Una compressa contiene 80 mg di valsartan e 12,5 mg di idroclorotiazide.

Cotareg può essere assunto sia a stomaco pieno che a stomaco vuoto e dovrebbe essere somministrato con un liquido.

Questa dose fissa può essere somministrata sia ai pazienti anziani sia a quelli più giovani.

L'uso contemporaneo di integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio, o di altri farmaci che possono aumentare i livelli di potassio (eparina, ecc.) dovrebbe essere effettuato con cautela. In corso di trattamento con diuretici tiazidici è stata osservata ipokaliemia. Si raccomanda di controllare frequentemente i livelli ematici di potassio.

La terapia con diuretici tiazidici è stata associata con iposodiemia e alcalosi ipocloremica. I tiazidici aumentano l'escrezione urinaria di magnesio e pertanto è possibile che si verifichi ipomagnesiemia. L'escrezione di calcio viene ridotta dai diuretici tiazidici e ciò può provocare ipercalcemia.

Pazienti sodio e/o volume depleti

I pazienti che assumono diuretici tiazidici devono essere osservati per segni clinici o per squilibri di fluidi o elettroliti. Segnali di attenzione per uno squilibrio di fluidi o elettroliti sono secchezza della bocca, sete, debolezza, letargia, sonnolenza, agitazione, dolore muscolare o crampi, fatica muscolare, ipotensione, oliguria, tachicardia, disturbi gastrointestinali quali nausea o vomito.

In pazienti fortemente sodio e/o volume depleti, quali coloro che ricevono elevati dosaggi di diuretici, può, in rari casi, verificarsi ipotensione sintomatica dopo l'inizio della terapia con Cotareg. La deplezione di elettroliti e/o di volume deve essere corretta prima di iniziare il trattamento con Cotareg.

Pazienti con grave insufficienza cardiaca cronica

Nei pazienti in cui la funzionalità renale può dipendere dall'attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (per es. pazienti con grave insufficienza cardiaca congestizia), il trattamento con gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina è stato associato con oliguria e/o progressiva azotemia e, raramente, con insufficienza renale acuta. Non è stata stabilita la sicurezza d'impiego di Cotareg in pazienti con grave insufficienza cardiaca cronica. Pertanto non può essere escluso che l'inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone possa essere associata con un peggioramento della funzionalità renale. Cotareg non deve essere utilizzato in questi pazienti.

Stenosi dell'arteria renale

Non è stata stabilita la sicurezza d'impiego di Cotareg in pazienti con stenosi unilaterale o bilaterale dell'arteria renale o stenosi di rene unico. Pertanto Cotareg non deve essere utilizzato come antipertensivo in questi pazienti.

Trapianto renale

A tutt'oggi non esiste sufficiente esperienza sulla sicurezza d'impiego di Cotareg in pazienti sottoposti a trapianto renale recente. Pertanto Cotareg non deve essere utilizzato come antipertensivo in questi pazienti.

Iperaldosteronismo primario

I pazienti con aldosteronismo primario non devono essere trattati con Cotareg in quanto il loro sistema renina-angiotensina è già alterato dalla malattia di base.

Stenosi della valvola aortica e mitralica

Come per tutti gli altri vasodilatatori è necessaria particolare cautela nei pazienti affetti da stenosi aortica o mitralica o da cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.

Insufficienza renale

L'uso contemporaneo di supplementi di potassio, di diuretici risparmiatori di potassio, di sostituti del sale contenenti potassio, o di altri farmaci che possono alterare i livelli di potassio (eparina, ecc.) dovrebbe essere effettuato con cautela, controllando frequentemente i livelli ematici di potassio.

In caso di contemporaneo impiego di litio con ACE inibitori e tiazidici, sono stati riportati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche e della tossicità del litio. Non esistono dati sull'uso contemporaneo di valsartan e litio, per cui si raccomanda di controllare i livelli sierici di litio in caso di somministrazione simultanea.

In corso di monoterapia con valsartan, non sono state riscontrate interazioni farmacologiche aventi rilevanza clinica con i seguenti farmaci: cimetidina, warfarin, furosemide, digossina, atenololo, indometacina, idroclorotiazide, amlodipina, glibenclamide.

A causa del componente tiazidico di Cotareg possono verificarsi le seguenti potenziali interazioni farmacologiche.

I tiazidici potenziano l'azione dei derivati del curaro.

La somministrazione contemporanea di farmaci antiinfiammatori non steroidei (p.e.: derivati dell'acido salicilico, indometacina) possono ridurre l'attività diuretica ed antipertensiva del componente tiazidico di Cotareg. La contemporanea ipovolemia può indurre insufficienza renale acuta.

L'uso contemporaneo di diuretici tiazidici e beta-bloccanti può aumentare il rischio di iperglicemia. I diuretici tiazidici possono aumentare l'effetto iperglicemico del diazossido. Può essere necessario riaggiustare il dosaggio di insulina e antidiabetici orali.

L'effetto di riduzione del potassio dei diuretici può essere aumentato da diuretici kaliuretici, corticosteroidi, lassativi, ACTH, amfotericina, carbenoxolone, penicillina G, derivati dell'acido salicilico.

L'ipokaliemia o l'ipomagnesiemia indotte dai tiazidici possono verificarsi come effetti indesiderati, favorendo l'insorgenza di aritmie cardiache indotte da digitale.

La somministrazione contemporanea con diuretici tiazidici può diminuire l'attività dei farmaci che riducono i livelli di acido urico, noradrenalina e adrenalina.

La somministrazione contemporanea con diuretici tiazidici può aumentare l'incidenza delle reazioni di ipersensibilità all'allopurinolo, può aumentare il rischio di reazioni avverse causate dall'amantidina e può ridurre l'escrezione renale dei farmaci citotossici (p.es.: ciclofosfamide, metotressato) e potenziare i loro effetti mielosoppressori.

La biodisponibilità dei diuretici di tipo tiazidico può essere aumentata dai farmaci anticolinergici (p.e.: atropina, biperiden), apparentemente a causa di una diminuzione della motilità gastrointestinale e della velocità di svuotamento dello stomaco.

La somministrazione contemporanea di tetracicline e diuretici tiazidici aumenta il rischio di innalzamento dei livelli di urea, indotto da tetraciclina. Questa interazione probabilmente non riguarda la dossiciclina.

Alcool, anestetici e sedativi possono aggravare l'ipotensione posturale.

Sono stati riportati in letteratura casi di anemia emolitica verificatisi in caso di somministrazione contemporanea di idroclorotiazide e metildopa.

L'assorbimento dei diuretici tiazidici viene diminuito da colestiramina e colestipolo.

La somministrazione di diuretici tiazidici con vitamina D o con sali di calcio può potenziare l'aumento del calcio sierico.

L'uso contemporaneo con ciclosporina può aumentare il rischio di iperuricemia e di complicazioni di tipo gottoso.

04.6 Gravidanza ed allattamento (v. paragrafo "Gravidanza e allattamento").

Insufficienza epatica grave, cirrosi biliare e colestasi.

Anuria, insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min) e pazienti sottoposti a dialisi.

Ipokaliemia, iposodiemia e ipercalcemia refrattarie ed iperuricemia sintomatica.

Non è noto se il valsartan venga escreto nel latte umano. Il valsartan è stato escreto nel latte di ratte in allattamento. L'idroclorotiazide viene escreta nel latte umano; pertanto non è consigliabile la somministrazione di Cotareg a madri in allattamento (v. Paragrafo "Controindicazioni").

Occasionalmente: cefalea, capogiri, affaticabilità, faringite, infezione delle vie respiratorie superiori, tosse, diarrea, infezione virale, dolore toracico, nausea, rinite, dispepsia, infezione del tratto urinario, dolore addominale, orinazione frequente, dolore alle braccia ed alle gambe, distorsioni o stiramenti, alterazione della vista, artrite.

Altri effetti indesiderati verificatisi con frequenze inferiori all'1% sono: mialgia, sudorazione, tinnito, debolezza muscolare.

Risultati degli esami di laboratorio

Occasionali aumenti dell'acido urico sierico. Occasionali diminuzioni di potassio e sodio sierici. Sono stati riportati casi molto rari di trombocitopenia.

Valsartan

Ulteriori reazioni avverse riportate nel corso di studi clinici con valsartan in monoterapia, indipendentemente dall'associazione causale con il farmaco in studio sono state:

occasionalmente: artralgia; dolore alla schiena, sinusite.

raramente: gastroenterite, nevralgia, astenia, congiuntivite, epistassi, depressione, crampi alle gambe, crampi muscolari, insonnia, vertigini.

I dati di farmacovigilanza hanno evidenziato casi molto rari di angioedema, rash, prurito e altre reazioni allergiche o di ipersensibilità, comprese malattia da siero e vasculite.

In pazienti trattati con valsartan sono stati riportati aumenti occasionali dei valori di funzionalità epatica.

Idroclorotiazide

Nei pazienti trattati con diuretici tiazidici in monoterapia, compresa l'idroclorotiazide, spesso a dosaggi superiori a quelli contenuti in Cotareg, sono stati segnalati i seguenti effetti indesiderati.

Disturbi elettrolitici e metabolici (vedi paragrafo "Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso").

Altri

Comuni: orticaria ed altre forme di rash, perdita dell'appetito, leggera nausea e vomito, ipotensione posturale, impotenza.

Rari: fotosensibilizzazione, stipsi, diarrea, disturbi gastrointestinali, colostasi intraepatica o ittero, aritmie cardiache, cefalea, capogiri o sensazione di testa vuota, disturbi del sonno, depressione, parestesie, disturbi della visione, trombocitopenia, a volte con porpora.

Molto rari: vasculite necrotizzante e necrolisi epidermica tossica, reazioni cutanee simili a quelle indotte da lupus eritematoso, riattivazione di un Lupus eritematoso cutaneo, pancreatite, leucopenia, agranulocitosi, depressione midollare, anemia emolitica, reazioni di ipersensibilità, ambascia respiratoria, compresa la polmonite e l'edema polmonare.

Le misure terapeutiche dipendono dal momento dell'ingestione e dal tipo e dalla gravità dei sintomi, dando priorità alla normalizzazione delle condizioni circolatorie.

Si somministrerà al paziente una quantità sufficiente di carbone attivo. Qualora l'ingestione sia recente, effettuare una lavanda gastrica o, se il paziente è cosciente, si può indurre il vomito come misura addizionale.

In caso di ipotensione è bene porre il paziente in posizione supina e somministrare rapidamente soluzioni saline.

Il valsartan non può essere rimosso mediante emodialisi, a causa del suo forte legame alle proteine sieriche, mentre la rimozione dell'idroclorotiazide può essere effettuata con la dialisi.

Il valsartan è un antagonista specifico dei recettori dell'angiotensina II (Ang II), attivo per via orale. Agisce selettivamente sul sottotipo recettoriale AT₁ , responsabile degli effetti dell'angiotensina II. Il valsartan non esplica nessuna attività agonista parziale a livello del recettore AT₁ ed ha una affinità molto maggiore per il recettore AT₁ (circa 20.000 volte) rispetto al recettore AT₂ .

Il valsartan non inibisce l'ACE, noto anche come chininasi II, che converte l'Ang I ad Ang II e degrada la bradichinina. Non è previsto un potenziamento degli effetti collaterali relativi alla bradichinina. Nelle sperimentazioni cliniche in cui il valsartan è stato confrontato con un ACE inibitore, l'incidenza di tosse secca è stata significativamente (p <0,05) inferiore nei pazienti trattati con il valsartan rispetto a quelli trattati con un ACE inibitore (rispettivamente 2,6% in confronto a 7,9%). In uno studio clinico condotto su pazienti con precedenti di tosse secca durante trattamento con un ACE inibitore, il 19,5% dei pazienti trattati con il valsartan ed il 19,0% di quelli trattati con un diuretico tiazidico hanno sofferto di tosse rispetto al 68,5% dei pazienti trattati con un ACE inibitore (p < 0,05). Il valsartan non si lega o non blocca altri recettori ormonali o canali ionici noti per la loro importanza nella regolazione cardiovascolare.

La somministrazione di valsartan a pazienti affetti da ipertensione arteriosa induce una riduzione della pressione arteriosa senza influenzare la frequenza cardiaca.

Nella maggior parte dei pazienti, dopo la somministrazione di una dose singola per via orale, l'inizio dell'attività antipertensiva si ha entro 2 ore ed il picco di riduzione pressoria viene raggiunto entro 4-6 ore. L'effetto antipertensivo persiste per oltre 24 ore dopo la somministrazione. In caso di somministrazione ripetuta, la massima riduzione della pressione arteriosa, con qualsiasi dose, viene generalmente ottenuta entro 2-4 settimane e si mantiene nel corso di un trattamento a lungo termine. Una ulteriore significativa riduzione della pressione arteriosa viene ottenuta associando il farmaco all'idroclorotiazide.

Idroclorotiazide

Il sito d'azione dei diuretici tiazidici è prevalentemente nel tubulo contorto distale renale. È stata dimostrata la presenza di un recettore ad alta affinità nella corteccia renale che è risultato il sito di legame primario per l'azione dei diuretici tiazidici e l'inibizione del trasporto di NaCl nel tubulo contorto distale. Il meccanismo d'azione dei tiazidici si attua attraverso l'inibizione del trasporto di Na⁺ Cl^- , forse per competizione con il sito del Cl^- , influenzando quindi il meccanismo di riassorbimento degli elettroliti: aumentando direttamente l'escrezione del sodio e del cloro in quantità equivalenti ed indirettamente riducendo il volume plasmatico mediante questa azione diuretica, con un conseguente aumento dell'attività della renina plasmatica, della secrezione dell'aldosterone e della perdita del potassio urinario ed una diminuzione del potassio sierico. Il legame renina-aldosterone viene mediato dall'angiotensina II, di modo che con la somministrazione contemporanea di valsartan la riduzione del potassio sierico è meno pronunciata di quella osservata in corso di monoterapia con idroclorotiazide.

Non sono attualmente noti gli effetti benefici dell'associazione tra valsartan e idroclorotiazide sulla mortalità e morbilità cardiovascolari. Studi epidemiologici hanno dimostrato che la terapia a lungo termine con idroclorotiazide riduce il rischio di mortalità e morbilità cardiovascolari. Sono attualmente in corso studi clinici intesi a valutare gli effetti del valsartan e dell'associazione valsartan e idroclorotiazide sulla mortalità e morbilità cardiovascolari.

Dopo somministrazione per via orale, il valsartan viene rapidamente assorbito, sebbene la quantità assorbita sia notevolmente variabile. La biodisponibilità assoluta media di Tareg è del 23%. Il valsartan presenta una cinetica di decadimento multiesponenziale (t_1/2 a < 1 ora e t_1/2 b di circa 9 ore).

Nell'ambito delle dosi studiate, la farmacocinetica del valsartan è lineare. Non si manifesta alcuna alterazione della cinetica del valsartan in seguito a somministrazione ripetuta e l'accumulo è modesto quando il farmaco viene somministrato una volta al giorno. Le concentrazioni plasmatiche sono simili nei due sessi.

Il valsartan è altamente legato alle proteine sieriche (94-97%), principalmente all'albumina sierica. Il volume di distribuzione allo stato stazionario è circa 17 l. La clearance plasmatica è relativamente bassa (circa 2 l/ora) rispetto al flusso sanguigno epatico (circa 30 l/ora). Il valsartan viene eliminato principalmente come prodotto immodificato nella bile e nell'urina. In caso di velocità di filtrazione glomerulare normale (120 ml/min), la clearance renale è circa il 30% della clearance totale plasmatica. Nel plasma sono state identificate basse concentrazioni di un metabolita idrossilato (meno del 10% dell'AUC per il valsartan). Questo metabolita è farmacologicamente inattivo. Dopo somministrazione orale, l'83% della dose viene escreta nelle feci ed il 13% nell'urina, principalmente come composto immodificato.

Quando il valsartan viene assunto assieme al cibo, l'area sotto la curva di concentrazione plasmatica (AUC) del valsartan si riduce del 48%, sebbene dopo circa 8 ore dalla somministrazione del farmaco le concentrazioni plasmatiche di valsartan siano simili sia nei soggetti a digiuno sia in quelli non a digiuno. Tuttavia, questa riduzione dell'AUC non è accompagnata da una riduzione clinicamente significativa dell'effetto terapeutico.

Idroclorotiazide

Dopo somministrazione per via orale l'idroclorotiazide viene rapidamente assorbita (t_max = circa 2 ore) con caratteristiche di assorbimento simili sia per la sospensione che per le compresse. Le cinetiche di distribuzione ed eliminazione sono state generalmente descritte mediante una funzione a decadimento biesponenziale, con un'emivita terminale di 6-15 ore.

L'aumento nell'AUC media è lineare e proporzionale alla dose nell'intervallo terapeutico. Non si manifesta alcuna alterazione della cinetica dell'idroclorotiazide in seguito a somministrazione ripetuta e l'accumulo è minimo quando il farmaco viene somministrato una volta al giorno. Il volume apparente di distribuzione è di 4-8 l/kg. L'idroclorotiazide circolante è legata alle proteine sieriche (40-70%), prevalentemente all'albumina sierica. L'idroclorotiazide si accumula anche negli eritrociti in quantità superiori (circa 1,8 volte) ai livelli plasmatici.

Dopo somministrazione orale, la biodisponibilità assoluta dell'idroclorotiazide è del 60-80%; più del 95% della dose assorbita viene escreta nell'urina come composto immodificato.

È stato segnalato che la somministrazione contemporanea con il cibo può aumentare o diminuire la disponibilità sistemica dell'idroclorotiazide, in confronto ai soggetti a digiuno. L'entità di questi effetti è minima e riveste una limitata importanza clinica.

Valsartan / Idroclorotiazide

La disponibilità sistemica dell'idroclorotiazide viene ridotta del 30% circa in caso di somministrazione contemporanea con valsartan. La cinetica del valsartan non viene notevolmente influenzata dalla somministrazione contemporanea con idroclorotiazide. Questa interazione osservata non ha impatto sull'uso combinato di valsartan e idroclorotiazide, in quanto studi clinici controllati hanno dimostrato un chiaro effetto antipertensivo, superiore a quello ottenuto con i singoli farmaci somministrati da soli, o con il placebo.

Gruppi speciali di pazienti

Anziani

In alcuni soggetti anziani, è stata osservata un'esposizione sistemica al valsartan leggermente superiore rispetto ai soggetti giovani; tuttavia, non è stato dimostrato che ciò abbia un significato clinico.

Dati limitati suggeriscono che la clearance sistemica dell'idroclorotiazide venga ridotta negli anziani sia sani che ipertesi, rispetto ai volontari sani giovani.

Condizioni di alterata funzionalità renale

In caso di somministrazione di Cotareg alle dosi raccomandate, non è richiesto un aggiustamento del dosaggio nei pazienti con clearance della creatinina compresa tra 30 e 70 ml/min. Non sono disponibili dati relativi alla somministrazione di Cotareg in pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) ed in quelli sottoposti a dialisi. Il valsartan è ampiamente legato alle proteine plasmatiche e non viene rimosso mediante emodialisi, mentre la rimozione dell'idroclorotiazide può essere effettuata con la dialisi.

La clearance renale dell'idroclorotiazide è il risultato di una filtrazione passiva e di una secrezione attiva nel tubulo renale. Come ci si attenderebbe da un composto che venga eliminato quasi esclusivamente per via renale, la funzionalità renale ha un effetto notevole sulla cinetica dell'idroclorotiazide (vedi paragrafo "Controindicazioni").

Condizioni di alterata funzionalità epatica

In uno studio di farmacocinetica condotto in pazienti con insufficienza epatica lieve (n=6) o moderata (n=5) l'esposizione al valsartan era pari circa al doppio di quanto rilevato in volontari sani. Non sono disponibili dati sull'uso di valsartan nei pazienti con grave disfunzione epatica.

L'insufficienza epatica non influenza significativamente la farmacocinetica dell'idroclorotiazide e non si considera necessaria una riduzione della dose.

Negli studi di tossicità cronica, le modifiche indotte dall'associazione sono state molto probabilmente causate dal valsartan. L'organo bersaglio dal punto di vista tossicologico era il rene, con una reazione molto più marcata nel marmoset che nel ratto. L'associazione ha provocato un danno renale (nefropatia con basofilia tubolare, aumenti dall'urea plasmatica, della creatinina plasmatica e del potassio sierico, aumenti del volume urinario e degli elettroliti urinari da 30 mg/kg/die di valsartan + 9 mg/kg/die di idroclorotiazide nel ratto e 10 + 3 mg/kg/die nel marmoset), probabilmente tramite un'alterazione dell'emodinamica renale.

Alte dosi dell'associazione valsartan + idroclorotiazide hanno provocato una riduzione dei parametri emocromocitometrici (eritrociti, emoglobina, ematocrito, da 100 + 31 mg/kg/die nel ratto e 30 + 9 mg/kg/die nel marmoset).

Nel marmoset sono stati osservati danni nella mucosa gastrica (da 30 + 9 mg/kg/die). L'associazione ha inoltre provocato iperplasia delle arteriole afferenti nel rene (a 600 + 188 mg/kg/die nel ratto e da 30 + 9 mg/kg/die nel marmoset).

Gli effetti sopra riportati sembrano dovuti all'azione farmacologica di alte dosi di valsartan (blocco dell'inibizione del rilascio di renina indotto dall'angiotensina II, con stimolazione delle cellule che producono renina) e si verificano anche con gli ACE-inibitori. Questi risultati non sembrano avere alcuna rilevanza per l'uso di dosi terapeutiche di valsartan nell'uomo.

L'associazione valsartan + idroclorotiazide non è stata esaminata per mutagenicità, scissione cromosomica o carcinogenesi, in quanto non è stata evidenziata interazione tra le due sostanze. Comunque, questi tests sono stati condotti separatamente con valsartan e idroclorotiazide e non hanno evidenziato effetti mutageni, clastogeni o cancerogeni.

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Compresse rivestite con film ovaloidi, non divisibili, con dimensioni di ca. 10,2 per 5,4 mm, spessore di 3,7 mm e peso di ca. 156 mg. Le compresse sono di colore arancio chiaro, con impresse le lettere HGH su di un lato e CG sull'altro.

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