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Profilassi e terapia dell’embolia polmonare, della
trombosi venosa profonda, della tromboembolia arteriosa associata
a fibrillazione atriale cronica, a protesi valvolari cardiache
meccaniche o biologiche, a trombosi murale intracardiaca, a
infarto miocardico acuto.
Profilassi del reinfarto.
�
Dose iniziale
La dose di COUMADIN deve essere individualizzata secondo la
risposta del paziente al farmaco, come indicato dal monitoraggio
giornaliero del tempo di protrombina (PT) ed espresso secondo il
Rapporto Internazionale Normalizzato (INR). Una dose di carico
elevata può aumentare il rischio di emorragia e di altre
complicazioni, non offre una protezione più rapida contro
la formazione dei trombi e non viene quindi raccomandata. Si
raccomandano dosi iniziali basse nei pazienti anziani, debilitati
o che possono avere un INR maggiore di quello previsto in
risposta a COUMADIN. Si raccomanda di iniziare la terapia� con
COUMADIN usando dosi da 2.5 a 5 mg al giorno con aggiustamenti
del dosaggio basati sulle determinazioni dell’INR.
Dose di mantenimento
La maggior parte dei pazienti viene mantenuta a dosaggi da 2,5
a 10 mg al giorno con risultati soddisfacenti. La dose
individuale e gli intervalli di somministrazione devono essere
determinati in base ai valori di INR del paziente.
La durata della terapia è individuale; in genere, la
terapia anticoagulante deve essere continuata finché
è superato il rischio di trombosi ed embolia.
�
A scopo informativo di seguito sono riportati i range
terapeutici dell’INR raccomandati per ogni indicazione
(vedere anche Nuova Guida alla Terapia con Anticoagulanti Orali
della Federazione Centri Sorveglianza Anticoagulanti 1997).
Indicazioni
����������������������������������������������������������������
Range terapeutici ������������������� Durata
(INR)
Trattamento e prevenzione secondaria dell’embolia
polmonare:
In assenza di rischio tromboembolico
persistente
�����������������2-3���������������������������������� 3-6 mesi
In presenza di condizioni trombofiliche o di episodi
��������������2-3
����������������������� da stabilire caso per caso
recidivanti
Trattamento e prevenzione secondaria della trombosi
venosa profonda:
In assenza di rischio tromboembolico persistente
�����������������2-3���������������������������������������� 3-6 mesi
In presenzadi condizioni trombofiliche o di episodi
����������������2-3
����������������������� da stabilire caso per caso
recidivanti
Prevenzione della trombosi venosa profonda
���������������������1.5-2.5
���������������������������������� 7-10 giorni
Per pazienti ad alto rischio, ad esempio in
chirurgia ortopedica, come seconda scelta
in alternativa all’eparina a basso peso molecolare
Tromboembolia arteriosa
���������������������
���������������������
������������3-4.5* ���������������������������������� indefinita
Fibrillazione atriale cronica
direcente insorgenza da sottoporre a cardioversione
��������������2-3�����������
�����������������almeno 2 sett.
prima
������������
��������������������������������������
��������������������������������������
��������������������������������������������almeno 3 sett.
dopo
������������
��������������������������������������
��������������������������������������
�������������������������������������������� la cardioversione
Protesi valvolari:
meccaniche��������������������������������������������������������������������������
3-4.5*���������������������������������� indefinita
biologiche��������������������������������������������������������������������������
�������2-3 �����������������������������������3 mesi
Trombosi murale intracardiaca���������������������������������������������������2-3 ����������������������������������� fino a scomparsa
della trombosi
Infarto miocardico
Prevenzione del rischio tromboembolico
�������������������������������� 2-3 �����������������������������������3 mesi
Prevenzione del reinfarto
������������������������������������������������������������3-4.5* �������������������������������almeno 3 anni
�
Essendo a disposizione dati limitati, nei pazienti con valvole
cardiache biologiche, si raccomanda la terapia con warfarin (INR
2-3) per 12 settimane a partire dall’inserimento della
valvola. Una terapia a più lungo termine deve essere presa
in considerazione per i pazienti con fattori di rischio
aggiuntivi, quali fibrillazione atriale o pregressa tromboembolia
.
�
* Salvo diversa indicazione medica, nella maggior parte dei
pazienti, sembra che un INR maggiore di 4.0 non dia benefici
terapeutici ulteriori e che sia associato ad un rischio di
sanguinamento più elevato.
In caso di INR maggiore di 5 il paziente deve immediatamente
sospendere l’assunzione di warfarin e consultare un
medico.
�
Uso in pediatria
Non sono disponibili informazioni sufficienti provenienti da
studi clinici controllati sull’uso nei bambini.
�
Uso negli anziani
Sono raccomandate dosi iniziali basse nei pazienti anziani e/o
pazienti debilitati.
�
COUMADIN con eparina
Dato che intercorre un intervallo di circa 12-18 ore fra la
somministrazione della dose iniziale ed il prolungamento
terapeutico del tempo di protrombina e un ritardo di 36-72 ore
per il raggiungimento dell’effetto anticoagulante globale,
in situazioni di emergenza (es. embolia polmonare), somministrare
inizialmente eparina sodica insieme a COUMADIN.
�
Ipersensibilità al warfarin o ad ogni altro
componente.
�
L’effetto anticoagulante del farmaco è
controindicato in qualunque condizione fisica, localizzata o
generale, o in qualsiasi circostanza personale per cui il rischio
di emorragia possa essere maggiore del beneficio clinico atteso,
come nelle seguenti situazioni.
�
Gravidanza: COUMADIN è controindicato nelle
donne in gravidanza o che potrebbero iniziare una gravidanza
poiché il farmaco attraversa la barriera placentare e
può causare emorragie fatali del feto in utero.
Sono stati anche riportati casi di malformazioni congenite in
bambini le cui madri erano state trattate con warfarin durante la
gravidanza (vedere “Gravidanza e Allattamento”).
�
Tendenze emorragiche e discrasie ematiche.
�
Intervento chirurgico recente o previsto al: sistema
nervoso centrale, occhio, chirurgia traumatica associata a grandi
ferite esposte.
�
Tendenze emorragiche associate ad ulcerazioni attive o
sanguinamento in atto da:
tratto gastrointestinale, genito-urinario e respiratorio;
emorragia cerebrovascolare; aneurisma cerebrale, aneurisma
dissecante dell’aorta; pericardite, effusione pericardica;
endocarditi batteriche.
�
Minaccia d’aborto, eclampsia e preeclampsia.
�
Strutture di laboratorio inadeguate.
�
Pazienti anziani senza adeguato supporto, alcolismo,
psicosi, o altre forme di mancanza di collaborazione da parte del
paziente.
�
Puntura lomabare ed altre procedure diagnostiche o
terapeutiche che possono causare sanguinamento.
�
Erba di San Giovanni (Hypericum Perforatum):
preparazioni a base di Hypericum perforatum non devono essere
assunte in contemporanea con warfarin a causa del rischio di
decremento dei livelli plasmatici e di diminuzione
dell’efficacia terapeutica di warfarin (vedere 4.5
Interazioni con altri medicinali e altre forme di
interazione).
�
Miscellanea: anestesia lombare o regionale maggiore,
ipertensione maligna, deficit di proteina C, poliartrite.
�
�
Poiché il dosaggio deve essere attentamente
individualizzato si veda la sezione “Posologia”.
I rischi più gravi associati alla terapia
anticoagulante con warfarin sodico sono emorragie nei tessuti o �
organi e, meno frequentemente (0.1%), necrosi e/o cancrena
cutanea e di altri tessuti. Il rischio di emorragia è
correlato all’intensità e alla durata della terapia
anticoagulante. In alcuni casi è stato riportato che
emorragia e necrosi hanno provocato la morte o invalidità
permanente. La necrosi sembra essere associata a trombosi locale
e generalmente appare pochi giorni dopo l’inizio della
terapia anticoagulante. In casi di grave necrosi è stata
necessaria la rimozione chirurgica o l’amputazione dei
tessuti coinvolti, dell’arto, della mammella o del pene.
Deve essere effettuata una diagnosi attenta per determinare se la
necrosi possa essere causata da una patologia preesistente, non
diagnosticata. Se si sospetta che warfarin sia la causa della
necrosi, la terapia deve essere interrotta e si può
prendere in considerazione una terapia anticoagulante con
eparina.
Sebbene siano stati provati vari trattamenti per la necrosi,
nessuno si è dimostrato uniformemente efficace. Questi ed
altri rischi associati alla terapia anticoagulante devono essere
valutati rispetto al rischio di trombosi o di embolizzazione in
pazienti non trattati.
Tenere sempre presente che il trattamento di ciascun paziente
è una questione altamente individualizzata.
Molti fattori, quali assunzione di altri farmaci e di Vitamina
K attraverso la dieta, possono avere un effetto su COUMADIN che
è un farmaco con un indice terapeutico ristretto. Il
dosaggio deve essere controllato attraverso determinazioni
periodiche del tempo di protrombina (PT)/ Rapporto Internazionale
Normalizzato (INR) o altri test di coagulazione idonei. La
determinazione della coagulazione del sangue intero e del tempo
di sanguinamento non sono misure efficaci per il controllo della
terapia. L’eparina prolunga il tempo di protrombina. Quando
eparina e COUMADIN sono somministrati in concomitanza, vedere
“Posologia e Modo di Somministrazione: COUMADIN con
eparina”.
Prestare molta attenzione quando COUMADIN è
somministrato a pazienti con fattori di predisposizione che
possano aumentare il rischio di emorragia, necrosi e/o
cancrena.
La terapia anticoagulante con COUMADIN può aumentare il
rilascio di placche ateromatose emboliche e quindi innalzare il
rischio di complicazioni dovute a microembolizzazione
colesterinica, compresa la sindrome delle dita porporine. Quando
si presentano questi fenomeni, si consiglia di interrompere la
terapia con COUMADIN.
Gli ateroemboli sistemici e i microemboli colesterinici si
possono manifestare con una serie di segni e sintomi fra cui:
sindrome delle dita porporine, livedo reticularis, rash cutaneo,
cancrena, dolore intenso e improvviso alle gambe, ai piedi o alle
dita dei piedi; ulcere ai piedi; mialgia, cancrena del pene;
dolore addominale, dolore alla schiena o al fianco; ematuria;
insufficienza renale; ipertensione; ischemia cerebrale; infarto
del midollo spinale; pancreatite; sintomi che simulano
poliarterite o ogni altra conseguenza della compromissione
vascolare dovuta ad occlusione embolica. Gli organi viscerali
più comunemente coinvolti sono i reni, seguiti da
pancreas, milza e fegato. Alcuni casi hanno portato fino a
necrosi o morte.
La sindrome delle dita porporine è una complicazione
della terapia anticoagulante orale caratterizzata da un colore
scuro, violaceo o chiazzato delle dita dei piedi; generalmente si
manifesta 3-10 settimane, o più, dopo l’inizio della
terapia con warfarin o composti analoghi.
Le caratteristiche primarie di questa sindrome sono: colore
violaceo della superficie plantare e laterale delle dita dei
piedi, tale colorazione si attenua con una moderata pressione,
mentre si intensifica con il sollevamento delle gambe; dolore e
sensibilità delle dita; intensificazione e diminuzione
della colorazione nel tempo. Benché venga riportato che la
sindrome delle dita porporine sia reversibile, ci sono stati casi
che hanno portato a cancrena o necrosi, per i quali può
essere stato necessario intervenire con asportazione chirurgica
delle parti lese o anche con amputazione.
�
Trombocitopeniaeparino-indotta: COUMADIN deve
essere usato con cautela nei pazienti con trombocitopenia
eparino-indotta e trombosi venosa profonda, in cui si sono
verificati casi di ischemia venosa agli arti, necrosi e cancrena,
quando il trattamento con eparina è stato interrotto e la
terapia con warfarin iniziata o continuata. In alcuni pazienti le
conseguenze hanno portato ad amputazione delle parti lese e/o a
morte (Warkentin et al, 1997).
Un forte innalzamento (>50 secondi) del tempo di
tromboplastina parziale attivata (APTT) con un PT/INR
nell’intervallo desiderato è stato identificato come
un indice di aumentato rischio di emorragia postoperatoria.
La decisione di somministrare farmaci anticoagulanti nelle
seguenti situazioni deve essere presa valutando il rapporto
rischio/beneficio della terapia anticoagulante.
�
Moderata insufficienza epatica o renale.
�
Malattie infettive o disturbi nella flora intestinale:
dissenteria, terapia antibiotica.
�
Trauma che può portare ad emorragie interne.
�
Operazioni chirurgiche o traumi risultanti in ampie
ferite esposte.
�
Cateteri fissi.
�
Ipertensione grave o moderata.
�
Deficit noto o sospetto di proteina C: deficienze
ereditarie o acquisite di proteina C o del suo cofattore,
proteina S, sono state associate a necrosi tessutale dopo
somministrazione di warfarin. Non tutti i pazienti in queste
condizioni sviluppano necrosi, così come si può
avere necrosi in pazienti senza questi deficit. La resistenza
ereditaria alla proteina C attivata è stata descritta in
molti pazienti con disturbi tromboembolici venosi, ma non
è stata ancora definita come fattore di rischio per la
necrosi tessutale. Il rischio associato a queste condizioni, sia
per trombosi ricorrente sia per reazioni avverse, è di
difficile valutazione perché non sembra essere lo stesso
per tutti. La decisione sulle analisi da effettuarsi e la terapia
da intraprendere deve essere presa su base individuale. E’
stato riportato che una terapia anticoagulante concomitante con
eparina per 5-7 giorni, durante l’inizio della terapia con
COUMADIN, può minimizzare l’incidenza di necrosi
tessutale. La terapia con warfarin deve essere� sospesa quando
c’è un sospetto che possa essere causa di sviluppo
di necrosi e si deve prendere in considerazione una terapia
anticoagulante con eparina.
�
Miscellanea: policitemia vera, vasculite e diabete
grave.
Sono state riportate lievi e gravi reazioni allergiche, di
ipersensibilità e anafilattoidi.
In pazienti con resistenza al warfarin, acquisita o
ereditaria, si sono avute risposte diminuite alla terapia con
COUMADIN. Altri pazienti hanno avuto una risposta terapeutica
esagerata.
Pazienti con insufficienza cardiaca congestizia possono
mostrare un PT/INR maggiore del previsto, quindi sono necessari
più frequenti controlli di laboratorio e dosi di COUMADIN
ridotte.
L’uso concomitante di anticoagulanti e streptochinasi o
urachinasi non è consigliato e può essere
pericoloso.
L’erba di San Giovanni (hypericum
perforatum) può diminuire l’effetto di
COUMADIN.
Tenere fuori dalla portata dei bambini.
�
E’ essenziale che vengano effettuati controlli periodici
del PT/INR o di altri adeguati test di coagulazione.
Numerosi fattori esogeni ed endogeni, da soli o in
combinazione, inclusi viaggi, variazioni della dieta, fattori
ambientali, stato fisico e assunzione di altri medicinali,
possono influenzare la risposta del paziente agli anticoagulanti.
Solitamente è buona norma controllare la risposta del
paziente con ulteriori determinazioni del PT/INR nel periodo
immediatamente successivo alla dimissione dall’ospedale e
ogni qualvolta vengano assunti, sospesi o presi irregolarmente
altri medicinali. Di seguito vengono elencati alcuni dei fattori
che possono influenzare la risposta agli anticoagulanti;
comunque, anche altri fattori possono influenzarne la
risposta.
I medicinali possono interagire con COUMADIN attraverso
meccanismi farmacodinamici o farmacocinetici. I meccanismi
farmacodinamici alla base dell’interazioni farmacologiche
con COUMADIN sono: sinergismo (disordini dell’emostasi,
sintesi ridotta dei fattori della coagulazione); antagonismo
competitivo (vitamina K); disfunzioni nel controllo fisiologico
del metabolismo della vitamina K (resistenza ereditaria). I
meccanismi farmacocinetici alla base dell’interazione
farmacologiche con COUMADIN sono prevalentemente dovuti a induzio
e enzimatica, inibizione enzimatica e legame ridotto alle
proteine plasmatiche. E’ importante notare che alcuni
farmaci possono interagire con COUMADIN con più di un
meccanismo.
I seguenti fattori, da soli o in combinazione, possono causare
un aumento dei valori di PT/INR.
�
FATTORI ENDOGENI
discrasie ematiche ������������������������������ carenze
nutrizionali
(vedere “Controindicazioni”) �� ����� ������cancro
febbre alta diarrea �����������������������������
steatorrea
ipertiroidismo ������������������������������ �������malattie vascolari
del collagene
disordini epatici: ���������������������������������
insufficienza cardiaca congestizia
- epatite infettiva ��������������������������������
deficienza di Vit. K
- ittero
�
FATTORI ESOGENI
Di seguito sono elencate le potenziali interazioni
medicamentose che possono essere
riscontrate con COUMADIN:
�
Inibitori della 5-�����������������������������������- Sulfonamidi a
lunga����������������������������Farmaci contro la colite
lipossigenasi���������������������������������������� durata
di azione����������������������������������ulcerosa,���������������������
Stimolanti del sistema�������������������������� -
Tetracicline�������������������������������������� Farmaci che
accelerano�����������
adrenergicocentrale����������������������������
Anticoagulanti������������������������������������� la
motilità
Medicinali per combattere��������������������
Anticonvulsivanti *������������������������������
gastrointestinale
l’alcolismo������������������������������������������
Antidepressivi *����������������������������������
Antigotta���������������������������������
Analgesici�������������������������������������������
Antimalarici����������������������������������������
Antiemorroidali
Anestetici per inalazione����������������������
Antineoplastici *���������������������������������� Farmaci
epatotossici
Antiandrogeni�������������������������������������
Antiamebici/���� ���������������������������������� Prodotti di
erboristeria��������������
Antiaritmici *��������������������������������������
antimicrobici���������������������������������������
Iperglicemizzanti
Antibiotici *����������������������������������������
Antiaggreganti piastrinici���������������������� Antipertensivi
di urgenza����������
- Aminoglicosidi (orali)�������������������������Antitiroidei
*����������������������������������������Ipnotici
*���������������������������������
- Cefalosporine����������������������������������� Betabloccanti���������������������������������������Ipolipemizzanti�������������
parenterali������������������������������������������
Bromelaine�����������������������������������������
-����������
- Macrolidi������������������������������������������
Colelitiasici�����������������������������������������
Antagonisti del recettore
- Miscellanee��������������������������������������
Antidiabetici orali�������������������������������� dei
leucotrieni��������������
- Penicilline e.v ad alte������������������������� Diuretici
*������������������������������������������� Inibitori delle
monoamino
dosi����������������������������������������������������
Antifungini sistemici *�������������������������� ossidasi
(MAO)�����������
- Chinoloni������������������������������������������
Antiulcera e Antiacidi *������������������������Narcotici���������������������������������
- Fluorochinoloni����������������������������������
Farmaci antinfiammatori ��������������������� Inibitori
selettivi del re���������������������������Trombolitici
non steroidei (FANS) ������������������������� uptake della
serotonina������������������������Farmaci tiroidei
Enzimi proteolitici���������������������������������Steroidi
adrenocorticoidi* �������������������Antitubercolari *
Psicostimolanti ����������������������� �������������Steroidi anabolizzanti
�������������������������� Uricosurici
Pirazoloni��������������������������������������������
(derivati del 17- ���������������������������������� Vaccini
Salicilati����������������������������������������������
alchiltestosterone)������������������������������� Vitamine
�
* Sono stati riportati valori di PT/INR sia diminuiti che
innalzati
�
Medicinali specifici riportati
�
Acetoamminofenone���������������������������
Eparina�������������������������������������Overdose di
Acido amminosalicilico�������������
�����������Eritromicina������������������������������COUMADIN
Acido etacrinico���������������������������������� Estratti
tiroidei������������������������� Penicillina G e.v.
Acido mefenamico������������������������������
Fenilbutazone�������������������������� Pentossifillina
Acido nalidissico���������������������������������
Fenitoina*������������������������������� Piperacillina
Alcol*������������������������������������������������
Fenofibrato����������������������������� Piroxicam
Allopurinolo����������������������������������������
Fenoprofene���������������������������� Prednisone*
Alitano�����������������������������������������������
Fluconazolo����������������������������� Propafenone
Amiodarone HCl���������������������������������
Fluorouracile��������������������������� Propiltiouracile*
Aspirina����������������������������������������������
Fluoxetina������������������������������� Propossifene
Attivatore del��������������������������������������
Flutamide�������������������������������� Propranololo
plasminogenotessutale (t-��������������������
Fluvastatina����������������������������� Ranitidina*
PA)����������������������������������������������������
Fluvoxamina���������������������������� Sertralina
Azitromicina���������������������������������������
Glucagone������������������������������� Simvastatina
Cefamandolo��������������������������������������
Ibuprofene������������������������������ Stanozololo
Cefotetan������������������������������������������� Idrato di
cloralio*��������������������� Streptochinasi
Cefoxitina�������������������������������������������
Ifosfamide������������������������������ Sulfametizolo
Ceftriaxone�����������������������������������������
Indometacina�������������������������� Sulfametossazolo
Cenodiolo�������������������������������������������
Itraconazolo���������������������������� Sulfinpirazone
Chinidina��������������������������������������������
Ketoprofene���� ����������������������� Sulfisossazolo
Chinino������������������������������������������������Ketorolac������������������������������� Sulindac
Ciclofosfamide*����������������������������������
Levamisolo����������������������������� Tamossifene
Cimetidina������������������������������������������
Levotiroxina���������������������������� Tetraciclina
Ciprofloxacina�������������������������������������
Liotironina������������������������������� Ticarcillina
Cisapride��������������������������������������������
Lovastatina����������������������������� Ticlopidina
Claritromicina�������������������������������������
Metildopa�������������������������������� Tolbutamide
Clofibrato�������������������������������������������
Metilfenidato��������������������������� Tramadolo
Cloramfenicolo������������������������������������ Metimazolo*�����������������������������Trimetoprim/
Clorpropamide������������������������������������
Metronidazolo������������������������� Sulfametossazolo
Colestiramina*������������������������������������
Miconazolo����������������������������� Unguento al
metilsalicilato
Danazolo��������������������������������������������
Moricizina cloridrato*�������������� per uso topico
Danshen (erba cinese)�������������������������
Naprossene����������������������������� Urochinasi
Destano����������������������������������������������
Neomicina������������������������������ Vaccino contro il
virus
Destrotirossina������������������������������������
Norfloxacina��������������������������� influenzale
�
Diazossido������������������������������������������
Ofloxacina������������������������������ Valproato
Diclofenac������������������������������������������
Olsolazina������������������������������� Vitamina E
Dicumarolo�����������������������������������������
Omeoprazolo��������������������������� Zafirlukast
Diflunisal��������������������������������������������
Ossaprozina���������������������������� Zileutone
Disulfiram�������������������������������������������
Ossimetolone��������������������������
Dossiciclina����������������������������������������
Paroxetina������������������������������
�
* Sono stati riportati valori di PT/INR sia diminuiti che
innalzati.
�
Inoltre:
altrimedicinali che, agendo sui componenti del sangue, possono
modificarel’omeostasi
deficienzedietetiche
permanenzaprolungata ad elevate temperature
determinazioniinaffidabili dei PT/INR
�
I seguenti fattori, da soli o in combinazione, possono essere
responsabili di una diminuzione dei valori di PT/INR.
�
FATTORI ENDOGENI
iperlipemia ����������������������������� nefrosi
resistenza ereditaria ���������������� ipotiroidismo
alle cumarine �������������������������� edema
�
FATTORI ESOGENI
Le seguenti classi di farmaci possono avere interazioni
medicamentose con COUMADIN:
�
Inibitori dei corticosteroidi��������
Antipsicotici���������������������������������������� Ipnotici
*
Antiacidi��������������������������������� Antitiroidei
*���������������������������������������
Ipolipemizzanti
Ansiolitici��������������������������������
Barbiturici������������������������������������������� Immunosoppressori
Antiaritmici *�������������������������� Diuretici
*������������������������������������������� Contraccettivi
orali
Antibiotici *����������������������������� Supplementi
nutrizionali per������������������ Steroidi contenenti
estrogeni,
Anticonvulsivanti *������������������ via
entrale�������������������������������������������
adrenocorticoidi *
Antidepressivi *����������������������� Antifungini sistemici
*�������������������������� Antitubercolari*
Antistaminici��������������������������� Antiacidi e
antiulcera��������������������������� Vitamine *
Antineoplastici *����������������������
gastrica*���������������������������������������������
�
�
Medicinali specifici riportati
�
Alcol*�������������������������������������
Cortisone�������������������������������� Pentobarbitale
Aloperidolo�����������������������������
Diclossacillina������������������������� Prednisone*
Amminoglutetimide������������������
Etclorovinolo��������������������������� Primidone
Amobarbitale��������������������������
Fenitoina*������������������������������� Propiltiouracile*
Atorvastatina��������������������������
Fenobarbitale�������������������������� Ranitidina*
Azatioprina�����������������������������
Glutetimide������������������������������ Rifampina
Butabarbitale���������������������������
Griseofulvina��������������������������� Secobarbitale
Butalbitale������������������������������� Idrato di
cloralio*��������������������� Sottodosaggio di
Carbamazepina�������������������������Meprobamato�������������������������� COUMADIN
Ciclofosfamide*����������������������
6-mercaptopurina�������������������� Spironolattone
Clortalidone�����������������������������
Metimazolo*��������������������������� Sucralfato
Colestiramina*������������������������ Moricizina
cloridrato*�������������� Trazodone
Corticotropina�������������������������
Nafcillina�������������������������������� Vitamina C (alte
dosi)
Clordiazepossido����������������������
Paraldeide������������������������������� Vitamina K
�
* Sono state riportati valori di PT/INR sia diminuiti che
innalzati.
�
L’efficacia terapeutica di warfarin potrebbe essere
ridotta dalla somministrazione contemporanea di preparazioni a
base di erba di San Giovanni (Hypericum perforatum). Ciò a
seguito dell’induzione degli enzimi responsabili del
metabolismo dei farmaci da parte di tali preparazioni che
pertanto non devono essere somministrate in concomitanza con
warfarin.
L’effetto di induzione può persistere per almeno
2 settimane dopo l’interruzione del trattamento con
prodotti a base di Hypericum perforatum.
Se un paziente sta assumendo in concomitanza con warfarin
prodotti a base di Hypericum perforatum i valori di INR devono
essere controllati e la terapia con questi ultimi deve essere
interrotta.
Monitorare attentamente i valori di INR, in quanto questi
potrebbero aumentare dopo l’interruzione
dell’assunzione di Hypericum perforatum. Il dosaggio di
warfarin potrebbe necessitare di un aggiustamento.
Inoltre: dieta ad alto contenuto di vitamina K e
determinazioni inaffidabili del PT/INR.
Dal momento che un paziente può essere esposto
contemporaneamente a più di uno dei fattori sopra
elencati, l’effetto netto di COUMADIN sul PT/INR non
può essere prevedibile; si consiglia quindi un
monitoraggio frequente dei valori di PT/INR. Devono essere tenuti
sotto controllo anche i pazienti che assumono medicinali per cui
non è stata dimostrata alcuna interazione con i farmaci
appartenenti alla famiglia delle cumarine; ogni volta si inizia o
si sospende la terapia con questi medicinali, si devono
controllare più frequentemente i valori di PT/INR.
E’ stato riportato che l’assunzione contemporanea
di warfarin e ticlopidina può essere associata a epatite
colestatica.
COUMADIN interferisce anche con l’azione di altri
medicinali, può infatti causare l’accumulo di
ipoglicemizzanti orali (cloropropamide e tolbutamide) e di alcuni
anticonvulsivanti (difenilidantoina e fenobarbitale), può
inoltre interferire con il loro metabolismo ed escrezione.
�
Pazienti a rischio: COUMADIN è un farmaco con
indice terapeutico ristretto, e deve essere usato con cautela in
pazienti anziani o debilitati o in ogni condizione o situazione
fisica che aumenti il rischio di emorragia. Le iniezioni
intramuscolo di altri medicinali devono essere effettuate nella
parte superiore del corpo in modo che ci sia facile accesso per
la compressione manuale, per il controllo di un eventuale
sanguinamento e per apporre bende comprimenti.
Prestare attenzione quando COUMADIN viene somministrato
contemporaneamente a farmaci antinfiammatori non steroidei
(FANS), compresa aspirina, accertandosi che non siano necessari
cambiamenti nel dosaggio dell’anticoagulante. I FANS,
compresa aspirina, oltre ad avere una specifica interazione
farmacologica con COUMADIN che può modificare i valori di
PT/INR, possono di per sé inibire l’aggregazione
piastrinica e causare sanguinamento gastrointestinale ed
ulcerazioni e/o perforazioni gastrointestinali.
Se sono necessarie alte dosi di COUMADIN per mantenere il
PT/INR del paziente nel normale intervallo terapeutico, prendere
in considerazione l’ipotesi di una resistenza al warfarin
acquisita o ereditaria.
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Carcinogenesi, mutagenesi e disturbi della
fertilità : non sono stati effettuati studi di
mutagenesi e carcinogenesi con COUMADIN, né sono stati
valutati i sui effetti sulla riproduzione.
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Uso pediatrico: l’efficacia e la sicurezza di
COUMADIN in pazienti al di sotto dei 18 anni non sono state
valutate attraverso studi clinici controllati e randomizzati,
tuttavia l’uso di COUMADIN in pediatria è ben
documentato per il trattamento e la prevenzione di eventi
tromboembolici. E’ stato riportato che nei bambini
può essere difficile raggiungere e mantenere un PT/INR
nell’intervallo terapeutico. Si consigliano determinazioni
del PT/INR più frequenti.
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Uso negli anziani: pazienti al di sopra dei 60 anni
mostrano un PT/INR maggiore del previsto in risposta
all’effetto anticoagulante di warfarin. COUMADIN è
controindicato in pazienti anziani senza un adeguato supporto.
Prestare attenzione nel somministrare warfarin a pazienti anziani
in ogni situazione o condizione fisica che aumenti il rischio di
emorragia.
Nei pazienti anziani si raccomandano basse dosi iniziali di
warfarin (vedere “Posologia e Modo di Somministrazione
– uso negli anziani”)
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Gravidanza: COUMADIN è controindicato in gravidanza
(vedere “Controindicazioni”). In donne esposte a
warfarin durante il primo trimestre della gravidanza sono state
riportate embriopatie caratterizzate da ipoplasia nasale con o
senza epifisi appuntite (crondrodisplasia puntata). Sono state
riportate anche anomalie del sistema nervoso centrale fra cui
displasia della linea mediana dorsale, caratterizzata da agenesi
del corpo calloso; malformazione di Dandy-Walker e atrofia
cerebellare della linea mediana. E’ stata osservata
displasia della linea mediana ventrale, caratterizzata da atrofia
ottica e anormalità dell’occhio.
L’esposizione al warfarin durante il secondo e il terzo
trimestre è stata associata a ritardo mentale,
cecità, e altre anomalie del sistema nervoso centrale.
Anche se raramente, con esposizione in utero al warfarin sono
state riportate anomalie delle vie urinarie come monorene,
asplenia, anenecefalia, spina bifida, paralisi dei nervi cranici,
idrocefalo, difetti cardiaci e malattie cardiache congenite,
polidattilia, deformità delle dita dei piedi, ernia
diaframmatica, leucoma della cornea, palatoschisi, cheiloschisi,
schizoencefalie, microencefalia.
E’ noto che possono verificarsi aborto spontaneo e
mortalità fetale, inoltre un più alto rischio di
mortalità fetale è associato con l’uso di
warfarin. Sono stati anche riportati neonati sottopeso e ritardi
nella crescita.
Le donne in età fertile, che sono candidate alla
terapia anticoagulante, devono essere attentamente esaminate e
deve essere effettuata una valutazione ragionevole delle
indicazioni insieme alla paziente. Se una paziente inizia una
gravidanza mentre sta prendendo questo farmaco, deve essere
avvertita del potenziale rischio per il feto e, alla luce di
questi rischi, può essere considerata la
possibilità di un’interruzione di gravidanza.
Allattamento: COUMADIN è presente nel latte materno in
forma non attiva. I bambini allattati al seno da madri trattate
con COUMADIN non hanno avuto cambiamenti nei tempi di protrombina
(PT). Gli effetti sui neonati prematuri non sono stati
valutati.
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Nessuno
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Fra i potenziali effetti collaterali di COUMADIN si
includono:
· Emorragia fatale o non fatale in qualsiasi tessuto od
organo. Questa è una conseguenza dell’effetto
anticoagulante. I segni, i sintomi e la gravità variano in
relazione alla posizione, al grado e all'estensione del
sanguinamento. Le complicazioni emorragiche si possono presentare
come paralisi; parestesia; mal di testa, dolore al petto,
all’addome, alle articolazione, dolore muscolare o di altro
tipo; vertigini, fiato corto, difficoltà nel respirare o
nell’ingoiare; gonfiore insolito; debolezza; ipotensione o
shock non spiegabile. Perciò in ogni paziente, in
trattamento con anticoagulanti, con un disturbo per cui non ci
sia una diagnosi ovvia, bisogna considerare la possibilità
di un’emorragia. Il sanguinamento durante terapia
anticoagulante non sempre è correlato con i valori di
PT/INR (vedere “Sovradosaggio”).
Il sanguinamento che avviene quando il PT/INR è
all’interno dell’intervallo terapeutico giustifica
un’indagine diagnostica, poiché può
mascherare una precedente lesione non sospettata, es. tumore,
ulcera, ecc.
· Necrosi cutanea o di altri tessuti (vedere
“Speciali avvertenze e precauzioni d’uso”).
· Effetti collaterali che si sono presentati raramente
sono: ipersensibilità / reazioni allergiche,
microembolizzazione colesterinica sistemica, sindrome della dita
porporine, epatite, danno epatico colestatico, ittero,
innalzamento degli enzimi epatici, vasculite, edema, febbre,
rash, dermatite, incluse eruzioni bollose, orticaria, dolore
addominale inclusi crampi, flatulenza/meteorismo,
faticabilità , letargia, malessere, astenia, nausea,
vomito, diarrea, dolore, mal di testa, vertigini, alterazione del
gusto, prurito, alopecia, intolleranza al freddo e parestesia con
sensazione di freddo e brividi.
Raramente, in seguito ad uso prolungato di COUMADIN, sono
stati riportati casi di calcificazione tracheale e
tracheobronchiale di cui non è noto il significato
clinico.
Il priapismo è stato associato all’uso di
anticoagulanti, comunque non è stata stabilita una
connessione causale.
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Segni e sintomi: sanguinamento anormale sospetto o
manifesto (es. presenza di sangue nelle feci o nell’urina,
ematuria, flusso mestruale eccessivo, melena, petecchie,
predisposizione ai lividi, o sanguinamento persistente da ferite
superficiali) è un segno precoce di
un’anticoagulazione ad un livello di non soddisfacente
sicurezza.
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Trattamento: l’eccessiva anticoagulazione, con o
senza sanguinamento, può essere controllata interrompendo
la terapia con COUMADIN e, se necessario, somministrando vitamina
K1 per via parenterale od orale. Un uso siffatto della vitamina
K1 riduce la risposta ad una seguente terapia con COUMADIN. In
seguito della rapida inversione di un PT/INR elevato, i pazienti
possono tornare allo stato trombotico di prima del trattamento.
La ripresa della somministrazione di COUMADIN inverte
l’effetto della vitamina K, e, con attenti aggiustamenti
del dosaggio, si può raggiungere nuovamente un PT/INR
terapeutico. Se è indicata un’anticoagulazione
rapida, per la terapia di inizio può essere preferibile
l’eparina.
Se un piccolo sanguinamento progredisce verso uno più
esteso, somministrare da 5 a 25 mg (raramente fino a 50 mg) di
vitamina K1 per via parenterale. In situazioni di emergenza
dovute a grave emorragia, i fattori della coagulazioni possono
essere riportati ai livelli normali, somministrando da 200 a 500
ml di sangue fresco intero o plasma fresco congelato, oppure
somministrando la preparazione commerciale a base del complesso
del fattore IX.
L’uso di questi emoderivati è associato a rischio
di epatite e di altre malattie virali; inoltre il fattore IX
è associato a un aumentato rischio di trombosi.
Perciò queste preparazione devono essere usate solo in
caso di sanguinamento esteso, dovuto ad un sovradosaggio di
COUMADIN, che metta in pericolo la vita del paziente.
Le preparazioni a base di fattore IX purificato non devono
essere usate perché non aumentano i livelli di protrombina
e dei fattore VII e X, che sono depressi, insieme al fattore IX,
come risultato del trattamento con COUMADIN. In caso di una
cospicua perdita di sangue, si possono somministrare eritrociti
ammassati. In pazienti anziani o con malattie cardiache, le
trasfusioni di sangue o di plasma devono essere attentamente
monitorate per evitare che precipitino un’embolia
polmonare.
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Il principio attivo di COUMADIN (warfarin sodico) è il
sale sodico della 3-(- acetonilbenzil)-4-idrossicumarina e
appartiene al gruppo degli anticoagulanti indiretti di tipo
dicumarolico.
COUMADIN e gli altri anticoagulanti cumarinici agiscono
inibendo la sintesi dei fattori della coagulazione vitamina K
dipendenti, che comprendono i Fattori II, VII, IX e X e le
proteine anticoagulanti C e S. Le emivite sono: Fattore II 60
ore; Fattore VII 4-6 ore; Fattore IX 24 ore; Fattore X 48-72 ore;
Proteina C 8 ore e Proteina S 30 ore. L’effetto risultante
in vivo è una depressione sequenziale
dell’attività dei Fattore VII, IX, X e II. La
vitamina K è un fattore essenziale per la sintesi
post-ribosomiale dei fattori della coagulazione vitamina K
dipendenti. La vitamina K promuove la biosintesi di residui di
acido g-carbossiglutammico, essenziali per
l’attività biologica delle proteine. Si pensa che il
warfarin interferisca con la sintesi dei fattori della
coagulazione inibendo la rigenerazione dell’epossido della
vitamina K1. Il grado di depressione dipende dal dosaggio
somministrato. Dosi terapeutiche di warfarin diminuiscono la
quantità totale della forma attiva di ciascun fattore
della coagulazione vitamina K dipendente dal 30 al 50%.
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L’effetto anticoagulante generalmente appare nelle 24
ore dopo la somministrazione del farmaco, ma l’effetto
anticoagulante di picco può presentarsi anche dopo 72-96
ore. La durata di azione di una singola dose di warfarin racemico
è di 2-5 giorni. Il farmaco non ha effetto diretto su
trombosi stabilizzate, né reverte il danno ischemico;
tuttavia, quando si è avuta una trombosi,
l’obiettivo del trattamento anticoagulante è di
prevenire l’ulteriore estensione e le relative complicanze,
che possono portare a conseguenze gravi, anche fatali.
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COUMADIN è una miscela racemica degli enantiomeri R e
S. Nell’uomo, l’enanatiomero S ha un attività
anticoagunate 5 volte maggiore dell’enantiomero R, ma in
genere ha una clerance più rapida.
Dopo somministrazione orale, l’assorbimento è
sostanzialmente completo e si raggiungono le massime
concentrazioni plasmatiche entro 1-9 ore. Approssimativamente il
97% si lega all’albumina presente nel plasma. Di solito
COUMADIN induce ipoprotrombinemia entro 36-72 ore e la sua durata
d’azione può persistere per 4-5 giorni, producendo
in tal modo una curva di risposta regolare e di lunga durata.
Fino al 92% della dose somministrata per via orale è
ritrovata nelle urine, principalmente sotto forma di
metaboliti.
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DL50 (mg/kg): topo p.o. = 700; i.v. = 160 ratto p.o. = 8,7;
i.v. = 25
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Amido, magnesio stearato, acido stearico, lattosio.
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Nessuna
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36 mesi
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Non conservare al di sopra di 30°C.
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Blister in PVC e alluminio
Confezione di 30 compresse da 5 mg.
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Nessuna particolare
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Bristol-Myers Squibb Pharma Italia S.r.l., Via Virgilio
Maroso, 50 – 00142 Roma
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AIC 016366027
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Da vendersi dietro presentazione di ricetta medica non
ripetibile
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Gennaio 1960
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Febbraio 2002
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