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04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

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- [Vedi Indice]Trattamento dell'ipertensione in pazienti per i quali è indicata l'associazione terapeutica.

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Condiuren 20/12,5 contiene enalapril maleato 20 mg, ed idroclorotiazide 12,5 mg.

Ipertensione

È consigliabile iniziare la terapia con ¹ /₂ compressa al giorno.

Nell'ipertensione il dosaggio usuale è 1 compressa, somministrata una volta al giorno. Se necessario, il dosaggio può essere aumentato a 2 compresse, somministrate 1 volta al giorno.

Terapia diuretica precedente

In pazienti già in trattamento con diuretici, l'impiego di enalapril può determinare spiccate risposte ipotensive. In questi pazienti, se si rende necessaria l'associazione, è importante se possibile sospendere il diuretico qualche giorno prima di somministrare enalapril. Se ciò non fosse possibile è indispensabile iniziare la terapia con enalapril a bassi dosaggi (in genere 2,5 mg). In queste circostanze un'associazione a dosi fisse non risulta appropriata; essa può essere utilizzata in seguito quando la titolazione dei singoli componenti abbia dimostrato la necessità di dosaggi presenti nella compressa di Condiuren.

Dosaggi nell'insufficienza renale

I tiazidi possono risultare diuretici inappropriati per l'uso in pazienti con compromissione renale e sono inefficaci con valori di clearance della creatinina di 30 ml/min o inferiori (cioè in presenza di insufficienza renale moderata o severa).

In pazienti con clearance della creatinina > 30 e < 80 ml/min Condiuren deve essere utilizzato solo dopo titolazione delle singole componenti. Quando impiegato da solo, la dose iniziale di enalapril maleato raccomandata nell'insufficienza renale lieve è 5-10 mg.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice]

Anuria;Condiuren è controindicato in pazienti con ipersensibilità verso qualsiasi componente di questo prodotto o in quelli con storia di edema angioneurotico correlabile ad un precedente trattamento con un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina;Ipersensibilità ad altri farmaci sulfamidico-derivati;Gravidanza e allattamento;Vedere anche Compromissione della funzione renale nelle Speciali avvertenze e Precauzioni per l'uso.

Edema angioneurotico del viso, delle estremità, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe è stato riscontrato in pazienti trattati con inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina, incluso l'enalapril maleato. In tali casi, la somministrazione di enalapril maleato deve essere interrotta prontamente e si deve istituire un appropriato monitoraggio per assicurarsi della completa regressione dei sintomi prima di dimettere il paziente. I casi in cui il gonfiore è limitato al viso e alle labbra, si sono, in genere, risolti senza trattamento, sebbene gli antiistaminici si siano dimostrati utili nell'alleviare i sintomi. L'edema angioneurotico associato ad edema della laringe e/o shock può essere fatale. Nel caso siano interessati lingua, glottide o laringe è probabile che si verifichi ostruzione delle vie aeree; in tal caso deve essere somministrata prontamente una appropriata terapia, come adrenalina 1:1000 sottocute (0,3-0,5 ml). Pazienti con storia di edema angioneurotico non correlato a terapia con ACE-inibitori possono teoricamente essere a rischio aumentato di angioedema durante assunzione di un ACE-inibitore (vedere 04.3 Controindicazioni). In pazienti che assumono tiazidi, possono verificarsi reazioni di ipersensibilità con o in assenza nell'anamnesi di episodi allergici o asma bronchiale. Con l'uso di tiazidi è stata riportata esacerbazione o attivazione del lupus eritematoso sistemico.

Tosse

In caso di terapia con ACE-inibitori è stata riportata tosse. Questa è caratteristicamente non produttiva, persistente e si risolve con l' interruzione della terapia. La tosse indotta da ACE-inibitori deve essere presa in considerazione nella diagnosi differenziale della tosse.

Pazienti in emodialisi

L' uso di Condiuren non è indicato in pazienti che necessitano della dialisi per l' insufficienza renale. Sono state riportate reazioni anafilattoidi in pazienti dializzati con membrane ad alto flusso (AN® 69) e trattati allo stesso tempo con un ACE-inibitore. Per tali pazienti si deve prendere in considerazione l' uso di un diverso tipo di membrana dialitica o una classe differente di agenti antipertensivi.

Uso pediatrico

Sicurezza ed efficacia nei bambini non sono state stabilite.

L'uso del prodotto, pertanto, non è raccomandato in età pediatrica.

Uso negli anziani

In studi clinici l' efficacia e la tollerabilità dell' enalapril maleato e dell' idroclorotiazide, somministrati in concomitanza, sono state simili nei pazienti anziani e in quelli più giovani.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice]

Ipotensione e bilancio idroelettrolitico

Come con tutte le terapie antipertensive, in alcuni pazienti può verificarsi ipotensione sintomatica. I pazienti vanno osservati per quanto riguarda i segni clinici di squilibrio idrico o elettrolitico, ad es. riduzione della volemia, iponatriemia, alcalosi ipocloremica, ipomagnesemia o ipokaliemia, alterazioni che possono verificarsi durante episodi intercorrenti di diarrea o vomito. In tali pazienti si devono effettuare controlli periodici degli elettroliti serici ad intervalli appropriati. Particolare considerazione deve essere posta quando la terapia è somministrata a pazienti con cardiopatia o cerebropatia ischemica, dato che un'eccessiva caduta della pressione arteriosa potrebbe provocare un infarto miocardico o un accidente cerebrovascolare.

Se si verifica ipotensione, il paziente deve essere posto in clinostatismo e, se necessario, infuso con soluzione fisiologica Una spiccata risposta ipotensiva transitoria non costituisce una controindicazione assoluta ad ulteriori dosi di farmaco. Con il ripristino di un volume ematico efficace e della pressione arteriosa, si può reinstituire la terapia ad un dosaggio ridotto; altrimenti è possibile usare l'uno o l'altro componente singolarmente.

Compromissione della funzione renale

I tiazidi possono non essere i diuretici appropriati nel trattamento di pazienti con compromissione renale e sono inefficaci a valori di clearance della creatinina di 30 ml/min o meno (cioè, in presenza di insufficienza renale moderata o grave). In tali pazienti l'associazione è in linea di massima controindicata.

Condiuren non deve essere somministrato in pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina £ 80 ml/min) finché la titolazione dei singoli componenti non abbia prima dimostrato la necessità dei dosaggi presenti nella compressa dell'associazione.

In alcuni pazienti ipertesi senza un'apparente patologia renale preesistente, quando l'enalapril è stato somministrato in concomitanza ad un diuretico, si sono verificati aumenti solitamente lievi e transitori dell'azotemia e della creatininemia.

Qualora si verificasse tale condizione in corso di terapia con Condiuren, l'associazione deve essere sospesa. La reinstituzione della terapia è possibile a dosaggio ridotto oppure entrambi i componenti possono essere usati appropriatamente da soli.

In alcuni pazienti, con stenosi dell'arteria renale bilaterale o stenosi dell'arteria renale in monorene, sono stati osservati con gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) incrementi dell'azotemia e della creatininemia, di solito reversibili dopo la sospensione della terapia.

Neutropenia/agranulocitosi

Con l'uso di enapril sono stati segnalati casi di depressione midollare non sicuramente correlati con l'impiego di tale sostanza; debbono essere considerati periodici controlli della conta dei globuli bianchi in pazienti con collagenopatia vascolare e nefropatia. Inoltre i pazienti debbono essere avvertiti di segnalare immediatamente qualsiasi segno di infezione (febbre, mal di gola, etc.), che può essere indicazione di neutropenia.

Epatopatia

I tiazidi devono essere usati con cautela in pazienti con funzione epatica compromessa o un'epatopatia progressiva, in quanto minime alterazioni del bilancio idro-elettrolitico possono precipitare un coma epatico.

Chirurgia/anestesia

In pazienti sottoposti ad interventi di alta chirurgia o durante anestesia con agenti ipotensivi, l' enalaprilato blocca la formazione di angiotensina II secondaria al rilascio compensatorio di renina. Qualora si verifichi ipotensione attribuibile a tale meccanismo, questa può essere corretta mediante espansione della volemia.

Effetti metabolici ed endocrini

La terapia tiazidica può alterare la tolleranza al glucosio; può, quindi, rendersi necessario un aggiustamento del dosaggio degli agenti antidiabetici, compresa l'insulina.

I tiazidi possono diminuire l'escrezione urinaria di calcio e causare aumenti lievi e intermittenti della calcemia. Un'ipercalcemia marcata può svelare un iperparatiroidismo asintomatico. La terapia tiazidica deve essere sospesa prima che vengano effettuate le prove di funzionalità paratiroidea.

Aumenti dei livelli di colesterolo e trigliceridi possono essere associati alla terapia diuretica con tiazidi; tuttavia, al dosaggio di 12,5 mg contenuto in Condiuren gli effetti, quando osservati, sono stati minimi.

In alcuni pazienti il trattamento con tiazidi può precipitare un'iperuricemia e/o gotta. L'enalapril può, tuttavia, indurre un aumento dell'acido urico nelle urine e di conseguenza attenuare l'effetto iperuricemico dell'idroclorotiazide.

Altri segni di squilibrio idroelettrolitico, specie nelle terapie protratte con tiazidi, sono l'ipokaliemia, l'iponatriemia e l'ipocloremia.

Ipersensibilità / edema angioneurotico

- Ipersensibilità / edema angioneurotico: raramente è stato riferito angioedema del volto, delle estremità, delle labbra, della lingua, della glottide e/o laringe (vedere 04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso).

È stato riportato un complesso sintomatologico che può includere febbre, sierosite, vasculite, mialgia, artralgia/artrite, positività per gli anticorpi antinucleo, VES elevata, eosinofilia e leucocitosi. Possono verificarsi rash, fotosensibilità o altre manifestazioni dermatologiche.

Dati di Laboratorio

Raramente si sono verificate alterazioni dei parametri di laboratorio clinicamente importanti associate alla somministrazione di Condiuren. Occasionalmente sono state osservate iperglicemia, iperuricemia e ipokaliemia. Sono stati osservati incrementi dell'azotemia e della creatininemia ed elevazione degli enzimi epatici e/o della bilirubina serica. Questi sono di solito reversibili dopo la sospensione di Condiuren. Si è avuta iperpotassiemia. Sono state riferite diminuzioni dell'emoglobina e dell'ematocrito.

Altri effetti collaterali riferiti con idroclorotiazide o enalapril maleato somministrati da soli e che possono essere potenziali effetti collaterali con Condiuren sono i seguenti:

- Enalapril maleato

Occlusione intestinale, pancreatite, epatite epatocellulare o colostatica, ittero, depressione, confusione mentale, broncospasmo/asma, mal di gola, raucedine, infarto miocardico o apoplessia, forse secondari ad una eccessiva ipotensione in pazienti ad alto rischio (vedere Speciali avvertenze e precauzioni per l' uso), disturbi del ritmo, angina pectoris, rinorrea, visione offuscata, fotosensibilità, alopecia, orticaria, arrossamento, alterazione del gusto, anoressia, stomatite, glossite, eritema multiforme, dermatite esfoliativa, necrolisi epidermica tossica, oliguria, leucopenia e agranulocitosi.

È stata riportata iponatriemia.

- Idroclorotiazide

Anoressia, irritazione gastrica, ittero (ittero colostatico intraepatico), pancreatite, scialoadenite, xantopsia, leucopenia, agranulocitosi, anemia aplastica, anemia emolitica, porpora, fotosensibilità, febbre, orticaria, angite necrotizzante (vasculite), difficoltà respiratoria (comprendendo polmonite ed edema polmonare), nefrite interstiziale, reazione anafilattica, glicosuria, squilibrio idroelettrolitico, inclusa l' iponatriemia, agitazione, spasmo muscolare, transitoria visione offuscata.

Interazioni - [Vedi Indice]Altra terapia antipertensiva

Quando l'enalapril maleato viene usato insieme ad un'altra terapia antipertensiva possono verificarsi effetti additivi. È stato dimostrato che l'associazione di enalapril maleato con agenti di blocco b-adrenergico, metildopa o calcio-antagonisti migliora l'efficacia nel ridurre la pressione arteriosa. Agenti di blocco adrenergico o gangliare in associazione ad enalapril, devono essere somministrati sotto stretta sorveglianza del paziente.

Potassio serico

L'enalapril da solo può causare iperkaliemia (1%); tale fenomeno si è rivelato meno frequente con la terapia d'associazione con tiazidi per l'antagonismo delle due sostanze sui livelli ematici di potassio.

Per tali motivi, spesso, il potassio serico rimane entro i limiti della norma.

L'uso di supplementi di potassio, di agenti risparmiatori di potassio o di sostituti del sale contenenti potassio può condurre ad un significativo aumento del potassio serico, specie in pazienti con funzione renale compromessa o con diabete mellito. Con l'impiego dell'associazione può comunque verificarsi ipokaliemia nei soggetti con intensa risposta diuretica, con cirrosi epatica o dopo terapie prolungate.

Litio

Il litio generalmente non deve essere somministrato con diuretici od ACE-inibitori. Gli agenti diuretici e gli ACE-inibitori riducono la clearance renale del litio, comportandone un rischio elevato di tossicità.

Prima di usare prodotti contenenti litio, consultare i relativi foglietti illustrativi.

Miorilassanti non depolarizzanti

I tiazidi possono aumentare la sensibilità alla tubocurarina.

I seguenti farmaci possono interferire con i diuretici se somministrati concomitantemente.

Alcool - Barbiturici - Narcotici

Può verificarsi un potenziamento del calo pressorio in ortostatismo.

Farmaci anti-diabetici (agenti orali o insulina)

Può essere richiesto un aggiustamento del dosaggio di farmaci anti-diabetici.

Corticosteroidi, ACTH

Intensificata deplezione elettrolitica, specialmente l' ipopotassiemia.

Amine pressorie (ad es. adrenalina)

È possibile una diminuita risposta alle amine pressorie, ma non tale da precluderne l'uso.

Farmaci antiinfiammatori non-steroidei (FANS)

In alcuni pazienti la somministrazione di FANS può diminuire l'effetto diuretico, natriuretico ed antipertensivo dei diuretici.

04.6 Gravidanza ed allattamento - [Vedi Indice]

Il prodotto è controindicato in caso di gravidanza e durante l'allattamento.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice]

Non interferisce sulla capacità di guidare e sull'uso di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice]

Condiuren è generalmente ben tollerato. Negli studi clinici, gli effetti collaterali sono stati in genere di natura lieve e transitoria; inoltre nella maggior parte dei casi non è stato necessario interrompere la terapia.

Gli effetti collaterali di più frequente rilevanza clinica sono stati capogiro e faticabilità, che in genere rispondevano alla riduzione del dosaggio e raramente hanno reso necessaria l'interruzione della terapia.

Altri effetti collaterali (1-2%) sono stati: cefalea, crampi muscolari, astenia, tosse, nausea, impotenza, effetti ortostatici inclusa l'ipotensione.

Effetti collaterali meno comuni che si sono verificati in studi clinici o durante la commercializzazione includono:

- Cardiovascolari: sincope, ipotensione non ortostatica, palpitazioni, tachicardia, dolore toracico.

- Gastrointestinali: diarrea, vomito, dispepsia, dolore addominale, flatulenza, stipsi.

- Neuropsichiatrici: insonnia, sonnolenza, parestesia, vertigini, nervosismo.

- Respiratori: dispnea.

- Cutanei: sindrome di Stevens-Johnson, rash, prurito, diaforesi.

- Altri: alterazione della funzione renale, insufficienza renale, diminuzione della libido, secchezza delle fauci, gotta, tinnito, artralgia.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice]

Non sono disponibili informazioni specifiche riguardo il trattamento di un sovradosaggio di Condiuren. Il trattamento è sintomatico e di supporto. La terapia con Condiuren deve essere interrotta ed il paziente tenuto sotto stretta osservazione. Le misure terapeutiche suggerite includono induzione del vomito se l' ingestione è recente, nonché correzione della disidratazione, dello squilibrio elettrolitico e dell'ipotensione secondo i metodi appropriati.

- Enalapril maleato

Gli effetti più rilevanti di un sovradosaggio fino ad oggi riportati sono ipotensione marcata, che inizia circa 6 ore dopo l'ingestione delle compresse in concomitanza al blocco del sistema renina-angiotensina, e stato stuporoso.

In seguito ad ingestione di 300 mg e 440 mg di enalapril maleato sono stati riscontrati livelli serici di enalaprilato rispettivamente 100 e 200 volte maggiori dei livelli in genere osservati in seguito a dosi terapeutiche.

L'enalapril può essere rimosso dal circolo generale con emodialisi.

- Idroclorotiazide

I segni e sintomi più comunemente osservati sono quelli causati dalla deplezione degli elettroliti (ipokaliemia, ipocloremia, iponatriemia) e dalla disidratazione, come risultato di un'eccessiva diuresi. Se il paziente è anche in trattamento con digitale, l'ipokaliemia può accentuare un' aritmia cardiaca.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice]

Condiuren (enalapril maleato/idroclorotiazide) è l'associazione di un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina (enalapril maleato) e un diuretico (idroclorotiazide); questa associazione conferisce a Condiuren proprietà antipertensive e diuretiche.

L'enalapril maleato è chimicamente denominato come (S)-1-[N-[1-(etossicarbonil)-3-fenilpropil]-L-alanil]-L-prolina maleato (1:1), mentre l'idroclorotiazide è 6-cloro-7-solfamoil-3,4-diidro-(2H)-1,2,4-benzotiadiazina-1,1-diossido.

L'enalapril maleato e l'idroclorotiazide sono stati usati singolarmente o in concomitanza per il trattamento dell'ipertensione.

Gli effetti antipertensivi di questi due agenti sono additivi e si mantengono per almeno 24 ore.

È stato dimostrato che il componente enalapril maleato di Condiuren attenua la perdita di potassio associata all'idroclorotiazide.

L'enalapril maleato e l'idroclorotiazide hanno uno schema di dosaggio simile. Condiuren presenta, una formulazione conveniente per la somministrazione concomitante di enalapril maleato e idroclorotiazide.

Meccanismo d'azione

- Enalapril maleato

L'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) è una peptidil dipeptidasi che catalizza la conversione dell'angiotensina I in angiotensina II, una sostanza ad azione pressoria. Dopo l'assorbimento, l'enalapril viene idrolizzato ad enalaprilato, che inibisce l'ACE. L'inibizione dell'ACE dà luogo ad una diminuzione dei livelli plasmatici di angiotensina II, portando ad un aumento dell'attività reninica plasmatica (dovuto all'interruzione del feedback negativo esercitato sul rilascio di renina) e ad una diminuita secrezione di aldosterone. ACE è identico alla kininasi II; di conseguenza l'enalapril può anche bloccare la degradazione della bradichinina, un potente vasodepressore peptidico. Tuttavia il ruolo di quest'ultimo negli effetti terapeutici dell'enalapril è ancora da chiarire. Il meccanismo attraverso il quale l'enalapril abbassa la pressione arteriosa sembra principalmente costituito dalla soppressione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, che gioca un ruolo di grande importanza nella regolazione pressoria. L'enalapril svolge un'azione antipertensiva anche in pazienti con ipertensione a bassa renina.

- Enalapril maleato - Idroclorotiazide

L'idroclorotiazide è un agente diuretico ed antipertensivo che aumenta l'attività reninica plasmatica. Sebbene l'enalapril da solo abbia un'attività antipertensiva anche in pazienti con ipertensione a bassa renina, la somministrazione concomitante di idroclorotiazide in questi pazienti porta ad una maggiore riduzione pressoria.

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice]

- Enalapril maleato

La somministrazione di enalapril maleato a pazienti con ipertensione ha dato luogo ad una riduzione della pressione arteriosa sia in clino che in ortostatismo, senza un significativo aumento della frequenza cardiaca. L' ipotensione posturale sintomatica è rara. In alcuni pazienti raggiungere una riduzione pressoria ottimale può richiedere diverse settimane di terapia. Una brusca sospensione dell'enalapril maleato non è associata ad un rapido aumento della pressione arteriosa.

L'inibizione efficace dell'attività dell'ACE in genere si verifica 2-4 ore dopo somministrazione orale di una singola dose di enalapril. L'inizio dell'attività antipertensiva si osserva di solito dopo un'ora e l'attività massima viene raggiunta 4-6 ore dopo la somministrazione. La durata dell'effetto è dose-relata. È stato dimostrato, tuttavia, che alle dosi raccomandate gli effetti antipertensivi ed emodinamici vengono mantenuti per almeno 24 ore.

In studi emodinamici in pazienti con ipertensione essenziale, la riduzione pressoria è accompagnata da una riduzione delle resistenze arteriose periferiche con un lieve incremento della gittata cardiaca ed una variazione scarsa o nulla della frequenza cardiaca. In seguito alla somministrazione di enalapril maleato si è verificato un aumento del flusso ematico renale, mentre la velocità di filtrazione glomerulare è rimasta immodificata. Nei pazienti che già prima del trattamento presentavano una velocità di filtrazione glomerulare bassa, questa di solito aumentava.

Il trattamento antipertensivo con enalapril porta ad una significativa riduzione dell'ipertrofia ventricolare sinistra, conservando il rendimento sistolico del ventricolo sinistro.

- Enalapril maleato - Idroclorotiazide

Negli studi clinici l'entità della riduzione pressoria osservata con l'associazione di enalapril maleato ed idroclorotiazide era superiore a quella osservata con ciascuno dei due componenti usati singolarmente. Inoltre, l'effetto antipertensivo di Condiuren si è mantenuto per almeno 24 ore.

05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice]

- Enalapril maleato

L'enalapril maleato somministrato per via orale, viene rapidamente assorbito, raggiungendo concentrazioni seriche di picco entro un'ora dalla somministrazione. Sulla base del recupero urinario, la percentuale di enalapril assorbito dopo somministrazione orale è circa il 60%. L'enalapril, una volta assorbito, viene rapidamente ed ampiamente idrolizzato ad enalaprilato, un potente inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina. Le concentrazioni seriche di picco dell'enalaprilato si osservano 3-4 ore dopo una dose orale di enalapril maleato. L'escrezione di enalapril è principalmente renale. I principali composti presenti nelle urine sono l'enalaprilato, che rappresenta il 40% della dose, e l'enalapril immodificato. A parte la conversione ad enalaprilato, non è stato evidenziato un significativo metabolismo dell'enalapril.

Il profilo delle concentrazioni seriche di enalaprilato mostra una prolungata fase terminale, chiaramente associata al legame con l'ACE. In soggetti con normale funzionalità renale, lo stato di equilibrio delle concentrazioni seriche viene raggiunto in quarta giornata di terapia con enalapril maleato. L'emivita efficace di accumulo di enalaprilato dopo dosi multiple di enalapril maleato per os è di 11 ore. L'assorbimento di enalapril maleato per os non viene influenzato dalla presenza di cibo nel tratto gastrointestinale.

Il grado di assorbimento e di idrolisi dell'enalapril sono simili per tutte le dosi comprese nel range terapeutico raccomandato.

- Idroclorotiazide

L'idroclorotiazide non viene metabolizzato, ma è rapidamente eliminato per via renale. Con il monitoraggio dei livelli plasmatici per almeno 24 ore, si è osservato che l'emivita plasmatica variava in un range di 5,6-14,8 ore. Almeno il 61% della dose orale è eliminata immodificata entro 24 ore. L'idroclorotiazide attraversa la barriera placentare ma non quella ematoencefalica.

- Enalapril maleato - Idroclorotiazide

Dosi multiple concomitanti di enalapril maleato e idroclorotiazide hanno un effetto scarso o nullo sulla biodisponibilità di ciascuno di questi farmaci. La compressa dell'associazione è bioequivalente alla somministrazione concomitante dei due componenti separati.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice]

Enalapril maleato

La sicurezza dell'enalapril è stata studiata esaurientemente in topi, ratti, cani e scimmie per stabilire la sua tossicità generale.

- Tossicità acuta

DL₅₀ orale circa 2.000 mg/kg in topi e ratti.

- Tossicità subacuta e cronica

- Ratti: in ratti trattati fino ad 1 anno con 10-30-90 mg/kg/die si ebbe a tutti i livelli di dosaggio una lieve riduzione dell'accrescimento ponderale medio; i valori di azotemia aumentarono nei ratti trattati con 30 o 90 mg/kg/die, tuttavia, non furono riscontrate variazioni istologiche a livello renale farmaco - dipendenti.

- Cani: cani trattati fino ad 1 anno con 15 mg/kg/die non mostrarono variazioni farmaco-dipendenti.

- Scimmie: scimmie trattate per un mese con 30 mg/kg/die non mostrarono variazioni farmaco-dipendenti.

Sono stati compiuti studi di teratogenesi in ratti e conigli e sono stati valutati gli effetti dell'enalapril sulla riproduzione e sullo sviluppo postnatale dei ratti. Enalapril è stato somministrato a femmine di ratto gravide a dosi fino a 1.200 mg/kg/die (2.000 volte la dose massima per l'uomo) dal 6° al 17° giorno di gestazione e non è stata riscontrata alcuna prova di embrio-letalità o teratogenicità.

Non sono stati rilevati effetti avversi sull'attività riproduttiva in ratti maschi e femmine trattati con dosi da 10 a 90 mg/kg/die di enalapril. Nè l'enalapril, né l'enalaprilato, né l'enalapril associato ad idroclorotiazide è stato mutagenico nel test mutageno microbico di Ames con o senza attivazione metabolica. L'associazione di enalapril e idroclorotiazide è stata negativa in un'analisi di eluizione alcalina in vitro in epatociti di ratto e in un'analisi di aberrazione cromosomica in vitro. Nessun effetto cancerogeno è stato messo in evidenza dopo 106 settimane di somministrazione di enalapril nel ratto, con dosi fino a 90 mg/kg/die (150 volte la dose massima giornaliera per l'uomo).

Enalapril è stato anche somministrato per 94 settimane a maschi e femmine di topi a dosi fino a 90 e 180 mg/kg/die rispettivamente (150 e 300 volte la dose massima giornaliera per l'uomo) e non è stata riscontrata alcuna prova di carcinogenicità.

Idroclorotiazide

In studi di tossicologia acuta e cronica è stato osservato che l'idroclorotiazide presenta una tossicità relativamente bassa. In studi di tossicologia animale acuta la DL₅₀ nei topi è maggiore di 10.000 mg/kg in sospensione per os e 884 mg/kg per endovena. Nei ratti la DL₅₀ acuta è maggiore di 10.000 mg/kg in sospensione per os e 3.130 mg/kg in sospensione per via intraperitoneale. Nei conigli la DL₅₀ acuta endovena è 461 mg/kg e nel cane circa 1.000 mg/kg. I cani tollerano fino a 2.000 mg/kg per os senza segni di tossicità. Negli studi di tossicologia orale cronica nel ratto utilizzando dosi fino a 2.000 mg/kg/die per 5 giorni a settimana per 26 settimane non sono stati osservati segni dell'effetto del farmaco, né alterazioni farmaco-relate all'autopsia. L'idroclorotiazide è stato somministrato in ratti in uno studio di due cucciolate, nel topo in uno studio di 2 generazioni e in conigli con test di gravidanza positivo. Nessuno di questi studi ha mostrato effetti teratogeni dell'idroclorotiazide. La prole accresciuta fino allo svezzamento o alla maturità non ha mostrato segni di effetti correlabili al trattamento.

- Enalapril maleato - Idroclorotiazide

La DL₅₀ acuta dell'idroclorotiazide somministrata in topi per via intraperitoneale era più bassa quando l'enalapril veniva somministrato per os un'ora prima del trattamento. Tale variazione, tuttavia, era lieve e a dosi che non sarebbero clinicamente significative. Non è stato osservato nessun segno di tossicità acuta orale dell'enalapril in topi pretrattati con idroclorotiazide per os.

- [Vedi Indice]

Per gli eccipienti, vedere `06.1 Eccipienti'.

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice]

Sodio bicarbonato; lattosio monoidrato; ferro ossido giallo; amido di mais; amido pregelatinizzato; magnesio stearato.

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice]

Non nota.

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice]

Periodo di validità: 3 anni.

- [Vedi Indice]

Non ci sono speciali precauzioni per la conservazione.

- [Vedi Indice]

Le compresse sono contenute in blister di alluminio.

14 compresse 20/12,5 mg

. - [Vedi Indice]

Nessuna istruzione particolare.

- [Vedi Indice]

ISTITUTO GENTILI S.p.A.

Via Mazzini, 112 - 56125 PISA

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice]

14 compresse 20/12,5 mg AIC n. 027135019

REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice]

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10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice]

Giugno 2000

TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice]

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