Tutti i gradi di ipertensione essenzialeIpertensione reno-vascolareTutti i gradi di insufficienza cardiacaRitardo nello sviluppo dell'insufficienza cardiaca sintomaticaRiduzione dell' incidenza di eventi ischemici coronarici in pazienti con disfunzione ventricolare sinistra.
Nel trattamento dell' insufficienza cardiaca CONVERTEN, in associazione alla terapia convenzionale con digitale e diuretici, ha mostrato di migliorare la sintomatologia, di ritardare la progressione della malattia e di ridurre la mortalità e le ospedalizzazioni.
Somministrato a pazienti asintomatici con disfunzione ventricolare sinistra, Converten ritarda lo sviluppo della insufficienza cardiaca sintomatica e riduce le ospedalizzazioni per insufficienza cardiaca.
Converten riduce l'incidenza di infarto miocardico e le ospedalizzazioni per angina pectoris instabile.
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Ipertensione essenziale - Ipertensione renovascolare Nei pazienti che sono al momento trattati con un diuretico, occasionalmente si puo' avere ipotensione sintomatica dopo la dose iniziale di Converten. Il diuretico deve essere, se possibile, sospeso per 2-3 giorni prima di iniziare la terapia con Converten per ridurre la probabilita' di ipotensione (vedere Speciali avertenze e precauzioni per l'uso). Se la pressione del paziente non è controllata con il solo Converten la terapia diuretica puo' essere ripresa.
Se il diuretico non puo' essere sospeso, una dose iniziale di 2,5 mg deve essere impiegata per determinare se si avra' una ipotensione eccessiva.
I pazienti con insufficienza renale possono richiedere dosi ridotte e/o meno frequenti di Converten (vedere
). In alcuni pazienti con stenosi bilaterale dell'arteria renale o stenosi unilaterale in rene unico si sono avuti aumenti dell'azotemia e della creatininemia, reversibili dopo l'interruzione della terapia. Cio' avviene più probabilmente in pazienti con insufficienza renale.
In alcuni pazienti senza alcuna apparente compromissione renale è insorto un minore e di solito transitorio aumento dell'azotemia e della creatininemia quando Converten veniva somministrato unitamente ad un diuretico. Puo' quindi essere necessaria una riduzione del dosaggio e/o la sospensione del diuretico e/o di Converten.
Chirurgia/anestesia
In pazienti sottoposti ad interventi di alta chirurgia o durante anestesia con agenti che causano ipotensione, enalapril blocca la formazione di angiotensina II secondaria alla liberazione compensatoria di renina. Se compare ipotensione ed essa è ritenuta effetto di questo meccanismo, puo' essere corretta mediante espansione della volemia.
Pazienti in terapia diuretica
I pazienti in terapia diuretica e specialmente quelli in cui la terapia diuretica è stata istituita di recente, possono occasionalmente andare incontro ad un'eccessiva riduzione della pressione arteriosa dopo l'inizio della terapia con enalapril. La possibilita' di effetti ipotensivi con enalapril puo' essere minimizzata o sospendendo il diuretico o aumentando l'assunzione salina prima di iniziare il trattamento con enalapril (vedere Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso e
).
Potassiemia
La potassiemia rimane generalmente nei limiti della norma. Quando Converten è somministrato con un diuretico disperdente potassio, puo' minimizzare l'ipokaliemia indotta dal diuretico. Nel corso di sperimentazioni cliniche è stata osservata una iperkaliemia (superiore a 5,7 mEq/l) in circa l'1% dei pazienti ipertesi trattati con enalapril. In molti casi i valori della kaliemia sono tornati alla norma con la continuazione del trattamento. Solo in una percentuale minima l'iperkaliemia è stata causa d'interruzione della terapia.
I fattori di rischio per lo sviluppo di iperpotassiemia includono l'insufficienza renale, il diabete mellito, e l'uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (spironolattone, triamterene ed amiloride), di integratori di potassio o sostitutivi del sale da cucina contenenti potassio.
Integratori di potassio o l'impiego di diuretici risparmiatori di potassio o sostitutivi del sale da cucina contenenti potassio di solito non sono consigliati in pazienti con funzione renale compromessa dato che questa terapia puo' portare a significativi aumenti della potassiemia. Se l'uso concomitante dei summenzionati farmaci è giudicato appropriato, essi devono essere impiegati con cautela e con frequenti monitoraggi della potassiemia.
Stenosi aortica/cardiomiopatia ipertrofica
Gli ACE-inibitori devono essere usati con cautela in pazienti con ostacolato deflusso dal ventricolo sinistro.
Uso pediatrico
Converten non è stato studiato nei bambini.
04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice]
Ipersensibilita' individuale accertata verso qualsiasi componente del farmaco.Storia di edema angioneurotico correlabile ad un precedente trattamento con inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina.
Gravidanza ed allattamento.
La dose iniziale raccomandata nei pazienti che non sono in trattamento diuretico è 5 mg una volta al giorno. Il dosaggio deve essere aggiustato a seconda della risposta pressoria. Il dosaggio abituale varia da 10 a 40 mg/die somministrati in una singola dose o in due dosi divise. In alcuni pazienti trattati una volta al giorno l'effetto antiipertensivo puo' diminuire verso la fine dell'intervallo della dose. In tali pazienti si deve considerare o un aumento del dosaggio o una duplice somministrazione giornaliera. Se la pressione non è controllata con Converten da solo si puo' aggiungere un diuretico. La concomitante somministrazione di Converten con supplementi di potassio, sostitutivi dei sali di potassio o diuretici risparmiatori di potassio puo' portare ad aumenti del potassio serico (vedere 04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso). In presenza di insufficienza renale, in pazienti con insufficienza cardiaca, in pazienti gia' in trattamento con un diuretico, puo' essere richiesta una dose iniziale di Converten più bassa (vedere oltre).
Aggiustamenti posologici nell'insufficienza renale
La dose abituale di enalapril è raccomandata per i pazienti con una clearance della creatinina >30 ml/min (creatinina serica sino a circa 3 mg/dl). Per i pazienti con una clearance della creatinina
£ 30 ml/min (creatinina serica ³ 3 mg/dl) la prima dose è 2,5 mg una volta al giorno. Il dosaggio puo' essere titolato aumentandolo fino ad ottenere il controllo della pressione o fino ad un massimo di 40 mg/die.
| Stato renale | Clearance della Creatinina ml/min | Dose iniziale mg/die |
| Funzione renale normale | > 80 | 5 |
| Lieve compromissione | £ 80 > 30 | 5 |
| Moderata-severa compromissione | £ 30 | 2,5 |
| Pazienti dializzati* | 2,5 nei giorni di dialisi** |
* Vedere Speciali avvertenze e precauzioni per l' uso - Pazienti in emodialisi
** Il dosaggio durante i giorni in cui i pazienti non sono in dialisi deve essere aggiustato a seconda della risposta pressoria
Insufficienza cardiaca/disfunzione ventricolare sinistra asintomatica
La pressione arteriosa e la funzione renale debbono essere monitorizzate strettamente sia prima che dopo l'inizio del trattamento con Converten (vedere 04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso) poiche' è stata riportata ipotensione e (piu' raramente) conseguente insufficienza renale. Deve essere monitorizzato anche il potassio serico (vedere `Speciali avvertenze e precauzioni per l' uso'). La dose iniziale di Converten in pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica o disfunzione ventricolare sinistra asintomatica è 2,5 mg, e deve essere somministrata sotto stretta osservazione del medico per determinare l'effetto iniziale sulla pressione arteriosa. Nei pazienti trattati con diuretici se possibile la dose di diuretico deve essere ridotta prima di iniziare il trattamento. La comparsa di ipotensione dopo la dose iniziale di Converten non implica che l'ipotensione si ripresentera' durante terapia cronica con Converten e non preclude l'uso continuato del farmaco.
In assenza di ipotensione, o dopo un efficace trattamento della stessa, dopo l'inizio della terapia con Converten per l' insufficienza cardiaca, la dose deve essere gradualmente aumentata, in base alla tollerabilita' del paziente, alla dose abituale di mantenimento (20 mg) somministrato in un'unica dose o diviso in due dosi. Questa titolazione della dose può essere eseguita in un periodo di 2-4 settimane o più rapidamente se indicato dalla presenza di residui segni e sintomi di insufficienza cardiaca. In pazienti con insufficienza cardiaca asintomatica, questo regime posologico è stato efficace nel ridurre la mortalita'.
| Titolazione del Dosaggio di Converten suggerita in Pazienti con Insufficienza Cardiaca/Disfunzione Ventricolare Sinistra Asintomatica | |||
| 1° settimana | (gg 1-3) | 2,5 mg/die* | in 1 dose |
| (gg 4-7) | 5 mg/die | in 2 dosi | |
| 2° settimana | 10 mg/die | in 1 o 2 dosi | |
| 3° o 4° settimana | 20 mg/die | in 1 o 2 dosi | |
* Nei pazienti in trattamento con diuretici ed in quelli con funzione renale compromessa devono essere seguite speciali precauzioni (vedere 04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice]
Ipersensibilità/angioedemaAngioedema del viso, delle estremita`, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe è stato riportato in pazienti trattati con inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina, incluso Converten.
Questo puo' verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. In tali casi, Converten deve essere prontamente sospeso e si deve istituire un appropriato monitoraggio per assicurarsi della completa regressione dei sintomi prima di dimettere il paziente. Nei casi in cui l'edema era limitato al viso e alle labbra, la condizione generalmente si è risolta senza trattamento, sebbene gli antiistaminici siano stati utili nell'alleviare i sintomi.
Angioedema associato ad edema della laringe e/o shock può essere fatale.
Qualora siano interessate lingua, glottide o laringe ed è probabile che si verifichi un' ostruzione delle vie aeree, deve essere prontamente somministrata una appropriata terapia come adrenalina 1:1000 sottocute (da 0,3 a 0,5 ml).
Teoricamente è possibile che pazienti con storia di edema angioneurotico non correlato a terapia con ACE-inibitori siano a rischio aumentato di sviluppare angioedema durante assunzione di un ACE-inibitore (vedere "Controindicazioni").
Reazioni anafilattoidi durante desensibilizzazione agli imenotteri
Pazienti in corso di terapia con ACE-inibitori hanno riportato, in rari casi, reazioni anafilattoidi (tali da mettere in pericolo la vita del paziente) durante desensibilizzazione con veleno di imenotteri. Queste reazioni si evitano interrompendo temporaneamente la terapia con l'ACE-inibitore prima di ogni desensibilizzazione.
Pazienti in emodialisi
Sono state riportate reazioni anafilattoidi in pazienti dializzati con membrane ad alto flusso (ad es. AN 69R) e trattati allo stesso tempo con un ACE inibitore. Per tali pazienti si deve prendere in considerazione l' uso di un diverso tipo di membrana dialitica o una classe differente di agenti antiipertensivi.
Tosse
In corso di terapia con ACE-inibitori è stata riportata tosse. Questa è caratteristicamente non produttiva, persistente e si risolve con l'interruzione della terapia. La tosse indotta da ACE-inibitori deve essere presa in considerazione nella diagnosi differenziale della tosse.
Ipotensione
Effetti collaterali verificatisi molto raramente durante studi clinici controllati od in seguito all'entrata in commercio del farmaco sono: infarto miocardico o apoplessia, forse secondari ad un'eccessiva ipotensione in pazienti ad alto rischio (vedere 04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso), disturbi del ritmo, angina pectoris, occlusione intestinale, pancreatite, insufficienza epatica, epatite epatocellulare o colostatica, ittero, stipsi, anoressia, stomatite, depressione, confusione mentale, vertigini, infiltrati polmonari, broncospasmo/asma, rinorrea, mal di gola e raucedine, offuscamento della visione, alopecia, orticaria, arrossamento, disturbi del gusto, tinnito, glossite, eritema multiforme, dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, penfigo.
È stato riportato un complesso sintomatologico che puo' includere febbre, sierosite, vasculite, mialgia/miosite, artralgia/artrite, positivita' per gli anticorpi antinucleo, VES elevata, eosinofilia e leucocitosi. Possono verificarsi rash, fotosensibilita' o altre manifestazioni dermatologiche.
Angioedema
Angioedema è stato riportato in pazienti trattati con Converten (0,2%). Angioedema associato ad edema della laringe e/o shock puo' essere fatale. Se si ha angioedema del viso, della lingua o della glottide, il trattamento con Converten deve essere sospeso e istituita immediatamente un'appropriata terapia (vedere 04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso).
Ipotensione
Sommando i risultati degli studi clinici nei pazienti ipertesi o con insufficienza cardiaca congestizia, l'ipotensione (inclusa l'ipotensione posturale ed altri effetti ortostatici) è stata riportata nel 2,3% dei pazienti dopo la dose iniziale di enalapril o durante terapia prolungata. Nei pazienti ipertesi, l'ipotensione si è avuta nello 0,9% dei pazienti e la sincope nello 0,5%. Ipotensione o sincope sono stati causa di interruzione della terapia nello 0,1% dei pazienti ipertesi (vedere Speciali avvertenze e precauzioni per l' uso).
Parametri clinici di laboratorio
Si sono verificate iponatriemia e iperpotassiemia (vedere Speciali avvertenze e precauzioni per l' uso).
- Creatininemia, azotemia. Aumenti di secondaria importanza dell'azotemia e della creatinina serica, reversibili dopo la sospensione della terapia, sono stati osservati in circa lo 0,2% dei pazienti con ipertensione essenziale trattati con Converten da solo. Tali aumenti è piu' probabile che si abbiano in pazienti trattati concomitantemente con diuretici o in pazienti con stenosi dell'arteria renale (vedere 04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso).
- Emoglobina ed ematocrito. Lievi diminuzioni dell'emoglobina e dell'ematocrito (diminuzioni medie approssimativamente di 0,3 g % e di 1,0 vol %, rispettivamente) si hanno frequentemente in pazienti ipertesi trattati con Converten ma raramente rivestono importanza clinica a meno che non coesista un'altra causa di anemia. Negli studi clinici, meno dello 0,1% dei pazienti ha sospeso la terapia per anemia.
- Altri. Sono stati osservati aumenti degli enzimi epatici e/o della bilirubina serica, di solito reversibili dopo la sospensione della terapia.
Da quando il farmaco è entrato in commercio sono stati riportati alcuni casi di neutropenia, trombocitopenia, depressione del midollo osseo e agranulocitosi per i quali una correlazione causale con Converten non puo' essere esclusa.
Infine sono stati riportati alcuni effetti collaterali addizionali per i quali, pero', non è stato stabilita una correlazione causale. Questi sono: polmonite, infezione del tratto urinario, bronchite, infezione del tratto respiratorio superiore, arresto cardiaco, fibrillazione atriale, herpes zoster, melena, atassia, embolia ed infarto polmonari.
Sono stati riferiti alcuni casi di emolisi in pazienti con deficienza di G6PD.
Raramente è stata riscontrata ipotensione sintomatica in pazienti con ipertensione non complicata, ma è una possibile conseguenza dell'impiego dell' enalapril in soggetti sale/volume depleti come coloro che sono trattati con dosi massive di diuretici; pazienti emodializzati; pazienti a dieta iposodica o pazienti affetti da diarrea o vomito (vedere 04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione, ed Effetti indesiderati.). In pazienti con insufficienza cardiaca, con o senza insufficienza renale associata, è stata osservata ipotensione sintomatica e questa puo' essere associata ad oliguria e/o progressivo aumento della azotemia e raramente ad insufficienza renale acuta e/o morte. Cio' è piu' probabile che accada in quei pazienti con un più severo grado di insufficienza cardiaca, come rispecchiato dall'uso di alte dosi di diuretici dell'ansa, dall'iponatremia e dall'insufficienza renale funzionale. A motivo della potenziale caduta pressoria in questi pazienti, la terapia deve essere iniziata sotto stretto controllo medico. Tali pazienti debbono essere seguiti attentamente per le prime due settimane di trattamento e ogni volta che la dose di enalapril e/o del diuretico viene aumentata.
Simili considerazioni possono essere applicate a pazienti con cardiopatia ischemica o con un'affezione cerebrovascolare, in cui un'eccessiva caduta pressoria potrebbe determinare infarto miocardico o apoplessia. Se si ha ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e se necessario, essere sottoposto ad infusione endovenosa di soluzione fisiologica. Una transitoria risposta ipotensiva non è una controindicazione ad ulteriori dosi, che di solito possono essere somministrate senza difficolta' una volta che la pressione arteriosa è riaumentata dopo l'espansione della volemia.
Il paziente deve essere avvertito di riferire la sensazione di testa vuota specialmente dopo i primi giorni di terapia. Se si ha una sincope vera, al paziente deve essere detto di sospendere il farmaco finche' non abbia consultato il medico curante.
Tutti i pazienti debbono essere avvertiti che l'eccessiva traspirazione e disidratazione possono portare ad una eccessiva caduta della pressione arteriosa a causa della riduzione del volume dei fluidi. Altre cause di deplezione della volemia come vomito o diarrea possono anche portare a caduta della pressione arteriosa; i pazienti debbono essere avvertiti di consultare il medico.
Il trattamento con Converten puo' dar luogo in alcuni pazienti affetti da insufficienza cardiaca con pressione arteriosa normale o bassa, ad un ulteriore abbassamento pressorio. Tale effetto è previsto ed in genere non è necessario sospendere il trattamento. Se tale ipotensione è causa di disturbi, si rende necessaria una riduzione del dosaggio e/o l'interruzione del diuretico e/o di Converten.
Neutropenia/agranulocitosi
Un altro inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina ha mostrato di causare agranulocitosi e depressione midollare, raramente in pazienti non complicati ma più frequentemente in pazienti con compromissione renale specialmente se hanno anche una collagenopatia vascolare. I dati disponibili dagli studi clinici su enalapril non sono sufficienti a dimostrare che l' enalapril non provochi agranulocitosi con la stessa frequenza. L'esperienza estera da quando il farmaco è stato posto in commercio ha rivelato diversi casi di neutropenia o agranulocitosi in cui una relazione causale con l' enalapril non puo' essere esclusa. Debbono essere considerati periodici controlli della conta dei globuli bianchi in pazienti con collagenopatia vascolare e nefropatia. I pazienti debbono essere avvertiti di segnalare immediatamente qualsiasi indicazione di infezione (come ad es. mal di gola, febbre) che puo' essere un segno di neutropenia.
Compromissione della funzione renale
In alcuni pazienti, un'ipotensione che segua l'inizio della terapia con Converten puo' portare ad un'ulteriore compromissione della funzione renale. In una tale situazione è stata riferita insufficienza renale acuta, di solito reversibile.
04.5 Interazioni - [Vedi Indice]
L'associazione di Converten con altri farmaci antiipertensivi puo' aumentare l'effetto antiipertensivo, specialmente in associazione ai diuretici. Non è raccomandabile l'associazione con diuretici risparmiatori di potassio o integratori di potassio o sostituti dietetici del sale da cucina contenenti potassio.Non sono state evidenziate interazioni indesiderate clinicamente significative durante l'uso di Converten in concomitanza a farmaci di blocco beta-adrenergico, metildopa, nitrati, calcio-antagonisti, idralazina o prazosina.
Farmaci che influenzano l'attivita' simpatica (ganglioplegici o bloccanti adrenergici) devono essere somministrati osservando attentamente il paziente. Una possibile caduta della potassiemia provocata dai diuretici tiazidici puo' essere ridotta dalla contemporanea somministrazione di Converten.
Come con altri farmaci che eliminano sodio, la clearance del litio puo' essere ridotta. Pertanto, qualora sia necessario somministrare sali di litio, se ne debbono attentamente monitorizzare i livelli serici.
Il propranololo somministrato insieme all' enalapril riduce le concentrazioni seriche di enalaprilato, ma cio' non sembra rivestire un qualche significato clinico.
La somministrazione contemporanea di ACE-inibitori e farmaci antidiabetici (ipoglicemizzanti orali o insulina) può causare un aumento dell'effetto ipoglicemizzante di questi ultimi, con maggiore rischio di ipoglicemia, soprattutto durante le prime settimane di trattamento combinato ed in pazienti con funzionalità renale compromessa.
04.6 Gravidanza ed allattamento - [Vedi Indice]
Il prodotto è controindicato in caso di gravidanza e durante l'allattamento.
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice]
Non interferisce sulla capacita' di guidare e sull'uso di macchinari.
04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice]
Gli effetti collaterali più frequenti sono stati: cefalea (4,8%), capogiri (4,6%) e senso di stanchezza (2,8%). Per la maggior parte dei casi tali effetti collaterali sono stati di natura lieve e transitoria.La sospensione della terapia si è resa necessaria nel 6% dei pazienti.
Altri effetti collaterali presentatisi inpiù dell'1,0% dei pazienti trattati con Converten negli studi clinici controllati sono stati: astenia (2-3%), diarrea (1,6%), rash (1,5%), ipotensione (1,4%), ipotensione ortostatica, tosse (1,3%), nausea (1,3%), effetti ortostatici (1,3%), crampi muscolari, sincope.
Gli effetti clinici indesiderati presentatisi nello 0,5-1,0% dei pazienti negli studi clinici controllati includono:
cardiovascolari: palpitazioni, dolore toracico; sistema nervoso: insonnia, nervosismo, parestesia, sonnolenza; sistema gastrointestinale: dolore addominale, vomito, dispepsia; altri: dispnea, sudorazione profusa, impotenza, prurito, alterazione della funzione renale, insufficienza renale, oliguria.
04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice]
Sono disponibili dati limitati sul sovradosaggio nell'uomo. Le manifestazionipiù importanti sono rappresentate da ipotensione, che inizia circa sei ore dopo l'ingestione delle compresse, concomitante al blocco del sistema renina-angiotensina, e stupore. Dopo ingestione di 300 mg e 440 mg di enalapril sono stati riportati livelli serici di enalaprilato rispettivamente di 100 e 200 volte più elevati di quelli in genere osservati dopo dosi terapeutiche.Il trattamento raccomandato del sovradosaggio è l'infusione endovenosa di soluzione fisiologica. Se l'ingestione è recente, provocare il vomito.
L'enalaprilato puo' essere rimosso dal circolo generale mediante emodialisi.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice]
Converten (enalapril maleato,) è il sale maleato dell'enalapril, un derivato di due aminoacidi, la L-alanina e la L-prolina. Esso è chimicamente denominato (S)-1-[N-[1-(etossicarbonil)-3-fenilpropil]-L-alanil]-L-prolina, maleato (1:1).Enalapril maleato è una polvere cristallina, bianca o quasi bianca, di peso molecolare 492,53. Essa è parzialmente solubile in acqua, solubile in etanolo, ed ampiamente solubile in metanolo e dimetilformamide.
L'enzima di conversione dell'angiotensina (Angiotensin Converting Enzyme, ACE) è una peptidil dipeptidasi che catalizza la conversione dell'angiotensina I nella sostanza ad azione pressoria, angiotensina II. Dopo l'assorbimento, l'enalapril viene idrolizzato ad enalaprilato, che inibisce l'ACE. L'inibizione dell'ACE da' luogo ad una diminuzione dei livelli plasmatici di angiotensina II, con un aumento dell'attivita' reninica plasmatica (dovuto alla rimozione del feedback negativo esercitato sul rilascio della renina) ed una diminuzione della secrezione di aldosterone. Il meccanismo attraverso cui Converten abbassa la pressione arteriosa appare essere primariamente la soppressione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, sistema che gioca un ruolo di grande importanza nella regolazione pressoria. D'altra parte Converten è efficace anche nei pazienti con ipertensione a bassa renina.
05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice]
La somministrazione di Converten a pazienti ipertesi determina una riduzione della pressione arteriosa sia in clino che in ortostatismo, senza un significativo aumento della frequenza cardiaca.L'ipotensione posturale sintomatica è infrequente.
L'inibizione efficace dell'attivita' dell'enzima di conversione usualmente inizia dalle 2 alle 4 ore dopo somministrazione orale di una singola dose di enalapril. L'inizio dell'attivita' antiipertensiva si osserva di solito dopo un'ora e la massima attivita' viene raggiunta entro 4 - 6 ore dalla somministrazione. La durata dell'effetto è dose relata. Tuttavia, al dosaggio raccomandato gli effetti emodinamici ed antiipertensivi mostrano di continuare per almeno 24 ore. In alcuni pazienti la normalizzazione della pressione arteriosa puo' richiedere alcune settimane di terapia. Una brusca interruzione nella somministrazione di Converten non è associata ad un rapido aumento della pressione arteriosa.
Il trattamento antiipertensivo con Converten porta ad una significativa regressione dell' ipertrofia ventricolare sinistra con mantenimento della performance sistolica del ventricolo sinistro.
In studi emodinamici compiuti su pazienti con ipertensione essenziale, la riduzione della pressione arteriosa si è associata ad una riduzione delle resistenze arteriose periferiche con aumento della portata cardiaca e nessuna o minima variazione della frequenza cardiaca. Dopo somministrazione di Converten vi è stato un aumento del flusso ematico renale; la velocita' di filtrazione glomerulare è apparsa invariata.
Non sono comparsi segni di ritenzione idrica o sodica.
Tuttavia, in pazienti con bassa velocita' di filtrazione glomerulare prima del trattamento, questa ha mostrato usualmente un incremento.
In pazienti con ipertensione essenziale e insufficienza renale, la somministrazione cronica di Converten può essere associata ad un miglioramento della funzione renale, evidenziato dall'aumento della velocita' di filtrazione glomerulare.
In studi clinici a breve termine in pazienti diabetici e non diabetici nefropatici, dopo la somministrazione di enalapril sono state osservate diminuzioni dell'albuminuria, dell'escrezione urinaria di IgG e della proteinuria totale.
Quando si somministri insieme ad Converten un diuretico tiazidico, l'effetto sulla riduzione della pressione arteriosa è almeno additivo. Converten puo' ridurre o prevenire lo sviluppo di una ipopotassiemia tiazide indotta.
Il trattamento con Converten non è in genere associato ad effetti indesiderati sull' acido urico plasmatico.
In studi clinici effettuati su pazienti con insufficienza cardiaca in terapia con digitale e diuretici, il trattamento con Converten è stato associato a diminuzione delle resistenze periferiche e della pressione arteriosa. La gittata cardiaca è aumentata, mentre è diminuita la frequenza cardiaca (di solito elevata in questi pazienti). Anche la pressione capillare polmonare si è ridotta. La tolleranza allo sforzo e la gravita' dello scompenso, misurati secondo i criteri della New York Heart Association, sono migliorati. Queste azioni si sono mantenute durante la terapia cronica.
In pazienti con insufficienza cardiaca lieve o moderata l' enalapril ha rallentato la progressione della dilatazione/ingrandimento del cuore e dell' insufficienza cardiaca, come evidenziato dai ridotti volumi sistolico e telediastolico del ventricolo sinistro e migliorato la frazione di eiezione del ventricolo sinistro.
Dati clinici hanno mostrato che l'enalapril ha ridotto la frequenza di aritmie ventricolari in pazienti con insufficienza cardiaca, sebbene i meccanismi che ne sono alla base ed il significato clinico non siano noti.
Uno studio, in doppio-cieco, multicentrico, controllato con placebo sulla disfunzione ventricolare sinistra (SOLVD) ha valutato gli effetti di enalapril su 6797 pazienti.
Duemilacinquecentosessantanove (2569) con insufficienza cardiaca di qualsiasi grado (principalmente lieve e moderata, classe II e III della New York Heart Association) sono stati randomizzati nel braccio di trattamento e 4228 con disfunzione ventricolare sinistra asintomatica sono stati randomizzati nel braccio di prevenzione. I risultati combinati hanno dimostrato una riduzione globale del rischio per lo sviluppo di eventi ischemici importanti. Enalapril ha diminuito l' incidenza di infarto miocardico ed ha ridotto il numero di ospedalizzazioni per angina pectoris instabile in pazienti con disfunzione ventricolare sinistra. Inoltre, nel braccio di prevenzione enalapril ha significativamente prevenuto lo sviluppo di insufficienza cardiaca sintomatica e ridotto il numero di ospedalizzazioni per insufficienza cardiaca. Nel braccio di trattamento enalapril in aggiunta alla terapia convenzionale, ha ridotto significativamente la mortalita' globale e l' ospedalizzazione per insufficienza cardiaca e ha migliorato la classe funzionale NYHA.
L' enalapril ha mostrato quindi di ritardare la progressione dell' insufficienza cardiaca.
In uno studio simile su 253 pazienti con insufficienza cardiaca severa (classe IV della New York Heart Association), enalapril ha mostrato di migliorare i sintomi e di ridurre significativamente la mortalita'.
05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice]
L'enalapril è rapidamente assorbito; il picco di concentrazione serica di enalapril viene raggiunto entro un'ora dalla somministrazione. Basandosi sulla quantita' escreta con le urine, la percentuale di assorbimento di enalapril da Converten è approssimativamente del 60%. Dopo l'assorbimento l'enalapril viene rapidamente ed in larga misura idrolizzato ad enalaprilato, un potente inibitore dell'enzima convertente l'angiotensina. Il picco di concentrazione serica di enalaprilato compare dalle 3 alle 4 ore dopo una dose orale di Converten.L'enalaprilato viene eliminato essenzialmente per via renale. I principali composti nelle urine sono l'enalaprilato, che rappresenta il 40% della dose, e l'enalapril immodificato. A parte la conversione ad enalaprilato, non c'è evidenza di un significativo metabolismo di Converten.
Il profilo delle concentrazioni seriche di enalaprilato mostra una prolungata fase terminale, apparentemente associata al legame con l'ACE. In soggetti con normale funzionalita' renale, lo stadio stazionario della concentrazione serica di enalaprilato viene raggiunto in quarta giornata di somministrazione di Converten. L'emivita effettiva di accumulo di enalaprilato, dopo multiple dosi di Converten, è di 11 ore.
L'assorbimento di Converten non viene influenzato dalla presenza di cibo nel tratto gastrointestinale.
L'entita' di assorbimento e di idrolisi dell'enalapril sono simili per tutte le dosi comprese nel range terapeutico raccomandato.
Converten attraversa la barriera placentare e si ritrova nel sangue del cordone ombelicale.
05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice]
Studi di farmacologia su animaliNel maiale l'ACE plasmatico è inibito dall' enalapril con una IC50 da 1.2x10-6 a 5.6x10-7 M, e dall'enalaprilato con una IC50 da 1.25 a 1.5x10-9 M.
L'enalaprilato inibisce l'ACE tissutale (polmone, aorta, rene) e plasmatico nei ratti, con una IC50 da 1.4 a 1.8 nM.
Nei ratti sotto infusione continua di angiotensina II per oltre 10 giorni, l'enalapril è scarsamente efficace nell'abbassare la pressione arteriosa, suggerendo che non vi sia alcun altro importante meccanismo non-angiotensinico coinvolto nella sua azione.
In ratti con ipertensione spontanea, enalapril ed enalaprilato non ridussero acutamente la pressione arteriosa media dopo iniezione del farmaco nei ventricoli cerebrali. Cio' indica che l'inibizione centrale dell'ACE non è fondamentale nell'abbassare la pressione arteriosa. Questi dati nell'insieme mostrano che l'enalapril abbassa la pressione arteriosa in conseguenza del blocco periferico della formazione di angiotensina II.
Enalapril non ha mostrato nessuna significativa attivita' sui parametri respiratori nei cani, nessuna proprieta' antiinfiammatoria o analgesica nei ratti e nessuna proprieta' irritante ed antisecretiva gastrica nei cani e nei ratti. Studi compiuti sui cani indicano che l'enalapril attraversa in minima quantita', se non affatto, la barriera ematoencefalica; l'enalaprilato non penetra nel S.N.C.. Dosi multiple di Converten nei ratti non determinano fenomeni di accumulo in alcun tessuto. È presente radioattivita' nel latte di ratti cui viene somministrato enalapril maleato marcato con 14 C. La radioattivita' passa la placenta in seguito a somministrazione di 14 C-enalapril maleato a femmine gravide di criceto.
La sicurezza dell'enalapril è stata studiata esaurientemente in topi, ratti, cani e scimmie per stabilire la sua tossicita' generale.
Tossicita' acuta
DL50 orale 2.000 mg/kg in topi e ratti.
Tossicita' subacuta e cronica
Ratti: in ratti trattati fino ad 1 anno con 10-30-90 mg/kg/die si ebbe a tutti i livelli di dosaggio una lieve riduzione dell'accrescimento ponderale medio; i valori di azotemia aumentarono nei ratti trattati con 30 o 90 mg/kg/die, tuttavia, non furono riscontrate variazioni istologiche a livello renale farmaco-dipendenti.
Cani: cani trattati fino ad 1 anno con 15 mg/kg/die non mostrarono variazioni farmaco-dipendenti.
Scimmie: scimmie trattate per un mese con 30 mg/kg/die non mostrarono variazioni farmaco-dipendenti.
Teratogenesi e studi sulla riproduzione
Sono stati compiuti studi di teratogenesi in ratti e conigli e sono stati valutati gli effetti dell'enalapril sulla riproduzione e sullo sviluppo postnatale nei ratti. Enalapril somministrato a femmine di ratto gravide a dosi fino a 1.200 mg/kg/die (2.000 volte la dose massima per l'uomo) dal 6° al 17° giorno di gestazione non ha rivelato alcuna evidenza di embrio-letalita' o teratogenicita'.
Non è stata riscontrata alcuna alterazione della attivita' riproduttiva in ratti maschi e femmine trattati con dosi dai 10 ai 90 mg/kg/die di enalapril.
Nessun effetto carcinogenico è stato messo in evidenza dopo 106 settimane di somministrazione nel ratto, con dosi fino a 90 mg/kg/die (150 volte la dose massima giornaliera per l'uomo).
Enalapril è stato anche somministrato per 94 settimane a maschi e femmine di topi a dosi fino a 90 e 180 mg/kg/die rispettivamente (150 e 300 volte la dose massima giornaliera per l'uomo) e non ha mostrato alcuna evidenza di carcinogenicita'.
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Per gli eccipienti, vedere `06.1 Eccipienti'.
06.1 Eccipienti - [Vedi Indice]
Ciascuna compressa da 5 mg contiene i seguenti eccipienti: sodio bicarbonato; lattosio monoidrato; amido di mais; amido pregelatinizzato e magnesio stearato.Ciascuna compressa da 20 mg contiene i seguenti eccipienti: sodio bicarbonato; lattosio monoidrato; amido di mais; amido pregelatinizzato; ferro ossido rosso; ferro ossido giallo e magnesio stearato.
06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice]
Non sono note incompatibilita' con altri farmaci.
06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice]
A confezionamento integro: 30 mesi.
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Non ci sono speciali precauzioni per la conservazione.
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Le compresse sono interamente protette da un foglio di alluminio. Per rimuovere la compressa dal suo alveolo premere sull'alluminio non stampato: la compressa uscira' dal suo alveolo dal lato opposto.- 28 cpr secabili 5 mg
- 14 cpr secabili 20 mg
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Nessuna istruzione particolare.
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ISTITUTO GENTILI S.p.A.Via Mazzini, 112 - 56125 PISA
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice]
14 cpr secabili 20 mg AIC n. 02568102628 cpr secabili 5 mg AIC n. 025681038
spazio01 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice]
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10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice]
Giugno 2000
y TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice]
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