotti sui topi due studi di cancerogenesi transplacentare. In uno studio condotto dal National Cancer Institute degli Stati Uniti, è stata somministrata zidovudina alle dosi massime tollerate a femmine di topo gravide dal 12^o al 18^o giorno di gestazione. Un anno dopo la nascita c’è stato un aumento dell’incidenza di tumori del polmone, del fegato e dell’apparato riproduttivo femminile� della prole esposta al livello di dose più elevato (420 mg/kg di peso corporeo a termine).

In un secondo studio, ai topi è stata somministrata zidovudina per 24 mesi a dosi fino a 40 mg/kg con l’inizio dell’esposizione nel periodo prenatale al 10^o giorno della gestazione. Le osservazioni collegate al trattamento erano limitate a tumori dell’epitelio vaginale a comparsa tardiva, riscontrati con incidenza e un tempo di insorgenza simile a quelli dello studio standard di cancerogenesi orale. Il secondo studio pertanto, non ha fornito prove che la zidovudina possa essere un agente cancerogeno transplacentare.

Si è concluso che poichè l’incremento nell’incidenza di tumori osservato nel primo studio� di cancerogenesi transplacentare� rappresenta un rischio ipotetico, questo dovrebbe essere bilanciato da un dimostrato beneficio terapeutico.

Tossicologia della riproduzione: la lamivudina ha dimostrato di causare un incremento delle morti embrionali precoci nel coniglio ad esposizioni sistemiche relativamente basse comparabili a quelle ottenute nell’uomo ma non nel ratto anche ad esposizioni sistemiche molto alte. La zidovudina ha avuto un effetto simile in entrambe le specie ma solo ad esposizioni sistemiche molto alte. La lamivudina non si è dimostrata teratogena negli studi animali. Alle dosi tossiche per la madre, la zidovudina somministrata ai ratti durante l’organogenesi� ha comportato un incremento nell’incidenza delle malformazioni, ma non è stata osservata alcuna evidenza di anomalie fetali� a dosaggi bassi.

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06.1 Eccipienti - [Vedi Indice]

Cellulosa microcristallina, sodio amido glicolato (senza glutine), silice colloidale anidra, magnesio stearato

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice]

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice]

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Astucci con sigillo di garanzia contenenti blister opachi PVC/alluminio o un flacone di polietilene bianco ad alta densità (HDPE) munito di chiusura di sicurezza a prova di bambino. Ogni confezione contiene 60 compresse rivestite con film.

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04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice]

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04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice]

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice]

04.5 Interazioni - [Vedi Indice]

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice]

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice]

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice]

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice]

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice]

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice]

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice]

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice]

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06.1 Eccipienti - [Vedi Indice]

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice]

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice]

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08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice]

spazio01 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice]

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Prontuariofarmaci. - Copyright � 2000-2012 - Anibaldi.it@Network - Tutti i diritti riservati.

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