COXXIL 12,5 mg compresse.
Ogni compressa contiene 12,5 mg di rofecoxib.
Compressa di colore bianco/crema, di forma rotonda, con
superfici leggermente bombate, con inciso ‘MSD 74’ su
un lato.
- [Vedi Indice]
Sollievo sintomatico nel trattamento dell’artrosi.
�
COXXIL viene somministrato per via orale.
La dose iniziale raccomandata per l’adulto è di
12,5 mg una volta al giorno. Alcuni pazienti possono trarre
ulteriore beneficio dall’incremento del dosaggio a 25 mg
una volta al giorno. Non deve essere superata la dose giornaliera
di 25 mg. COXXIL può essere assunto con o senza cibo.
Anziani: deve essere prestata attenzione quando negli
anziani si aumenta la dose giornaliera da 12,5 mg a 25 mg.
�
Insufficienza renale: non è necessario
l’aggiustamento del dosaggio per i pazienti con una
clearance della creatinina di 30-80 ml/min (vedere 4.4
‘Avvertenze speciali e opportune precauzioni
d'impiego’ e 5.2 ‘Proprietà
farmacocinetiche’).
�
Insufficienza epatica: nei pazienti con lieve
insufficienza epatica (punteggio di Child-Pugh 5-6) non è
necessario alcun aggiustamento del dosaggio.� In pazienti con
insufficienza epatica moderata (punteggio di Child-Pugh 7-9 o
albumina sierica 25-35g/L) non deve essere superato il dosaggio
minimo raccomandato di 12,5 mg una volta al giorno.
L’esperienza clinica è limitata in particolare nei
pazienti con insufficienza epatica moderata e si raccomanda di
agire con cautela (vedere 4.4 ‘Avvertenze speciali e
opportune precauzioni d'impiego’ e 5.2
‘Proprietà farmacocinetiche’).
Uso pediatrico: L’uso di COXXIL non è
indicato nei bambini.
�
Il rofecoxib è controindicato in:
pazienti con� ipersensibilità nota a qualsiasi
eccipiente di questo prodotto
pazienti con ulcera peptica attiva o sanguinamento
gastrointestinale (GI)
pazienti con disfunzione epatica grave (punteggio di
Child-Pugh >9)
pazienti con clearance stimata della creatinina <30
ml/min
pazienti che dopo la somministrazione di aspirina o altri
farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) hanno sviluppato
segni di asma, rinite acuta, polipi nasali, edema angioneurotico
o orticaria
terzo trimestre della gravidanza e allattamento (vedere 4.6
‘Gravidanza e allattamento’ e 5.3 ‘Dati
preclinici di sicurezza’)
pazienti con malattie infiammatorie dell’intestino
pazienti con insufficienza cardiaca congestizia grave
�
Le prostaglandine renali possono svolgere un ruolo
compensatorio nel mantenimento della perfusione renale. Di
conseguenza, in condizioni di perfusione renale compromessa, la
somministrazione del rofecoxib può provocare una riduzione
della produzione di prostaglandine e, secondariamente, del flusso
ematico renale e dunque compromettere la funzione renale. I
pazienti che presentano il rischio più elevato per questa
condizione sono quelli con significativa compromissione della
funzione renale preesistente, insufficienza cardiaca scompensata
o cirrosi. In tali pazienti deve essere considerato un
monitoraggio della funzione renale.
Usare cautela quando si inizia un trattamento con il rofecoxib
in pazienti notevolmente disidratati. E’ consigliabile
reidratare i pazienti prima di iniziare la terapia con il
rofecoxib.
Come nel caso di altri farmaci noti per inibire la sintesi
delle prostaglandine, in alcuni pazienti che assumono il
rofecoxib sono stati osservati ritenzione idrica ed edema.
Poichè il trattamento con il rofecoxib può
determinare ritenzione idrica, usare cautela nei pazienti con
anamnesi positiva per insufficienza cardiaca, disfunzione
ventricolare sinistra o ipertensione o nei pazienti che
presentano un edema preesistente per qualsiasi altra ragione. In
questi pazienti il trattamento con rofecoxib deve essere iniziato
alla dose minima raccomandata. (vedere 4.5: Interazioni con altri
prodotti� medicinali e interazioni di qualsiasi altro
genere.)
Gli inibitori selettivi della COX-2 non
sostituisconol’aspirina nella profilassi cardiovascolare
poichè non hanno effetto sulle piastrine. Poichè
rofecoxib, un componente di questa classe di farmaci, non
inibisce l’aggregazione piastrinica, le terapie
antipiastriniche non devono essere interrotte e ove indicato
devono essere prese in considerazione nei pazienti a rischio o
con anamnesi positiva per eventi cardiovascolari o eventi
trombotici di altra natura. (vedere 5.1, Proprietà
farmacodinamiche)
A causa del profilo farmacodinamico degli inibitori della
COX-2 descritto sopra, il farmaco deve essere usato con cautela
nei pazienti con storia clinica di cardiopatia ischemica. In caso
di evidenza clinica di peggioramento nelle condizioni cliniche di
questi pazienti, devono essere prese contromisure adeguate e deve
essere presa� in considerazione l’interruzione della
terapia con rofecoxib.
Quando si usa il rofecoxib i pazienti anziani e quelli con
disfunzione renale, epatica o cardiaca, devono essere tenuti
sotto adeguata osservazione medica.
Negli studi clinici, alcuni pazienti affetti da artrosi
trattati con il rofecoxib hanno sviluppato� sanguinamenti, ulcere
o perforazioni (SUP). Pazienti con storia precedente di SUP e
pazienti di età superiore a 65 anni sono risultati a
rischio più elevato per SUP.
A dosaggi giornalieri superiori a 25 mg, i rischi di sintomi
gastro-intestinali, edema o ipertensione arteriosa sono
aumentati.
Negli studi clinici con il rofecoxib, in circa l’1% dei
pazienti, sono stati riportati aumenti dei valori di� SGPT [ALT ]
e/o SGOT [AST] (circa 3 o più volte il limite superiore
della norma).
Un paziente con sintomi e/o segni che suggeriscono disfunzione
epatica, o in cui si riscontri un test di funzione epatica
alterato, deve essere monitorizzato per valutare se gli esami di
funzione epatica sono persistentemente alterati. Se si
riscontrano esami di funzione epatica persistentemente alterati
(tre volte il limite superiore della norma), il rofecoxib deve
essere interrotto.
Il rofecoxib può mascherare la febbre.
L’uso del rofecoxib come quello di ogni altro farmaco
noto per inibire la COX-2, non è raccomandato nelle donne
che intendono affrontare una gravidanza (vedere 4.6
‘Gravidanza e allattamento’ e 5.1
‘Proprietà farmacodinamiche’).
Pazienti in età pediatrica: il rofecoxib non
è stato studiato nei bambini e deve essere utilizzato solo
nei pazienti adulti
La quantità di lattosio in ciascuna compressa (39,95 mg
nella compressa da 12,5 mg) non è probabilmente
sufficiente a indurre sintomi specifici di intolleranza al
lattosio.
�
Interazioni farmacodinamiche
Nei soggetti in terapia cronica con warfarin, stabilizzati, la
somministrazione del rofecoxib 25 mg al giorno è stata
associata con un incremento di circa l’8%
dell’International Normalized Ratio (INR) del tempo di
protrombina (PT). Nei pazienti che assumono il rofecoxib al
dosaggio clinico contemporaneamente al warfarin, sono stati
segnalati incrementi dell’INR, che ha richiesto
l’interruzione della terapia con warfarin e in alcuni casi
indotto il recupero dello stato coagulativo. Sono stati inoltre
segnalati casi di aumenti dell’INR in pazienti in terapia
con rofecoxib� e l’anticoagulante fluindione. Quindi,
l’INR del tempo di protrombina dei pazienti in terapia con
anticoagulanti orali deve essere attentamente monitorizzato,
particolarmente durante i primissimi giorni, quando si inizia la
terapia con il rofecoxiob o quando si modifica il dosaggio del
rofecoxib.
In pazienti con ipertensione da lieve a moderata, la
somministrazione per 4 settimane di 25 mg/die di rofecoxib con un
ACE-inibitore (benazepril, da 10 a 40 mg/die) è stata
associata ad una lieve attenuazione dell’effetto
antiipertensivo (incremento medio della Pressione Arteriosa Media
di 2,8 mmHg) rispetto all’ACE-inibitore da solo. Come con
altri agenti che inibiscono la cicloossigenasi, in alcuni
pazienti con funzione renale compromessa la somministrazione
contemporanea di un ACE-inibitore e rofecoxib può
determinare un ulteriore deterioramento della funzione renale,
che è di solito reversibile. Queste interazioni vanno
tenute presenti nei pazienti che assumono il rofecoxib in
concomitanza con gli ACE-inibitori.
L’uso concomitante di FANS può anche ridurre
l’efficacia antiipertensiva dei beta-bloccanti e dei
diuretici, nonchè degli altri effetti dei diuretici. Non
ci sono dati sulla possibile interazione tra il rofecoxib e
β-bloccanti o diuretici.
Allo stato stazionario, il rofecoxib 50 mg una volta al
giorno, non ha avuto effetto sull’attività
antiaggregante dell’aspirina a basso dosaggio. Deve essere
evitata la somministrazione concomitante di rofecoxib con dosi
più elevate di aspirina o di altri FANS.
La somministrazione contemporanea di ciclosporina o tacrolimus
e FANS può aumentare l’effetto nefrotossico della
ciclosporina o del tacrolimus. La funzione renale deve essere
monitorizzata quando uno di questi due farmaci viene usato in
concomitanza con il rofecoxib.
�
Interazioni farmacocinetiche
L’effetto del rofecoxib sulle farmacocinetiche di
altri farmaci
La concentrazione plasmatica del litio potrebbe essere
aumentata dai FANS. Nel corso dell’esperienza postmarketing
con rofecoxib sono stati segnalati incrementi dei livelli
plasmatici del litio.
COXXIL 12, 5, 25 e 50 mg, ciascuna dose somministrata per una
volta al giorno per 7 giorni, non ha avuto effetti significativi
sulla concentrazione plasmatica del metotrexato misurata mediante
AUC0-24 in pazienti in terapia per l’artrite
reumatoide con singole dosi settimanali di metotrexato da 7,5 a
20 mg. La somministrazione del rofecoxib� al dosaggio di 75 mg
(da 3 a 6 volte più elevato rispetto al dosaggio
raccomandato per l’artrosi) una volta al giorno per 10
giorni, ha incrementato le concentrazioni plasmatiche del
metotrexato (AUC0-24 h) del 23% nei pazienti con
artrite reumatoide che ricevevano metotrexato 7,5-15
mg/settimana. Quando il rofecoxib e il metotrexato sono
somministati contemporaneamente, deve essere preso in
considerazione un adeguato monitoraggio della tossicità
correlata al metotrexato.
Negli studi di farmacocinetica non è stata osservata
alcuna interazione con la digossina. I pazienti ad alto rischio
di tossicità con la digossina devono tuttavia essere
monitorati in caso di somministrazione concomitante di rofecoxib
e digossina.
I datiin vivo � sulle interazioni rofecoxib/warfarin e
rofecoxib/teofillina suggeriscono che il rofecoxib può
determinare una modesta inibizione del CYP1A2. Deve essere
prestata attenzione quando si somministra il rofecoxib
contemporaneamente ad altri farmaci metabolizzati principalmente
tramite il CYP1A2 (ad esempio amitriptilina, tacrina e zileuton).
Rofecoxib 12,5, 25 e 50 mg, somministrato una volta al giorno per
7 giorni, ha aumentato le concentrazioni plasmatiche
(AUC0-¥) di teofillina dal 38 al 60% in
individui sani ai quali era stata somministrata una dose singola
di teofillina da 300 mg. Quando si inizia o si modifica la
terapia con rofecoxib in pazienti in terapia con teofillina si
deve prendere in considerazione un adeguato monitoraggio delle
concentrazioni plasmatiche di teofillina.
Negli studi sull’uomo, utilizzando il test al midazolam
somministrato per os e ilbreath test dopo eritromicina
somministrata per via endovenosa, è stata valutata la
possibilità che il rofecoxib inibisca o induca
l’attività del CYP3A4. Il rofecoxib (25 mg al giorno
per 12 giorni) ha determinato una modesta induzione del
metabolismo del midazolam catalizzato dal CYP3A4, riducendo
l’AUC del midazolam del 30%. Questa riduzione è
più verosimilmente dovuta ad un aumentato metabolismo di
primo passaggio attraverso l’induzione da parte del
rofecoxib dell’attività del CYP3A4 intestinale.
Rispetto al placebo, il rofecoxib (75 mg al giorno per 14 giorni)
non ha prodotto alcun effetto significativo sulla demetilazione
dell’eritromicina, indicando l’assenza di induzione
dell’attività del CYP3A4 epatico.
Sebbene il rofecoxib produca una modesta induzione
dell’attività intestinale del CYP3A4, non si prevede
che le farmacocinetiche dei farmaci metabolizzati principalmente
dal CYP3A4, siano alterate in misura clinicamente significativa.
Deve essere comunque prestata attenzione quando si prescrivono
contemporaneamente i substrati del CYP3A4.
In studi di interazione farmacologica, il rofecoxib non ha
mostrato effetti clinicamente importanti sulle farmacocinetiche
del prednisone/prednisolone o dei contraccettivi orali
(etinilestradiolo/noretindrone 35/1).
Sebbene non siano disponibili datiin vivo sulla base
di studiin vitro non si prevede che il rofecoxib inibisca
i citocromi P450, 2C9, 2C19, 2D6 e 2E1.
Effetti di altri farmaci sulla farmacocinetica del
rofecoxib
La principale via metabolica del rofecoxib è la
riduzione acis- etrans-diidrorofecoxib (come
idrossiacidi). In assenza di potenti induttori del citocromo P450
(CYP), il metabolismo catalizzato dal CYP non è la via
metabolica dominante del rofecoxib.
Comunque, la somministrazione contemporanea di rofecoxib con
la rifampicina, un potente induttore degli enzimi CYP, ha
prodotto una riduzione di circa il 50% delle concentrazioni
plasmatiche del rofecoxib. Pertanto, quando il rofecoxib viene
somministrato contemporaneamente a un potente induttore del
metabolismo epatico, deve essere considerato l’uso del
dosaggio di 25 mg di rofecoxib.
La somministrazione di ketoconazolo (un potente inibitore del
CYP3A4)� non ha alterato la farmacocinetica plasmatica del
rofecoxib.
La cimetidina e gli antiacidi non hanno effetti clinicamente
importanti sulla farmacocinetica del rofecoxib.
�
Gravidanza
L’uso del rofecoxib, come quello di altri farmaci noti
per inibire la COX-2 non è raccomandato nelle donne che
intendono affrontare una gravidanza (vedere 5.1
‘Proprietà farmacodinamiche’).
L’uso del rofecoxib è controindicato
nell’ultimo trimestre di gravidanza in quanto, come con
altri farmaci noti per inibire la sintesi delle prostaglandine,
può causare inerzia uterina o chiusura prematura del dotto
arterioso (vedere 4.3 ‘Controindicazioni’).
Non vi sono studi adeguati e ben controllati sull’uso
del rofecoxib nella donna in gravidanza; di conseguenza il
rofecoxib non deve essere utilizzato nei primi due trimestri di
gravidanza a meno che il beneficio potenziale per la paziente
giustifichi il potenziale rischio per il feto (vedere 5.3
‘Dati preclinici di sicurezza’).
�
Madri in allattamento
Non è noto se il rofecoxib venga escreto nel latte
umano. Il rofecoxib viene escreto nel latte di ratto. Donne che
assumono il rofecoxib non devono allattare. (Vedere 4.3
‘Controindicazioni’ e 5.3 ‘Dati preclinici di
sicurezza’.)
�
Pazienti che riportano capogiro, vertigini o sonnolenza quando
assumono il rofecoxib devono astenersi dal guidare o usare
macchinari.
�
Negli studi clinici, il rofecoxib è stato oggetto di
valutazione riguardo la sicurezza in circa 5.400 individui,
compresi circa 800 pazienti trattati per un anno o
più.
Le seguenti reazioni indesiderate correlate al farmaco sono
state riportate o negli studi clinici, con un’incidenza
maggiore rispetto al placebo nei pazienti trattati con rofecoxib
12,5 mg o 25 mg per un periodo sino a 6 mesi, o
nell’esperienza postmarketing:
[Comuni (≥ 1/100, <1/10)� Non comuni (≥1/1000,
< 1/100 ) Rari ( ≥ 1/10.000, < 1/1000) Molto
rari (< 1/10.000 e casi isolati)
�
Sangue e sistema linfatico:
Comuni: diminuzione dell’ematocrito
Non comuni: diminuzione dei livelli di emoglobina,
diminuzione del numero degli eritrociti, diminuzione del numero
dei leucociti.
Molto rari: trombocitopenia
�
Sistema immunitario
Molto rari: reazioni di ipersensibilità, inclusi
angioedema, orticaria, reazioni anafilattiche/anafilattoidi e
vasculite
�
Metabolismo e nutrizione:
Non comuni: aumento ponderale.
�
Disturbi psichiatrici:
Non comuni: depressione, diminuzione della acutezza
mentale.
Molto rari: ansia, confusione, allucinazioni
�
Sistema nervoso:
Comuni: cefalea, capogiro.
Non comuni: insonnia, sonnolenza, vertigini.
Molto rari: parestesie.
Casi isolati: meningite asettica.
�
Disturbi oculari:
Molto rari: visione offuscata.
�
Apparato uditivo e vestibolare:
Non comuni: tinnito.
�
Disturbi cardiaci:
Molto rari: insufficienza cardiaca congestizia.
Casi isolati: infarto del miocardio (non è stata
accertata una relazione causale)
�
Sistema vascolare:
Comuni: ipertensione
�
Disturbi respiratori, del torace e del
mediastino:
Non comuni dispnea:
Molto rari:broncospasmo
�
Apparato gastrointestinale:
Comuni: dolore addominale, pirosi gastrica, disturbi
epigastrici, diarrea, nausea, dispepsia.
Non comuni: distensione addominale, stipsi, ulcera
orale, vomito, sintomi digestivi connessi alla presenza di gas,
reflusso acido.
Rari:ulcere peptiche, perforazione e sanguinamento
gastrointestinale (principalmente negli anziani), gastrite.
Molto rari: aggravamento delle malattie intestinali
infiammatorie
�
Sistema epatobiliare:
Comuni: aumento della alanina aminotrasferasi, aumento
della aspartato aminotrasferasi.
Non comuni: aumento della fosfatasi alcalina.
Molto rari: epatotossicità inclusa epatite con o
senza ittero
Casi isolati: insufficienza epatica.
(vedere 4.4 ‘Avvertenze speciali e opportune precauzioni
d’impiego’)
�
Cute e annessi:
Comuni: prurito.
Non comuni: rash, dermatite atopica.
Molto rari: alopecia, reazioni di
fotosensibilità.
Casi isolati: reazioni avverse mucocutanee e reazioni
cutanee gravi inclusa la sindrome di Stevens-Johnson.
�
Apparato muscoloscheletrico, tessuto connettivo e
tessuto osseo:
Non comuni: crampi muscolari.
�
Sistema urinario:
Non comuni: incremento dell’azoto ureico [BUN],
aumento della creatinina sierica, proteinuria.
Molto rari: iperkalemia, alterazione della funzione
renale, inclusa l’insufficienza renale, usualmente
reversibile dopo sospensione della terapia (vedere: 4.4
‘Avvertenze speciali e opportune precauzioni
d’impiego’).
Casi isolati: nefrite interstiziale
�
Disturbi generali e del sito di
somministrazione:
Comuni: edema/ritenzione di liquidi.
Non comuni: astenia/faticabilità, dolore
toracico.
�
Negli studi clinici, il profilo degli effetti indesiderati
è stato simile nei pazienti trattati con il rofecoxib per
un anno o più.
La sindrome nefrosica è stata segnalata in associazione
all’uso di altri FANS e non può essere esclusa per
il rofecoxib.
�
Negli studi clinici, la somministrazione di dosi singole di
rofecoxib fino a 1.000 mg e di dosi multiple sino a 250 mg/die
per 14 giorni non ha comportato una tossicità
significativa.
In caso di sovradosaggio, è ragionevole adottare le
comuni misure di supporto, ad esempio rimuovere dal tratto GI
materiale non assorbito, monitorare clinicamente il paziente ed
istituire, se necessario, una terapia di supporto.
Il rofecoxib non è dializzabile mediante emodialisi;
non è noto se il rofecoxib sia dializzabile tramite
dialisi peritoneale.
�
Codice ATC: MO1 AH
Il rofecoxib� è un potente inibitore selettivo della
cicloossigenasi 2 (COX-2) attivo per via orale entro il range di
dosaggio clinico. La cicloossigenasi è responsabile della
produzione delle prostaglandine. Sono state identificate due
isoforme, la COX-1 e la COX-2. La COX-1 è costitutivamente
espressa in alcuni tessuti che comprendono lo stomaco,
l’intestino, i reni e le piastrine; la COX-2 è�
espressa in modo costitutivo in un numero limitato di tessuti,
che comprendono il cervello, il rene e l’apparato
riproduttivo. L’evidenza� suggerisce che la COX-2 svolge un
ruolo nell’ovulazione, nell’impianto
dell’embrione, nella chiusura del dotto arterioso e in
alcune funzioni del sistema nervoso centrale (induzione della
febbre, percezione del dolore, funzione cognitiva). La COX-2
può svolgere un ruolo nella cicatrizzazione delle ulcere
negli animali da esperimento mentre nell’uomo, sebbene la
COX-2 sia stata identificata nei tessuti circostanti le ulcere
gastriche, la sua rilevanza nella cicatrizzazione delle stesse
non è stata stabilita. E’ stato dimostrato che la
COX-2 è l’isoforma dell’enzima che viene
indotta dagli stimoli proinfiammatori ed è stato
ipotizzato che sia responsabile principalmente della sintesi dei
mediatori prostanoidi del dolore, dell’infiammazione e
della febbre. Nell’uomo, con qualsiasi dosaggio di
rofecoxib, non è stata documentata un’inibizione
statisticamente significativa della COX-1. Sulla base di dati
in vitro,durante la somministrazione cronica del rofecoxib
> di 250 mg al giorno, potrebbe verificarsi l’inibizione
della COX-1.
Gli effetti antiinfiammatori del rofecoxib sono stati
dimostrati in modelli animali standard utilizzati per la
valutazione dei FANS.
Negli studi di farmacologia clinica il rofecoxib, rispetto al
placebo, ha determinato una� inibizione dose-dipendente della
COX-2 di circa il 70% a dosaggi giornalieri di 12,5 mg e 25 mg,�
e di circa il 95% al dosaggio giornaliero di 375 mg o dopo una
dose singola di 1000 mg. Non si è verificata
l’inibizione dose-dipendente della COX-1 rispetto al
placebo. Il rofecoxib non ha inibito la sintesi gastrica delle
prostaglandine e non ha avuto effetto sulla funzione
piastrinica.
Un ampio studio clinico (circa 8000 pazienti) su pazienti con
artrite reumatoide (indicazione non registrata) ha confrontato la
sicurezza a lungo termine di rofecoxib 50 mg/die (due volte la
dose massima raccomandata) e naproxene 500 mg/bid. Il tasso di
eventi avversi seri di natura tromboembolica è risultato
significativamente minore nei pazienti trattati con naproxene
rispetto ai pazienti trattati con rofecoxib: 0,70 eventi per 100
pazienti/anno rispetto a 1,67 eventi per 100 pazienti/anno. La
differenza nell’attività antipiastrinica fra alcuni
FANS inibitori della COX-1 e gli inibitori selettivi della COX-2
può avere significato clinico nei pazienti a rischio di
eventi tromboembolici (vedere 4.4 ’Avvertenze speciali e
opportune precauzioni d'impiego’)
Il rofecoxib è stato studiato per il trattamento
sintomatico dell’artrosi. Le principali valutazioni
sull’efficacia sono state effettuate solo
sull’articolazione dell’anca o del ginocchio;
comunque la popolazione dello studio ha incluso il 33% dei
pazienti con artrosi concomitante delle articolazioni
inter-falangee, il 21% con artrosi del pollice ed il 35% con
artrosi della colonna. Dopo una settimana di terapia (il primo
timepoint [o intervallo di osservazione] per la determinazione
dell’efficacia), il rofecoxib ha fornito una significativa
riduzione del dolore nei pazienti artrosici. Non sono stati
valutati i timepoint relativi a periodi di trattamento inferiori
ad una settimana. Pertanto, quando si desidera un inizio
immediato dell’azione, bisogna considerare la
TMAX del rofecoxib (da due a quattro ore).
In una analisi combinata, predefinita, di due studi
endoscopici di 24 settimane in pazienti con artrosi, le
percentuali dei pazienti con ulcerazione gastroduodenale
identificata endoscopicamente sono risultate simili tra placebo e
rofecoxib 25 mg e 50 mg/die a 12 settimane. In ognuno di questi
studi, l’incidenza cumulativa di ulcere gastroduodenali
è stata significativamente inferiore durante 12 e 24
settimane nei pazienti trattati con il rofecoxib rispetto ai
pazienti trattati con ibuprofen 2400 mg/die.
In una analisi combinata, predefinita di otto studi clinici,
l’incidenza cumulativa di SUP accertati del tratto GI
superiore� in pazienti trattati con il rofecoxib è
risultata significativamente inferiore rispetto a quella
combinata osservata in pazienti trattati con FANS di confronto
(diclofenac 50 mg tre volte al giorno, ibuprofen 800 mg tre volte
al giorno e nabumetone 1500 mg al giorno. Questi risultati sono
stati influenzati principalmente dall’esperienza con
ibuprofen 800 mg tre volte al giorno). Al dosaggio di 50 mg
l’incidenza di SUP è stata numericamente superiore
rispetto al dosaggio di 25 mg, rimanendo comunque più
bassa rispetto al rischio risultante dai dati combinati relativi
ai FANS usati in questi studi. Con il rofecoxib le sospensioni
per esperienze indesiderate del tratto GI durante 12 mesi sono
state più basse. Le incidenze di un gruppo predefinito di
eventi indesiderati del tratto GI correlati al farmaco, sono
state più basse con il rofecoxib durante 12 mesi; questo
effetto è stato maggiore durante i primi 6 mesi.
�
Assorbimento
Il rofecoxib somministrato per via orale viene ben assorbito
ai dosaggi raccomandati di 12,5 e 25 mg. La
biodisponibilità media dopo somministrazione orale
è di circa il 93%. Dopo la somministrazione di 25 mg una
volta al giorno fino allo stato stazionario, la concentrazione
plasmatica di picco (Cmax geometrica media=0,305
mg/ml) è stata osservata a circa 2-4 ore (Tmax)
dopo la somministrazione in adulti a digiuno. L’area media
sottostante la curva geometrica (AUC24h) è
stata di 3,87 mg·h/ml. COXXIL compresse e COXXIL
sospensione orale sono bioequivalenti.
L’assunzione concomitante di cibo non modifica la
farmacocinetica del rofecoxib.
Distribuzione
Il rofecoxib è legato per circa l’85% alle
proteine plasmatiche a concentrazioni comprese tra� 0,05 e 25
mg/ml. Nell’uomo il volume di distribuzione
(Vdss) è circa di 100 litri
(approssimativamente 1,55 l/kg).
Il rofecoxib attraversa la placenta nel ratto e nel coniglio,
e la barriera ematoencefalica nel ratto.
Metabolismo
Il rofecoxib è ampiamente metabolizzato e circa
l’1% di una dose è stata ritrovata nelle urine come
farmaco originario. La via metabolica principale è la
riduzione epatica con produzione dicis- e
trans-diidrorofecoxib (come idrossiacidi), piuttosto che
l’ossidazione da parte degli enzimi del citocromo P450
(CYP).
Nell’uomo sono stati identificati 6 metaboliti. I
metaboliti principali eranocis- e
trans-diidrorofecoxib (come idrossiacidi), che rendevano
conto di circa il 56% della radioattività rilevata nelle
urine, ed il metabolita 5-idrossi-glucuronide, che rendeva conto
di un ulteriore 9%. Questi principali metaboliti o non hanno
mostrato attività misurabile come inibitori della
cicloossigenasi o hanno mostrato una debole attività come
inibitori della COX-2.
Eliminazione
Dopo la somministrazione a soggetti sani di una dose orale di
125 mg di rofecoxib radiomarcato, il 72% della
radioattività è stato rilevato nelle urine ed il
14% nelle feci.
L’eliminazione del rofecoxib si verifica quasi
esclusivamente sotto forma di metabolita per via renale. Le
concentrazioni di rofecoxib allo stato stazionario vengono
raggiunte entro 4 giorni con la monosomministrazione giornaliera
di 25 mg, con un tasso di accumulo di circa 1,7, corrispondente
ad una emivita di accumulo di ~17 ore. Si stima che la clearance
plasmatica sia approssimativamente 120 ml/min per una dose di 25
mg.
Caratteristiche dei pazienti
Anziani: nell’anziano (65 anni di età ed
oltre) la farmacocinetica è simile a quella del giovane.
Nell’anziano, rispetto al giovane, l’esposizione
sistemica è maggiore di circa il� 30% (vedere 4.2
‘Posologia e modo di somministrazione’).
�
Sesso: negli uomini e nelle donne la farmacocinetica
del rofecoxib è confrontabile.
Insufficienza epatica: nei pazienti cirrotici con lieve
insufficienza epatica (punteggio di Child-Pugh 5-6) la
somministrazione di una dose singola di rofecoxib da 25 mg ha
determinato una AUC media simile a quella dei soggetti sani a cui
è stata somministrata la stessa dose. Nei pazienti con
insufficienza epatica moderata trattati con 12,5 mg/die per dieci
giorni l’AUC media allo stato stazionario è
risultata maggiore di circa il 55% rispetto a soggetti sani
trattati con la stessa dose. La dose giornaliera massima di
rofecoxib nei pazienti con insufficienza epatica moderata
(punteggio di Child-Pugh 7-9 o albumina sierica 25-35 g/l) deve
essere di 12,5 mg.Non ci sono dati clinici o farmacocinetici nei
pazienti con grave insufficienza epatica (punteggio di Child-Pugh
> 9 o albumina sierica <25�g/l). (vedere 4.2
‘Posologia e modo di somministrazione’ e 4.3
‘Controindicazioni’).
Insufficienza renale: la farmacocinetica di una singola
dose di 50 mg di rofecoxib nei pazienti con malattia renale
all’ultimo stadio in emodialisi non è stata
significativamente diversa da quella dei soggetti sani.
L’emodialisi ha contribuito all’eliminazione in
maniera trascurabile (clearance dialitica ~ 40 ml/min). (vedere
4.3’ Controindicazioni’ e 4.4 ‘Avvertenze
speciali e opportune precauzioni d'impiego’).
Pazienti pediatrici: la farmacocinetica del rofecoxib
nei pazienti pediatrici non è stata studiata.
�
Negli studi preclinici, è stato dimostrato che il
rofecoxib non è genotossico, mutagenico o cancerogeno.
In uno studio di tossicità cronica nel ratto, basato
sull’esposizione sistemica, il rofecoxib ha provocato
ulcere intestinali a dosaggi comparabili e lievementi superiori
al dosaggio terapeutico per l’uomo. Nel ratto, dopo
esposizioni diverse volte superiori rispetto al livello
terapeutico per l’uomo, sono state indotte la basofilia
tubulare renale e, dopo esposizioni più elevate, necrosi
della papilla renale. Anche nel cane, dopo elevate esposizioni,
sono state osservate alterazioni renali e gastrointestinali.
Studi di tossicità sulla riproduzione hanno mostrato
che il rofecoxib (al dosaggio uguale o superiore 2 volte la dose
giornaliera raccomandata nell’uomo basata
sull’esposizione sistemica), ha ridotto la fertilità
e la sopravvivenza embrio/fetale nel ratto. E’ stata anche
osservata una riduzione del diametro del dotto arterioso
correlata al trattamento che è noto essere associata ai
FANS. Studi di tossicità sulla riproduzione condotti nel
ratto e nel coniglio non hanno dimostrato l’evidenza dello
sviluppo di anomalie ad un dosaggio superiore a 50 mg/kg/die (nel
ratto questo rappresenta circa 29 volte la dose giornaliera
raccomandata nell’uomo, sulla base dell’esposizione
sistemica). (vedere 4.3 ‘Controindicazioni’ e 4.6
‘Gravidanza e allattamento’.) Nel coniglio, tuttavia,
il profilo dei metaboliti non è stato determinato;
ciò quindi rende difficile stabilire la rilevanza clinica
di questo modello animale.
Dati provenienti da uno studio sull’allevamento crociato
hanno indicato una tossicità nel neonato probabilmente
dovuta all’esposizione attraverso il latte delle nutrici
trattate. (vedere 4.6 ‘Gravidanza e
allattamento’).
�
Lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina,
idrossipropilcellulosa, croscarmellosa sodica, magnesio stearato,
e E172 ferro ossido giallo.
�
Non applicabile.
�
24 mesi.
�
Non vi sono precauzioni speciali per la conservazione.
�
Blister in PVC opaco/alluminio
Confezioni:
14 e 20 compresse da 12,5 mg
5, 7, 10, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90 e 98 compresse da
12,5 mg
Blister in PVC opaco/alluminio monodose da 50 e 500 compresse
da 12,5 mg
�
Non applicabile.
�
ISTITUTO GENTILI S.p.A.
Via Mazzini, 112 - 56125 Pisa
�
������������� 5 compresse da 12,5
mg������������������������������������ AIC n.035037011/M
��������� 7 compresse da 12,5
mg������������������������������������ AIC n. 035037023/M
��������� 10 compresse da 12,5
mg������������������������������������� AIC n.
035037035/M
��������� 14 compresse da 12,5
mg������������������������������������� AIC n.
035037047/M
��������� 15 compresse da 12,5
mg������������������������������������� AIC n.
035037050/M
��������� 20 compresse da 12,5
mg������������������������������������� AIC n.
035037353/M
��������� 28 compresse da 12,5
mg������������������������������������� AIC n.
035037062/M
��������� 30 compresse da 12,5
mg������������������������������������� AIC n.
035037074/M
��������� 50 compresse da 12,5
mg�������������������������������������� AIC n.
035037086/M
��������� 56 compresse da 12,5
mg�������������������������������������� AIC n.
035037098/M
��������� 60 compresse da 12,5
mg�������������������������������������� AIC n.
035037100/M
��������� 84 compresse da 12,5
mg�������������������������������������� AIC n.
035037112/M
��������� 90 compresse da 12,5
mg�������������������������������������� AIC n.
035037124/M
��������� 98 compresse da 12,5
mg�������������������������������������� AIC n.
035037136/M
��������� 50 compresse da 12,5 mg in blister monodose������
AIC n. 035037148/M
��������� 500 compresse da 12,5 mg in blister monodose���� AIC
n. 035037151/M
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Giugno 2002
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