- [Vedi Indice]
Modo di somministrazioneEntacapone viene somministrato per via orale e contemporaneamente ad ogni somministrazione di levodopa/carbidopa o levodopa/benserazide. Entacapone può essere utilizzato con le preparazioni standard a base di levodopa. Non è stata dimostrata l'efficacia di entacapone in aggiunta alle preparazioni a rilascio controllato a base di levodopa /inibitori della dopa decarbossilasi.
Entacapone viene sempre somministrato in aggiunta al trattamento con levodopa. Quindi le precauzioni che si applicano al trattamento con levodopa vanno tenute in considerazione anche per il trattamento con entacapone. Entacapone aumenta la biodisponibilità della levodopa contenuta nelle preparazioni standard di levodopa/benserazide maggiormente (5-10%) rispetto alle preparazioni standard di levodopa/carbidopa. Di conseguenza, gli effetti indesiderati dopaminergici possono essere più frequenti quando entacapone è aggiunto al trattamento con levodopa/benserazide (vedere anche il paragrafo `Effetti indesiderati'). Per ridurre gli effetti avversi dopaminergici legati alla levodopa, è spesso necessario aggiustare il dosaggio della levodopa nei primi giorni o nelle prime settimane di trattamento con entacapone, tenendo in considerazione le condizioni cliniche del paziente (vedere i paragrafi `
' e `Effetti indesiderati').
Entacapone può peggiorare l'ipotensione ortostatica indotta dalla levodopa. Entacapone deve essere somministrato con cautela ai pazienti che stanno assumendo altri medicinali che possono causare ipotensione ortostatica.
Negli studi clinici, gli effetti indesiderati dopaminergici (es. discinesia) sono risultati più frequenti nei pazienti in trattamento con entacapone e agonisti dopaminergici (es. bromocriptina), selegilina o amantadina, rispetto a quelli in trattamento con placebo e la stessa combinazione. Potrebbe essere necessario aggiustare le dosi delle altre terapie antiparkinson quando si inizia il trattamento con entacapone.
04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice]
Ipersensibilità nota ad entacapone o ad uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale (vedere il paragrafo `Lista degli eccipienti').Negli studi a dosi singole in volontari sani, non si è osservata alcuna interazione tra entacapone e imipramina, né tra entacapone e moclobemide. Analogamente, negli studi a dosi ripetute in pazienti affetti da morbo di Parkinson, non si sono osservate interazioni tra entacapone e selegilina. Tuttavia, è ancora limitata l'esperienza clinica dell'uso di entacapone con parecchi altri farmaci, tra cui gli inibitori delle MAO-A, gli antidepressivi triciclici, gli inibitori del reuptake della noradrenalina, come desipramina, maprotilina e venlafaxina, i medicinali contenenti un gruppo catecolico che vengono metabolizzati dalle COMT. Non è consigliato l'uso di entacapone in associazione a questi medicinali (vedere anche il paragrafo `04.3 Controindicazioni' e il paragrafo `Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso').
Non si sono osservati evidenti effetti teratogeni né effetti fetotossici primari negli studi condotti in animali in cui i livelli di esposizione ad entacapone erano marcatamente superiori ai livelli terapeutici. Poiché non vi è alcuna esperienza nelle donne gravide, entacapone non deve essere usato durante la gravidanza (vedere il paragrafo `04.3 Controindicazioni').
Allattamento
Dagli studi negli animali è risultato che l'entacapone viene escreto nel latte. Non è nota la sicurezza di entacapone nei neonati. Le donne non devono allattare durante il trattamento con entacapone (vedere il paragrafo `04.3 Controindicazioni').
Le proprietà farmacocinetiche di entacapone sono simili negli adulti sia giovani che anziani. Il metabolismo del medicinale risulta rallentato nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata (Child-Pugh di Classe A e B), che si traduce in una maggiore concentrazione di entacapone nel plasma nelle fasi sia di assorbimento che di eliminazione (vedere il paragrafo `04.3 Controindicazioni'). L'insufficienza renale non modifica la farmacocinetica di entacapone. Tuttavia, per i pazienti in dialisi, si può considerare la possibilità di prolungare l'intervallo tra le dosi.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice]
In pazienti con morbo di Parkinson si è osservata raramente l'insorgenza di rabdomiolisi secondaria a gravi discinesie o a Sindrome Neurolettica Maligna (NMS).La NMS, compresa la rabdomiolisi e l'ipertermia, è caratterizzata da sintomi motori (rigidità, mioclonia, tremore), cambiamenti dello stato mentale (es. agitazione, confusione, coma), ipertermia, disfunzioni del sistema nervoso autonomo (tachicardia, instabilità della pressione sanguigna) ed elevati livelli serici di creatinfosfochinasi. In casi particolari, solo alcuni di questi segni e/o sintomi possono risultare manifesti.
Negli studi clinici controllati in cui entacapone è stato interrotto improvvisamente, non sono stati riportati casi né di NMS né di rabdomiolisi in associazione al trattamento con entacapone. Dall'immissione in commercio sono stati riportati, in associazione al trattamento con entacapone, rari casi che presentavano alcuni segni e sintomi simili. Tuttavia, poiché casi di NMS sono stati segnalati raramente in pazienti con morbo di Parkinson quando altri farmaci dopaminergici venivano interrotti bruscamente, chi prescrive la terapia deve usare cautela nell'interrompere il trattamento con entacapone. Quando necessario, l'interruzione deve avvenire progressivamente e, qualora si verificassero segni e/o sintomi nonostante la graduale interruzione del trattamento con entacapone, potrebbe essere necessario un incremento del dosaggio della levodopa.
È controindicato l'uso concomitante di entacapone e degli inibitori non selettivi delle monoamino-ossidasi (MAO-A e MAO-B, ad es. fenelzina, tranilcipromina). Analogamente, è controindicato l'uso concomitante di un inibitore selettivo delle MAO-A con un inibitore selettivo delle MAO-B in associazione ad entacapone. Entacapone può essere utilizzato con selegilina (un inibitore selettivo delle MAO-B), ma la dose giornaliera di selegilina non deve superare i 10 mg (vedere il paragrafo `04.5 Interazioni').
Storia precedente di Sindrome Neurolettica Maligna (NMS) e/o rabdomiolisi di origine non traumatica.
A causa del suo meccanismo d'azione, entacapone può interferire con il metabolismo dei medicinali contenenti un gruppo catecolico e potenziarne l'azione. Pertanto entacapone va somministrato con cautela ai pazienti in trattamento con i medicinali metabolizzati dalle catecol-O-metil transferasi (COMT), quali ad esempio rimiterolo, isoprenalina, adrenalina, noradrenalina, dopamina, dobutamina, alfa-metildopa e apomorfina (vedere anche il paragrafo `04.5 Interazioni').
04.5 Interazioni - [Vedi Indice]
Non si è osservata alcuna interazione tra entacapone e carbidopa nel range di dosi consigliate. Le interazioni farmacocinetiche con benserazide non sono state studiate.04.6 Gravidanza ed allattamento (vedere il paragrafo `Gravidanza e allattamento').
Insufficienza epatica.
Entacapone è controindicato in pazienti con feocromocitoma, in quanto soggetti ad un rischio maggiore di crisi ipertensive.
04.6 Gravidanza ed allattamento - [Vedi Indice]
Gravidanza
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice]
Entacapone può, somministrato in associazione alla levodopa, causare capogiri e ortostatismo sintomatico. Pertanto è necessario prestare cautela nella guida e nell'utilizzo di macchinari.Entacapone può formare chelati con il ferro nel tratto gastrointestinale. Entacapone e le preparazioni a base di ferro devono essere assunti a distanza almeno di 2-3 ore (vedere il paragrafo `04.8 Effetti indesiderati').
Entacapone si lega al sito di legame II dell'albumina umana a cui si legano anche parecchi altri medicinali, inclusi diazepam e ibuprofene. Non sono stati condotti studi clinici di interazione con diazepam e farmaci antiinfiammatori non steroidei. Considerando gli studi in vitro, non si prevedono spiazzamenti significativi a concentrazioni terapeutiche.
04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice]
Le reazioni avverse più frequenti causate da entacapone sono legate all'aumento dell'attività dopaminergica e si verificano più comunemente all'inizio del trattamento. La riduzione del dosaggio della levodopa diminuisce la gravità e la frequenza di tali reazioni. Altre reazioni avverse rilevanti sono rappresentate da sintomi gastrointestinali, tra cui nausea, vomito, dolori addominali, stitichezza e diarrea. Le urine possono assumere una colorazione marrone-rossiccia a causa dell'entacapone, ma questo rappresenta un fenomeno innocuo.Le reazioni avverse causate da entacapone sono in genere di intensità da lieve a moderata. Tra le reazioni avverse che hanno portato all'interruzione del trattamento con entacapone sono stati segnalati principalmente i sintomi gastrointestinali (es. diarrea, 2,5%) e l'aumento delle reazioni avverse dopaminergiche legate alla levodopa (es. discinesia, 1,7%).
Discinesia (27%), nausea (11%), diarrea (8%), dolori addominali (7%) e secchezza delle fauci (4,2%) sono risultati significativamente più frequenti con entacapone che con placebo in un pool di dati ottenuti da studi clinici che hanno coinvolto 406 pazienti trattati con il farmaco attivo e 296 pazienti trattati con placebo.
Alcune delle reazioni avverse, quali discinesia, nausea e dolori addominali, possono essere più frequenti con dosi più alte di entacapone (da 1.400 a 2.000 mg al giorno) che con dosi minori.
Le seguenti reazioni avverse al farmaco, elencate sotto nella tabella 1, sono state raccolte sia dagli studi clinici sia dalle segnalazioni successive all'immissione in commercio di entacapone.
Tabella 1*
| Disturbi psichiatrici | ||
| Frequenti: | Insonnia, allucinazioni, confusione, paroniria (eccesso nei sogni) | |
| Disturbi del sistema nervoso centrale e periferico | ||
| Molto frequenti: | Discinesia | |
| Frequenti: | Peggioramento del parkinsonismo, capogiri, distonia, ipercinesia | |
| Disturbi del sistema gastrointestinale | ||
| Molto frequenti: | Nausea | |
| Frequenti: | Diarrea, dolori addominali, secchezza delle fauci, stitichezza, vomito | |
| Disturbi a carico della pelle e annessi cutanei | ||
| Rari: | Rash eritematoso o maculopapuloso | |
| Molto rari: | Orticaria | |
| Disturbi a carico del sistema urinario | ||
| Molto frequenti: | Colorazione delle urine | |
| Disturbi generali | ||
| Frequenti: | Spossatezza, aumento della sudorazione | |
| Eventi secondari | ||
| Frequenti: | Cadute | |
*Le reazioni avverse sono classificate per frequenza, partendo dalle più frequenti e secondo la seguente scala convenzionale: Molto frequenti (>1/10); frequenti (>1/100, <1/10); non frequenti (>1/1.000, <1/100); rare (>1/10.000), <1/1.000); molto rare (<1/10.000), includendo in questa voce le segnalazioni isolate.
Sono stati segnalati casi molto rari di aumento delle transaminasi epatiche, con valori più di tre volte superiori al limite massimo
04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice]
Non sono stati riferiti casi di sovradosaggio con entacapone. La dose massima di entacapone somministrata nell'uomo è stata di 2.400 mg al giorno. In caso di sovradosaggio acuto il trattamento è sintomatico.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
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05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice]
Categoria farmaco-terapeutica: inibitore delle catecol-O-metil transferasi. Codice ATC: N04BX02Entacapone appartiene ad una nuova classe terapeutica, gli inibitori delle catecol-O-metil transferasi (COMT). È un inibitore reversibile e specifico delle COMT ad azione principalmente periferica, studiato per essere somministrato in associazione alle preparazioni a base di levodopa. Entacapone riduce la metabolizzazione di levodopa a 3-O-metildopa (3-OMD), per inibizione dell'enzima COMT. Questo determina un aumento della AUC della levodopa. La quantità di levodopa disponibile nel cervello risulta aumentata. Entacapone prolunga così la risposta clinica alla levodopa.
Entacapone inibisce l'enzima COMT principalmente nei tessuti periferici. L'inibizione delle COMT nei globuli rossi è strettamente correlata alle concentrazioni plasmatiche di entacapone, il che indica chiaramente la reversibilità dell'inibizione delle COMT.
Studi clinici
In due studi di fase III in doppio cieco, condotti complessivamente in 376 pazienti affetti da morbo di Parkinson con fluttuazioni motorie giornaliere di "fine dose", entacapone o placebo sono stati somministrati con ciascuna dose delle preparazioni di levodopa/inibitori della decarbossilasi. I risultati sono elencati nella seguente tabella. Nello studio I, il periodo giornaliero "on" (in ore) è stato calcolato dai diari quotidiani. Nello studio II, è stata calcolata la proporzione del periodo giornaliero "on".
| Studio I | |||
| Entacapone (n=85) | Placebo (n=86) | Differenza | |
| Media (±D.S.) | Media (±D.S.) | ||
| Basale* | 9,3±2,2 | 9,2±2,5 | |
| Settimana 8-24* | 10,7±2,2 | 9,4±2,6 | 1 h 20 min (8,3%) CI95% 45 min, 1 h 56 min |
| Studio II | |||
| Entacapone (n=103) | Placebo (n=102) | Differenza | |
| Basale** | 60,0±15,2 | 60,8±14,0 | |
| Settimana 8-24** | 66,8±14,5 | 62,8±16,80 | 4,5% (0 h 35 min) CI95% 0,93%; 7,97% |
*periodo giornaliero "on"
**proporzione del periodo giornaliero "on" (%)
Si sono osservate corrispondenti diminuzioni del periodo "off".
Nello studio I, la percentuale di cambiamento rispetto al basale del periodo "off" è risultata pari a -24% nel gruppo trattato con entacapone, e dello 0% nel gruppo trattato con placebo. I corrispondenti dati nello studio II sono risultati pari a -18% e -5%.
Entacapone può essere assunto con o senza cibo (vedere il paragrafo `05.2 Proprietà farmacocinetiche').
Posologia
Una compressa da 200 mg viene assunta con ciascuna dose di levodopa/inibitori della dopa decarbossilasi. La dose massima raccomandata è 200 mg dieci volte al giorno, cioè 2000 mg di entacapone.
Entacapone potenzia gli effetti della levodopa. Quindi, per ridurre gli effetti avversi dopaminergici legati alla levodopa, ad esempio discinesia, nausea, vomito e allucinazioni, è spesso necessario aggiustare il dosaggio della levodopa nei primi giorni o nelle prime settimane di trattamento con entacapone. La dose giornaliera di levodopa può essere ridotta del 10-30% circa, prolungando l'intervallo tra le dosi e/o riducendo la quantità di levodopa ad ogni somministrazione, tenendo in considerazione le condizioni cliniche del paziente.
Se si interrompe il trattamento con entacapone, occorre aggiustare il dosaggio delle altre terapie antiparkinson, in particolare della levodopa, per raggiungere un sufficiente controllo dei sintomi parkinsoniani.
Entacapone aumenta leggermente (5-10%) la biodisponibilità della levodopa contenuta nelle preparazioni standard di levodopa/benserazide rispetto alle preparazioni standard di levodopa/carbidopa. Quindi, i pazienti che stanno assumendo preparazioni standard a base di levodopa/benserazide possono richiedere una riduzione maggiore del dosaggio di levodopa quando viene iniziato il trattamento con entacapone.
L'insufficienza renale non modifica la farmacocinetica di entacapone e non è necessario alcun aggiustamento posologico. Tuttavia, per i pazienti in dialisi, si può considerare la possibilità di prolungare l'intervallo tra le dosi (vedere il paragrafo `05.2 Proprietà farmacocinetiche').
Anziani: Non è richiesto alcun aggiustamento posologico di entacapone per i pazienti anziani.
Bambini: Poiché non è stato studiato l'uso di entacapone in pazienti al di sotto dei 18 anni di età, l'uso del medicinale in questi pazienti non può essere consigliato.
05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice]
a) Caratteristiche generali del principio attivoAssorbimento
L'assorbimento di entacapone è caratterizzato da un'elevata variabilità intra e interindividuale. La concentrazione plasmatica al picco (Cmax ) viene in genere raggiunta circa un'ora dopo la somministrazione di una compressa di entacapone da 200 mg. Il farmaco è soggetto ad un consistente metabolismo di primo passaggio. La biodisponibilità di entacapone è circa del 35% dopo la somministrazione di una dose orale. Il cibo non modifica in maniera significativa l'assorbimento di entacapone.
Distribuzione
Dopo l'assorbimento a livello del tratto gastrointestinale, entacapone viene distribuito rapidamente nei tessuti periferici, con un volume di distribuzione di 181 litri. Circa il 92% della dose viene eliminato durante la fase b, con una breve emivita di eliminazione pari a 30 minuti. La clearance totale di entacapone è di circa 800 ml/min.
Entacapone si lega fortemente alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina. Nel plasma umano, la frazione non legata è pari a circa il 2,0% nell'intervallo di concentrazioni terapeutiche. Alle concentrazioni terapeutiche, entacapone non spiazza altri farmaci fortemente legati (quali warfarina, acido salicilico, fenilbutazone o diazepam), né viene spiazzato in maniera significativa da alcuno di questi farmaci alle concentrazioni terapeutiche o a concentrazioni superiori.
Metabolismo
Una piccola quantità di entacapone, l'isomero (E), viene convertito nell'isomero (Z). L'isomero (E) rappresenta il 95% dell'AUC di entacapone. Il rimanente 5% è dato dall'isomero (Z) e da tracce di altri metaboliti.
Eliminazione
L'eliminazione di entacapone segue principalmente vie metaboliche non renali. Si ritiene che l'80-90% della dose sia escreta nelle feci, sebbene ciò non sia stato confermato nell'uomo. Circa il 10-20% è escreto nelle urine. Nelle urine sono presenti solo tracce di entacapone immodificato. La quota principale (95%) del prodotto escreto nelle urine è coniugato con l'acido glicuronico. Solo l'1% circa dei metaboliti individuati nelle urine derivano da un processo ossidativo.
b) Caratteristiche nei pazienti
05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice]
I dati preclinici non hanno rilevato alcun rischio particolare per l'uomo, sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale carcinogenico. Negli studi di tossicità a dosi ripetute si sono osservati casi di anemia, dovuti molto probabilmente alla capacità di entacapone di chelare il ferro. Per quanto riguarda la tossicità riproduttiva, nei conigli esposti a livelli compresi nell'intervallo terapeutico si sono osservati diminuzione del peso fetale e un leggero ritardo dello sviluppo osseo.
- [Vedi Indice]
06.1 Eccipienti - [Vedi Indice]
Cellulosa microcristallina, mannitolo, croscarmellosio sodico, olio vegetale idrogenato, ipromellosio, polisorbato 80, glicerolo 85%, saccarosio, magnesio stearato, ossido di ferro giallo, ossido di ferro rosso, titanio biossido.
06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice]
Non pertinente
06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice]
3 anni
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Nessuna
- [Vedi Indice]
Bottiglie di vetro ambrato (idrolitico di tipo III) con tappo di chiusura in polipropilene o polietilene ad alta densità di colore bianco, contenenti 30, 60, 100 o 500 compresse.
. - [Vedi Indice]
Nessuna particolare istruzione
- [Vedi Indice]
NOVARTIS EUROPHARM LIMITEDWimblehurst Road - Horsham
West Sussex, RH12 5AB (Regno Unito)
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice]
30 compresse 200 mg EU/1/98/081/001Numero di identificazione nazionale: AIC n. 034231011
60 compresse 200 mgEU/1/98/081/002
Numero di identificazione nazionale: AIC n. 034231023
100 compresse 200 mgEU/1/98/081/003
Numero di identificazione nazionale: AIC n. 034231035
500 compresse 200 mgEU/1/98/081/004
Numero di identificazione nazionale: AIC n. 034231047
REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice]
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10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice]
22.09.98
y TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice]
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27.07.00