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04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

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- [Vedi Indice]Crixivan è indicato per il trattamento di pazienti adulti con infezione da HIV-1 in associazione con analoghi nucleosidici antiretrovirali.

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La posologia consigliata di Crixivan è 800 mg per os ogni 8 ore.

Crixivan deve essere usato in associazione con altri agenti antiretrovirali (ad es., analoghi nucleosidici).

Le capsule dure devono essere ingerite intere.

Dal momento che Crixivan deve essere assunto ad intervalli di 8 ore, è opportuno stabilire uno schema di somministrazione conveniente per il paziente. Per un assorbimento ottimale del farmaco, Crixivan deve essere somministrato a digiuno con acqua 1ora prima o 2 ore dopo i pasti. In alternativa, Crixivan può essere somministrato con un pasto leggero a basso contenuto di grassi.

Per assicurare una adeguata idratazione, si raccomanda che nell'arco delle 24 ore il paziente beva almeno 1,5 litri di liquidi.

Qualora la rifabutina venga somministrata in concomitanza a Crixivan, a causa di un aumento delle concentrazioni plasmatiche di rifabutina e di una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di indinavir, si suggerisce di ridurre della metà la posologia standard della rifabutina (consultare la scheda tecnica della ditta produttrice della rifabutina) ed aumentare la posologia di Crixivan a 1.000 - 1.200 mg ogni 8 ore. Per la posologia di 1.000 mg, usare le capsule dure da 333 mg e per tutte le altre posologie, usare le capsule dure da 200 mg e 400 mg. Questo regime posologico non è stato confermato negli studi clinici e potrebbe determinare un aumento clinicamente significativo delle concentrazioni plasmatiche della rifabutina.

Con l'indinavir si è verificata nefrolitiasi. In alcuni casi la nefrolitiasi si è accompagnata ad alterazione della funzionalità renale o insufficienza renale acuta; nella maggior parte di questi casi l'alterazione della funzionalità renale e l'insufficienza renale acuta sono regredite. Se si manifestano segni e sintomi di nefrolitiasi, quali dolore al fianco con o senza ematuria (anche ematuria microscopica), si può prendere in considerazione l'interruzione temporanea della terapia (ad es., 1-3 giorni) durante la fase acuta dell'episodio di nefrolitiasi o la sospensione della terapia. Si raccomanda un adeguato apporto idrico in tutti i pazienti in trattamento con l'indinavir (vedere

  e Effetti indesiderati - Esperienza post-marketing).

In pazienti con insufficienza epatica lieve-moderata causata da cirrosi può essere necessaria una riduzione del dosaggio dell'indinavir in considerazione del ridotto metabolismo dell'indinavir (vedere

 ). Pazienti con insufficienza epatica grave non sono stati studiati. In assenza di tali studi, è opportuno agire con cautela, in quanto può verificarsi un aumento dei livelli di indinavir.

La sicurezza in pazienti con funzione renale compromessa non è stata valutata; tuttavia, meno del 20% di indinavir viene escreto con le urine, sia come farmaco immodificato o in forma di metaboliti (vedere

 ).

Altro

Negli studi clinici, la maggior parte dei pazienti valutati erano uomini di razza caucasica.

La sicurezza e l'efficacia nei bambini non sono state dimostrate (vedere

 ).

Pazienti trattati con rifampicina, rifabutina o, cronicamente, con aciclovir sono stati esclusi dalla sperimentazione clinica. Tuttavia, i pazienti trattati in modo discontinuo con aciclovir non sono stati esclusi dagli studi clinici.

Ogni capsula dura di Crixivan 200 mg contiene 74 mg di lattosio (anidro). È probabile che questa quantità sia insufficiente per indurre sintomi specifici di intolleranza.

La somministrazione concomitante di indinavir, 800 mg ogni 8 ore, e rifabutina, 300 mg una volta al giorno o 150 mg una volta al giorno, è stata valutata in due studi clinici distinti. I risultati di questi studi hanno mostrato una diminuzione dell'AUC dell'indinavir (34% e 33% rispettivamente vs indinavir 800 mg ogni 8 ore da solo) ed un aumento dell'AUC della rifabutina (173% e 55% rispettivamente vs rifabutina 300 mg una volta al giorno da sola). Questo aumento delle concentrazioni plasmatiche della rifabutina è probabilmente correlato all'inibizione, da parte dell'indinavir, del metabolismo della rifabutina mediato dal CYP3A4. Quando indinavir e rifabutina vengono somministrati in concomitanza, è necessario aumentare il dosaggio dell'indinavir e ridurre il dosaggio della rifabutina (vedere

 ).

Ketoconazolo

La somministrazione concomitante di indinavir e ketoconazolo potrebbe causare un lieve aumento dei livelli di indinavir. Non è previsto che ciò influenzi in modo sostanziale il profilo di sicurezza dell'indinavir e, di conseguenza, non è in genere raccomandata la riduzione del dosaggio.

Itraconazolo

La somministrazione di indinavir, 600 mg ogni 8 ore, con itraconazolo, un inibitore del CYP3A4, al dosaggio di 200 mg due volte al giorno, ha determinato una AUC dell'indinavir simile a quella osservata durante la somministrazione dell'indinavir da solo al dosaggio di 800 mg ogni 8 ore (vedere

 ).

Nevirapina

La somministrazione di nevirapina 200 mg due volte al giorno, un induttore del CYP3A4, con indinavir 800 mg ogni 8 ore ha determinato una diminuzione media del 28% dell'AUC dell'indinavir. L'indinavir non ha avuto effetto sulla farmacocinetica della nevirapina. Deve essere considerato un aumento del dosaggio di indinavir a 1.000 mg ogni 8ore quando somministrato con nevirapina. Non sono disponibili dati relativi alla sicurezza ed efficacia di tale associazione.

Delaviridina

La somministrazione della delaviridina 400 mg tre volte al giorno, un inibitore del CYP3A4, con una singola dose di 400mg di indinavir ha determinato valori di AUC dell'indinavir inferiori del 14% rispetto a quelli osservati dopo somministrazione di una dose di 800 mg di indinavir da solo. La somministrazione concomitante della delaviridina e di una dose di 600 mg di indinavir ha determinato un valore di AUC di indinavir maggiore di circa il 40% rispetto a quello osservato dopo somministrazione di una dose di 800 mg di indinavir da solo. Indinavir non ha avuto effetti sulla farmacocinetica della delaviridina. Deve essere considerata una riduzione del dosaggio dell'indinavir a 400-600 mg ogni 8 ore, se somministrato con la delaviridina. Non sono disponibili dati relativi alla sicurezza ed efficacia di questa associazione.

Efavirenz

Quando l'indinavir (800 mg ogni 8 ore) è stato somministrato con l'efavirenz (200 mg una volta al giorno) la AUC e la C_max dell'indinavir si sono ridotte di circa il 31% ed il 16%, rispettivamente, quale risultato di un'induzione enzimatica. Quindi, attualmente si raccomanda di aumentare la dose di indinavir da 800 mg a 1.000 mg ogni 8ore quando l'efavirenz e l'indinavir sono somministrati contemporaneamente. Non è necessario un aggiustamento del dosaggio dell'efavirenz quando questo viene somministrato con l'indinavir.

Inibitori della HMG-CoA reduttasi

L'uso concomitante di indinavir con lovastatina o simvastatina non è raccomandato. Usare cautela quando l'indinavir è usato in associazione con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, anch'essi metabolizzati tramite la via del CYP3A4 (per esempio, atorvastatina o cerivastatina). Non sono disponibili dati clinici sulla associazione di indinavir con inibitori della HMG-CoA reduttasi, non metabolizzati prevalentemente dal CYP3A4. Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, può aumentare quando l'indinavir è usato in associazione con questi farmaci.

L'erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum)

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice]

Ipersensibilità verso qualsiasi componente di questo prodotto.

Indinavir non deve essere somministrato in concomitanza a farmaci con un basso indice terapeutico e che sono substrati del CYP3A4. Crixivan non deve essere somministrato in concomitanza con terfenadina, cisapride, astemizolo, alprazolam, triazolam, midazolam, pimozide o ergot derivati. L'inibizione del CYP3A4 da parte di Crixivan può determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi farmaci, causando potenzialmente reazioni serie o pericolose per la vita.

L'indinavir non deve essere somministrato in concomitanza alla rifampicina, in quanto tale associazione determina una riduzione del 90% delle concentrazioni plasmatiche dell'indinavir.

Riferirsi anche alla sezione 04.3 Controindicazioni.

I pazienti in terapia con indinavir non devono assumere contemporaneamente prodotti contenentiHypericum perforatum poiché è stato dimostrato che esso può ridurre drasticamente le concentrazioni plasmatiche di indinavir fino a circa 2/10 della concentrazione che il farmaco raggiungerebbe se somministrato da solo. Tale effetto è dovuto all'induzione di CYP3A4 e può dar luogo alla perdita dell'effetto terapeutico ed allo sviluppo di resistenza (vedere 04.3 Controindicazioni).

Altro

La pimozide non deve essere usata insieme all'indinavir. L'inibizione del CYP3A4 da parte dell'indinavir può dar luogo ad un aumento della concentrazione plasmatica di pimozide che può potenzialmente determinare un prolungamento del tratto QT ed aritmie ventricolari associate.

La rifampicina non deve essere usata insieme con l'indinavir. L'uso di rifampicina in pazienti che ricevono indinavir riduce drammaticamente i livelli plasmatici di indinavir ad 1/10 di quanto osservato quando l'indinavir è somministrato da solo. Questo effetto è dovuto ad una induzione del CYP3A4 da parte della rifampicina (vedere `04.3 Controindicazioni'). L'uso concomitante di altri farmaci induttori del CYP3A4, quali il fenobarbitale, la fenitoina, il desametazone e la carbamazepina può ridurre le concentrazioni plasmatiche di indinavir.

La somministrazione contemporanea bigiornaliera di indinavir (800 mg) e ritonavir (100, 200 o 400 mg) con il cibo per due settimane, a volontari, ha comportato un aumento dell'AUC_24h dell'indinavir rispettivamente del 123%, 237% e del 191%, rispetto ai valori storici dell'AUC_24h dell'indinavir nei pazienti che hanno ricevuto Crixivan 800 mg ogni 8 ore da solo. Inoltre, la contemporanea somministrazione bigiornaliera di indinavir (400 mg) e ritonavir (400 mg) ha comportato un aumento dell'AUC_24h dell'indinavir del 39%. Nello stesso studio, la somministrazione bigiornaliera contemporanea dell'indinavir (800 mg) e ritonavir (100, 200 o 400 mg) ha comportato un aumento dell'AUC_24h del ritonavir del 167%, 122% e 5%, rispettivamente, rispetto alle stesse dosi di ritonavir da sole. Inoltre, la somministrazione contemporanea bigiornaliera dell'indinavir (400 mg) e ritonavir (400mg) ha avuto effetti trascurabili (riduzione del 3%) sull'AUC_24h del ritonavir. Attualmente non sono disponibili dati sulla sicurezza o l'efficacia nell'uso di questa associazione nei pazienti.

La somministrazione contemporanea dell'indinavir con il saquinavir (capsule dure 600 mg o capsule molli 800 mg o capsule molli 1200 mg in dose singola) in soggetti sani ha comportato un aumento dell'AUC_24h plasmatica del saquinavir del 500%, 620% e 360%, rispettivamente. Per questa associazione non sono disponibili dati relativi alla sicurezza e l'efficacia. Il disegno dello studio non consente una valutazione definitiva dell'effetto del saquinavir sull'indinavir, ma suggerisce che c'è un aumento minore del doppio dell'AUC_8h dell'indinavir durante la somministrazione contemporanea con il saquinavir.

Non è stato eseguito uno studio formale di interazione farmacologica tra indinavir e didanosina. Tuttavia, è possibile che sia necessario un pH gastrico normale (acido) per l'assorbimento ottimale di indinavir; l'acido d'altro canto degrada rapidamente la didanosina, la quale è formulata con sostanze tampone che aumentano il pH. Indinavir e didanosina devono essere somministrati ad almeno 1 ora di distanza l'uno dall'altra, a stomaco vuoto (consultare la scheda tecnica della didanosina). In uno studio clinico l'attività antiretrovirale è risultata inalterata quando la didanosina è stata somministrata tre ore dopo il trattamento con indinavir.

Poiché l'indinavir è un inibitore del citocromo P-450 3A4, la somministrazione contemporanea di Crixivan con il sildenafil è probabile che determini un aumento delle concentrazioni plasmatiche del sildenafil a causa di una inibizione competitiva del metabolismo. In uno studio pubblicato su uomini infettati da HIV trattati cronicamente con 800 mg di indinavir, la somministrazione di una dose unica di 25 mg di sildenafil non ha avuto un effetto significativo sull'AUC dell'indinavir ma ha determinato un aumento dell'AUC del sildenafil del 340% rispetto ai dati storici di controllo della farmacocinetica del sildenafil normalizzata per 25 mg. Se l'indinavir ed il sildenafil sono usati in modo concomitante deve essere considerata una dose iniziale di sildenafil di 25 mg (consultare la scheda tecnica del sildenafil fornita dalla casa produttrice).

Per un assorbimento ottimale, indinavir deve essere somministrato con acqua 1ora prima o 2 ore dopo i pasti. In alternativa indinavir può essere assunto con un pasto leggero, a basso contenuto di grassi. L'assorbimento di indinavir è ridotto quando il farmaco viene assunto con pasti ad elevato contenuto calorico, lipidico o proteico.

In pazienti con insufficienza epatica lieve-moderata dovuta a cirrosi, la posologia di Crixivan deve essere ridotta a 600 mg ogni 8 ore (vedere `04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso').

Non è stata studiata la sicurezza in pazienti con funzione renale compromessa; comunque, meno del 20% di indinavir viene escreto nelle urine come farmaco immodificato o come metaboliti (vedere `04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso').

Il trattamento di pazienti con uno o più episodi di nefrolitiasi deve prevedere un adeguato apporto idrico e può includere un'interruzione temporanea della terapia (ad es., 1-3 giorni) durante l'episodio acuto di nefrolitiasi oppure la sospensione della terapia.

La sicurezza e l'efficacia nei bambini non sono state stabilite.

Crixivan deve essere somministrato da medici esperti nel trattamento delle infezioni da HIV.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice]

Nefrolitiasi

- Apparato urogenitale: nefrolitiasi, in alcuni casi associata ad alterazione della funzionalità renale o ad insufficienza renale acuta (vedere `04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso'). Nefrite interstiziale, talvolta associata a sedimento di cristalli di indinavir. In alcuni pazienti la risoluzione della nefrite interstiziale non si è verificata dopo sospensione della terapia con indinavir.

- Dati di laboratorio: sono state segnalate le seguenti alterazioni dei valori di laboratorio: aumento dei valori sierici dei trigliceridi; aumento dei livelli sierici di colesterolo.

Qualora si somministri in concomitanza itraconazolo deve essere considerata una riduzione della posologia di Crixivan a 600 mg ogni 8 ore (vedere `

Interazioni' con altri medicinali ed altre forme d'interazione).

A causa di una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di CRIXIVAN, è raccomandato un aumento del dosaggio di Crixivan a 1.000 mg ogni 8 ore quando questo è somministrato contemporaneamente con l'efavirenz.

I pazienti in terapia con indinavir non devono assumere prodotti contenenti Hypericum perforatum, poiché la somministrazione contemporanea riduce drasticamente le concentrazioni plasmatiche di indinavir. Ciò può determinare la perdita dell'effetto terapeutico e lo sviluppo di resistenza (vedere `

Interazioni').

Interazioni farmacologiche

L'indinavir deve essere usato con cautela con altri farmaci che siano potenti induttori del CYP3A4. La somministrazione concomitante può determinare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche dell'indinavir e, di conseguenza, aumentare il rischio di un livello sub-ottimale di farmaco e facilitare lo sviluppo di resistenza (vedere

Interazioni con altri medicinali e altre forme d'interazione).

L'uso concomitante di indinavir con lovastatina o simvastatina non è raccomandato. Usare cautela quando l'indinavir è usato in associazione con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, anch'essi metabolizzati tramite la via del CYP3A4 (per esempio atorvastatina o cerivastatina). Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, può aumentare quando l'indinavir è usato in associazione con questi farmaci (vedere

Interazioni con altri medicinali ed altre forme d'interazione, Inibitori della HMG-CoA reduttasi).

Si prevede che la somministrazione contemporanea di Crixivan con il sildenafil aumenti sostanzialmente le concentrazioni plasmatiche del sildenafil e può risultare in un aumento degli eventi indesiderati associati al sildenafil che comprendono ipotensione arteriosa, alterazioni della vista e priapismo (vedere

Interazioni con altri medicinali ed altre forme d'interazione , e la scheda tecnica del sildenafil fornita dalla casa produttrice).

Anemia emolitica acuta

Sono stati segnalati casi di anemia emolitica acuta, alcuni dei quali gravi e rapidamente progressivi. Una volta fatta la diagnosi, devono essere messe in atto le opportune misure terapeutiche per il trattamento dell'anemia emolitica, che possono anche comprendere la sospensione dell'indinavir.

Iperglicemia

In pazienti in trattamento con inibitori della proteasi sono stati segnalati casi di insorgenza di diabete mellito, di iperglicemia o di esacerbazione del diabete mellito già esistente. In alcuni di questi casi l'iperglicemia è stata severa ed associata anche a chetoacidosi. Molti pazienti presentavano condizioni cliniche complesse, alcune delle quali dovevano essere trattate con farmaci che sono stati associati a sviluppo di diabete mellito o iperglicemia.

Ridistribuzione del grasso

La terapia antiretrovirale combinata, inclusi i regimi che contengono un inibitore della proteasi, è associata, in alcuni pazienti, alla ridistribuzione del grasso corporeo. Gli inibitori della proteasi sono anche associati ad alterazioni metaboliche quali ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, insulino-resistenza ed iperglicemia. L'esame obiettivo deve includere la valutazione dei segni fisici di ridistribuzione del grasso. Deve essere presa in considerazione la misurazione dei lipidi sierici e della glicemia. I meccanismi di questi eventi e le conseguenze a lungo termine, quali un aumentato rischio di malattie cardiovascolari, attualmente non sono noti.

Pazienti con patologie od altre condizioni coesistenti

Sono stati riportati casi di aumento di episodi emorragici, comprendenti ematomi cutanei ed emartro spontanei, in pazienti affetti da emofilia di tipo A e B trattati con inibitori della proteasi. In alcuni pazienti si è reso necessario un incremento di dose del fattore VIII. In più della metà dei casi riportati è stato possibile continuare il trattamento con inibitori della proteasi o riprenderlo nel caso fosse stato interrotto. È stata ipotizzata una relazione causale, sebbene non sia stato chiarito il meccanismo d'azione. I pazienti emofilici devono pertanto essere informati circa la possibilità di un aumento di tali episodi emorragici.

Interazioni - [Vedi Indice]Il metabolismo dell'indinavir è mediato dal citocromo P450 enzima CYP3A4. Quindi, farmaci che condividono questa via metabolica o modificano l'attività del CYP3A4 possono influenzare la farmacocinetica dell'indinavir. Similmente, l'indinavir potrebbe modificare anche la farmacocinetica di altri farmaci che condividono questa via metabolica.

Sono stati eseguiti studi specifici sull'interazione farmacologica tra indinavir ed i seguenti farmaci: zidovudina, zidovudina/lamivudina, stavudina, trimetoprim/sulfametossazolo, fluconazolo, isoniazide, claritromicina, chinidina, cimetidina, teofillina, metadone e un contraccettivo orale (noretindrone/etinilestradiolo 1/35). Con questi farmaci non sono state osservate interazioni di rilevanza clinica.

Interazioni clinicamente significative con altri farmaci vengono descritte di seguito.

Uno studio formale d'interazione farmacologica tra l'indinavir e warfarin non è stato effettuato. La concomitanza dei due trattamenti potrebbe determinare livelli più elevati di warfarin.

Rifabutina

04.6 Gravidanza ed allattamento - [Vedi Indice]

- Uso in gravidanza

L'indinavir non è stato studiato in donne in gravidanza. Fino a quando non saranno disponibili ulteriori dati, l'indinavir deve essere usato durante la gravidanza solo se i potenziali benefici giustificano il rischio potenziale per il feto.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice]

Non ci sono dati che indichino che l'indinavir interferisce sulla capacità di guidare e sull'uso di macchine. Tuttavia, i pazienti devono essere informati che in corso di trattamento con indinavir sono stati riportati capogiro e annebbiamento della vista.

Durante il trattamento con l'indinavir nel 14% dei pazienti si è manifestata iperbilirubinemia, soprattutto come bilirubina indiretta. Poiché non è noto se l'indinavir esacerberà l'iperbilirubinemia fisiologica nei neonati, è necessaria un'accurata valutazione sull'opportunità di usare l'indinavir in donne in gravidanza al momento del parto (vedere 04.8 Effetti indesiderati).

La somministrazione di indinavir a neonati di scimmia Rhesus ha causato un lieve aumento dell'iperbilirubinemia fisiologica transitoria, osservata in questa specie dopo la nascita. La somministrazione di indinavir a scimmie Rhesus durante il terzo trimestre di gravidanza non ha causato nei neonati un simile aumento; comunque, si è verificato un passaggio di indinavir, sia pur limitato, attraverso la placenta.

Studi sulla tossicità embrio-fetale sono stati effettuati in ratti, in conigli ed in cani (a dosaggi che causavano esposizioni sistemiche simili o poco più elevate rispetto a quelle umane) e non hanno mostrato evidenze di teratogenicità. Nel ratto non sono state osservate alterazioni somatiche o viscerali; tuttavia, è stato osservato un aumento dell'incidenza di coste soprannumerarie e di coste cervicali. Nei conigli e nei cani non sono state osservate modificazioni somatiche, viscerali o scheletriche. Nei ratti e nei conigli non sono stati osservati effetti sulla sopravvivenza embrionale/fetale o sul peso fetale. Nei cani è stato osservato un lieve incremento dell'abortività; comunque, tutti i feti degli animali trattati con il farmaco erano vitali e l'incidenza di feti vivi negli animali trattati con il farmaco era paragonabile a quella dei controlli.

- Uso durante allattamento

Le autorità sanitarie raccomandano che un neonato non venga in nessun caso allattato dalla madre con infezione da HIV, al fine di evitare la trasmissione del virus. Non è noto se l'indinavir è escreto nel latte umano. Tuttavia, è stato dimostrato che l'indinavir viene escreto nel latte di ratto ed è stato anche associato ad un basso peso corporeo del piccolo durante l'allattamento. Le madri devono essere informate che, durante il trattamento, l'allattamento deve essere sospeso.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice]

In studi clinici controllati condotti in tutto il mondo, l'indinavir è stato somministrato da solo o in associazione con altri agenti antiretrovirali (zidovudina, didanosina, stavudina e/o lamivudina) a circa 2.000 pazienti, la maggior parte dei quali erano uomini di razza caucasica (15% donne).

L'indinavir non ha alterato il tipo, la frequenza o la severità dei principali effetti indesiderati conosciuti associati all'uso della zidovudina, della didanosina o della lamivudina.

Gli eventi clinici indesiderati segnalati dai ricercatori come possibilmente, probabilmente o sicuramente correlati al farmaco, verificatisi in una percentuale ³ 5% dei pazienti trattati con Crixivan da solo o in associazione (n = 309) per 24 settimane sono elencati di seguito. Molti di questi eventi indesiderati sono stati anche identificati come una condizione comune preesistente o di frequente osservazione clinica in questa popolazione di pazienti. Questi eventi indesiderati sono stati: nausea (35,3%), cefalea (25,2%), diarrea (24,6%), astenia/affaticamento (24,3%), rash (19,1%), alterazione del gusto (19,1%), secchezza della cute (16,2%), dolore addominale (14,6%), vomito (11,0%), capogiro (10,7%), dispepsia (10,7%), flatulenza (7,8%), insonnia (7,4%), prurito (7,4%), iperestesia (7,1%), secchezza delle fauci (6,8%), disuria (6,5%), rigurgito acido (6,5%), parestesia (5,2%) e mialgia (5,2%). Ad eccezione della secchezza della cute, del rash e dell'alterazione del gusto, l'incidenza di eventi clinici indesiderati è stata simile o più elevata tra i pazienti del gruppo di controllo trattati con analoghi nucleosidici antiretrovirali rispetto ai pazienti trattati con Crixivan da solo o in associazione. Il profilo di sicurezza complessivo è rimasto simile nei 107 pazienti trattati con Crixivan, da solo o in associazione, per 48 settimane.

Nefrolitiasi, con dolore al fianco associato o meno ad ematuria (compresa l'ematuria microscopica), è stata riportata in circa il 10% (252/2577) dei pazienti che negli studi clinici erano trattati con Crixivan al dosaggio raccomandato rispetto al 2,2 % nei bracci di controllo. In generale, questi eventi non sono stati accompagnati da disfunzione renale e si sono risolti con somministrazione di liquidi e l'interruzione temporanea della terapia (ad es., 1-3 giorni).

Esami di laboratorio

Alterazioni dei valori di laboratorio riportate dai ricercatori come possibilmente, probabilmente o sicuramente correlate al farmaco, in una percentuale ³10% dei pazienti trattati con Crixivan da solo o in associazione, sono state: aumenti del VCM, della SGOT [ALT] e della SGPT [AST] , della bilirubina indiretta e della bilirubina sierica totale; riduzione dei neutrofili; ematuria, proteinuria e cristalluria.

Casi isolati di iperbilirubinemia asintomatica (bilirubina totale ³2,5 mg/dl, 43 mmol/l), riferiti prevalentemente come bilirubina indiretta elevata e raramente associati ad aumenti della SGOT , della SGPT, o della fosfatasi alcalina, si sono verificati in circa il 14% dei pazienti trattati con Crixivan somministrato da solo o in associazione con altri agenti antiretrovirali. La maggior parte dei pazienti ha continuato il trattamento con Crixivan senza riduzioni del dosaggio e i valori della bilirubina sono gradualmente ritornati verso i valori basali. L'iperbilirubinemia si è verificata più frequentemente con dosi superiori ai 2,4g/ die rispetto a dosi inferiori ai 2,4 g/die.

Esperienza post-marketing

Le seguenti ulteriori reazioni indesiderate sono state riportate con l'entrata in commercio del farmaco.

La terapia antiretrovirale combinata, inclusi i regimi che contengono un inibitore della proteasi, è associata, in alcuni pazienti, alla ridistribuzione del grasso corporeo, inclusa la perdita del grasso sottocutaneo periferico, l'incremento del grasso intraddominale, l'ipertrofia della mammella e l'accumulo di grasso a livello dorsocervicale (gibbo). Gli inibitori della proteasi sono associati anche ad alterazioni metaboliche quali ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, insulino-resistenza ed iperglicemia.

- Organismo in toto/sito aspecifico: distensione addominale.

- Apparato digerente: alterazioni della funzionalità epatica, epatite, comprese rare segnalazioni di insufficienza epatica, pancreatite.

- Endocrini/metabolici: insorgenza di diabete mellito o iperglicemia, o esacerbazione del diabete mellito preesistente (vedere Speciali avvertenze e opportune precauzioni d'impiego).

- Ematologici: aumento delle emorragie spontanee in pazienti emofilici; anemia emolitica acuta (vedere Speciali avvertenze e opportune precauzioni d'impiego).

- Ipersensibilità: reazioni anafilattoidi.

- Apparato muscoloscheletrico: sono stati riportati aumenti della CPK, mialgia, miosite e, raramente, rabdomiolisi con gli inibitori della proteasi, in particolare in associazione con analoghi nucleosidici.

- Cute e annessi cutanei: rash incluso eritema multiforme e sindrome di Stevens Johnson; iperpigmentazione, alopecia, orticaria, unghie dei piedi incarnite e/o paronichia.

- Sistema nervoso/psichiatrici: parestesia del cavo orale.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice]

Sono stati segnalati casi di sovradosaggio nell'uomo con Crixivan. I sintomi più comunemente riportati erano gastrointestinali (ad es., nausea, vomito, diarrea) e renali (ad es., nefrolitiasi, dolore al fianco, ematuria).

Non è noto se l'indinavir sia dializzabile mediante dialisi peritoneale o emodialisi.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

- [Vedi Indice]

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice]

Categoria farmacoterapeutica: inibitore della proteasi, codice ATC JO5AE02

- Meccanismo d'azione

Indinavir inibisce la proteasi dell'HIV-1 e dell'HIV-2 ricombinante, con una selettività approssimativamente dieci volte maggiore per la proteinasi dell'HIV-1 rispetto a quella dell'HIV-2. L'indinavir si lega reversibilmente al sito attivo della proteasi e inibisce con meccanismo competitivo l'enzima, prevenendo in questo modo il clivaggio del precursore virale poliproteico che si verifica durante la maturazione della particella virale neoformata. Le particelle immature risultanti non sono infettive, né in grado di instaurare nuovi cicli di infezione. Indinavir non inibisce in modo significativo le proteasi eucariotiche, quali la renina umana, la catepsina D umana, l'elastasi umana e il fattore Xa umano.

- Microbiologia

L'indinavir, a concentrazioni da 50 a 100 nM, ha mediato l'inibizione del 95% (CI₉₅ ) della propagazione virale (rispetto al controllo infettato dal virus, non trattato) in colture di cellule linfoidi T umane e in monociti/macrofagi primari umani, infettati rispettivamente con le varianti LAI, MN e RF dell'HIV-1 e con SF 162, una variante virale con tropismo per i macrofagi. L'indinavir, a concentrazioni da 25 a 100 nM, ha mediato una inibizione del 95% della propagazione virale in colture di cellule mononucleate di sangue umano periferico attivate con mitogeni, infettate con diversi isolati clinici di HIV-1, che hanno incluso isolati resistenti alla zidovudina e agli inibitori della transcriptasi inversa non nucleosidici. L'attività sinergica antiretrovirale è stata osservata in cellule linfoidi T umane infettate con la variante LAI dell'HIV-1, incubate con indinavir e o zidovudina o didanosina o un inibitore della transcriptasi inversa non nucleosidici.

- Resistenza farmacologica

In alcuni pazienti si è verificata la perdita della soppressione dei livelli di RNA virale; tuttavia, la conta delle cellule CD4 rimaneva spesso al di sopra dei livelli di pretrattamento. Quando si verificava perdita della soppressione dei livelli di RNA virale, questa era tipicamente associata alla sostituzione in circolo del virus sensibile con le varianti virali resistenti. La resistenza era correlata con l'accumulo di mutazioni nel genoma virale, la cui espressione era rappresentata da sostituzioni aminoacidiche nella proteasi virale.

Almeno 11 siti aminoacidici della proteasi sono stati associati a resistenza all'indinavir: L10, K20, L24, M46, I54, L63, I64, A71, V82, I84 e L90. La base del loro contributo alla resistenza, comunque, è complessa. Nessuna di queste sostituzioni era necessaria o sufficiente per la resistenza. Ad esempio, una sostituzione singola o una coppia di sostituzioni non era in grado di produrre una resistenza all'indinavir misurabile (³ quattro volte) ed il livello di resistenza era dipendente dai modi in cui sostituzioni multiple erano combinate. In generale, comunque, livelli più elevati di resistenza sono derivati dalla coespressione di numeri più elevati di sostituzioni a livello delle undici posizioni individuate. Fra i pazienti in cui si è verificato il rebound dell'RNA virale durante la monoterapia con indinavir al dosaggio di 800 mg ogni 8 ore, nella maggior parte di questi sono state osservate sostituzioni in soli tre di questi siti: V82 (ad A o F), M46 (ad I o L) e L10 (ad I o R). Altre sostituzioni sono state osservate meno frequentemente. Da quanto è apparso, le sostituzioni aminoacidiche osservate si sono presentate sequenzialmente e senza un ordine conforme, probabilmente come risultato della replicazione virale in corso.

Si deve notare che la diminuzione della soppressione dei livelli di RNA virale è stata osservata più frequentemente quando la terapia con l'indinavir veniva iniziata a dosi più basse della dose orale raccomandata di 2,4 g/die. Per questo motivo, la terapia con l'indinavir deve essere iniziata alla dose raccomandata per aumentare la soppressione della replicazione virale e, quindi, per inibire l'insorgenza di resistenza virale.

L'uso concomitante di indinavir con analoghi nucleosidici (in un paziente che non è stato mai trattato) può ridurre il rischio di sviluppo di resistenza sia nei confronti dell'indinavir che degli analoghi nucleosidici. In uno studio comparativo la terapia di associazione con analoghi nucleosidici (terapia triplice con zidovudina più didanosina) ha conferito una protezione contro la selezione del virus che presentava almeno una sostituzione aminoacidica associata a resistenza sia nei confronti dell'indinavir (da 13/24 a 2/20 a 24 settimane di terapia) che degli analoghi nucleosidici (da 10/16 a 0/20 a 24 settimane di terapia).

La terapia con l'indinavir in associazione viene preferita a causa della possibile insorgenza di resistenza.

- Resistenza crociata

Campioni prelevati da pazienti con HIV-1 in cui la sensibilità all'indinavir era diminuita, hanno mostrato resistenza crociata, diversa per tipo e grado, verso vari inibitori della proteasi dell'HIV, che comprendevano il ritonavir e il saquinavir. Una resistenza crociata completa è stata osservata tra indinavir e ritonavir, mentre la resistenza crociata con il saquinavir variava da un campione all'altro. Molte delle sostituzioni aminoacidiche della proteasi che sono state associate a resistenza verso ritonavir e saquinavir, sono state associate a resistenza anche verso l'indinavir.

- Effetti farmacodinamici

Ad oggi è stato documentato che il trattamento con indinavir, da solo o in associazione con altri agenti antiretrovirali (cioè analoghi nucleosidici), riduce la carica virale e aumenta i linfociti CD4 in pazienti con conta delle cellule CD4 inferiore a 500 cell/mm³ .

L'indinavir da solo o in associazione con analoghi nucleosidici (zidovudina/stavudina e lamivudina) ha mostrato di rallentare la progressione clinica rispetto agli analoghi nucleosidici ed ha fornito un effetto sostenuto nel tempo sulla carica virale e sulla conta dei CD4.

In pazienti precedentemente trattati con zidovudina, l'associazione di indinavir, zidovudina e lamivudina vs lamivudina in aggiunta a zidovudina ha ridotto dal 13% al 7% la probabilità di patologie indicative di AIDS o di decesso a 48 settimane. Similmente, in pazienti mai trattati con antiretrovirali, l'indinavir associato o non alla zidovudina vs la zidovudina da sola ha ridotto la probabilità di patologie indicative di AIDS o di decesso a 48 settimane dal 15% con zidovudina da sola a circa il 6% con indinavir da solo o in associazione con zidovudina.

Gli effetti sulla carica virale sono stati consistentemente più evidenti nei pazienti trattati con indinavir in associazione con analoghi nucleosidici, ma tra gli studi la percentuale di pazienti con livelli sierici di RNA virale al di sotto dei limiti di rilevabilità (500 copie/ml) variava dal 40% ad oltre l'80% a 24 settimane. In periodi prolungati di follow-up queste percentuali tendono a rimanere stabili. Similmente, gli effetti sulla conta delle cellule CD4 tendono ad essere più evidenti in pazienti trattati con indinavir in associazione con analoghi nucleosidici che non in quelli trattati con indinavir da solo. Nell'ambito degli studi questo effetto si mantiene anche per periodi prolungati di follow-up.

05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice]

- Assorbimento

Indinavir, a digiuno, è rapidamente assorbito, raggiungendo la concentrazione plasmatica massima in 0,8±0,3 ore (media ± DS). A dosi comprese tra 200 ed 800 mg, sono state rilevate concentrazioni plasmatiche di indinavir maggiori rispetto ad un incremento lineare della dose. A livelli di dosaggio fra 800 mg e 1.000 mg, il discostamento dalla linearità è meno evidente. Data la breve emivita, 1,8±0,4 ore, dopo dosi multiple si è verificato solo un minimo aumento delle concentrazioni plasmatiche. La biodisponibilità di una singola dose di 800 mg di indinavir è risultata del 65% circa (IC 90%, 58-72%).

La somministrazione di indinavir con un pasto ad elevato contenuto calorico, lipidico e proteico ha determinato un assorbimento attenuato e ridotto, con una riduzione approssimativamente dell'80% dell'AUC e dell'86% della C_max. La somministrazione con pasti leggeri (ad es., pane tostato con marmellata, succo di mela e caffè con latte scremato o parzialmente scremato e zucchero; oppure, corn flakes, latte scremato o parzialmente scremato e zucchero) ha determinato concentrazioni plasmatiche paragonabili ai corrispettivi valori dell'assunzione a digiuno.

- Distribuzione

Nell'uomo non è stato osservato un elevato legame dell'indinavir con le proteine plasmatiche (frazione libera 39%).

Non ci sono dati sull'uomo riguardo il passaggio dell'indinavir nel sistema nervoso centrale.

- Biotrasformazione

Sono stati individuati 7 principali metaboliti e le vie metaboliche sono state identificate con la glicuronidazione dell'azoto piridinico, la piridino-N-ossidazione con o senza l'idrossilazione in posizione 3' dell'anello indanico, 3'-idrossilazione dell'indano, la p-idrossilazione della parte fenilmetilica e la N-depiridometilazione con o senza 3'-idrossilazione. Studi in vitro su microsomi di epatociti umani hanno indicato che il citocromo CYP3A4 è il solo isoenzima del P450 che gioca un ruolo importante nel metabolismo ossidativo dell'indinavir. L'analisi di campioni di plasma e urine di soggetti trattati con indinavir ha indicato che i metaboliti dell'indinavir presentano una minima attività inibitoria sulla proteasi.

- Eliminazione

Quando sono state somministrate, sia a volontari che a pazienti infettati da HIV, dosi comprese tra 200 e 1.000 mg, il recupero urinario è risultato di poco superiore rispetto ad un incremento lineare della dose. A dosi maggiori del range di dosaggio clinico, la clearance renale (116ml/min) dell'indinavir è indipendente dalla concentrazione. Meno del 20% dell'indinavir viene escreto per via renale. L'escrezione urinaria media del farmaco immodificato dopo una singola dose somministrata a digiuno, è stata del 10,4% dopo una dose di 700 mg, e del 12% dopo una dose di 1.000 mg. L'indinavir è stato rapidamente eliminato, con un'emivita di 1,8 ore.

- Caratteristiche dei pazienti

Da quanto appare la farmacocinetica dell'indinavir non è influenzata dalla razza.

Non ci sono differenze clinicamente significative nella farmacocinetica dell'indinavir nelle donne HIV sieropositive rispetto agli uomini HIV sieropositivi.

Pazienti con insufficienza epatica lieve-moderata e evidenza clinica di cirrosi hanno mostrato una diminuzione del metabolismo dell'indinavir, con un aumento di circa il 60% della AUC media dopo una dose di 400mg. L'emivita media dell'indinavir è aumentata fino a circa 2,8 ore.

In uno studio su pazienti sieropositivi per l'HIV trattati con un regime di dosaggio di 800 mg ogni 8 ore, i valori raggiunti allo stato di equilibrio della AUC, delle concentrazioni plasmatiche di picco e le concentrazioni plasmatiche a 8 ore dalla somministrazione sono rispettivamente 28.713 nM h, 44 nM e 211 nM.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice]

Cristalli sono stati rilevati nelle urine di ratti, di una scimmia e di un cane. I cristalli non erano associati a lesioni renali indotte dal farmaco. Un aumento del peso della tiroide e iperplasia follicolare tiroidea, causati da un aumento della clearance della tiroxina, sono stati osservati in ratti trattati con indinavir a dosi ³160 mg/kg/die. È stato rilevato un aumento del peso del fegato in ratti trattati con indinavir a dosi ³40 mg/kg/die, che a dosi ³320 mg/kg/die era associato ad ipertrofia epatocellulare.

Nel ratto e nel topo la dose orale massima non letale di indinavir è risultata almeno di 5.000 mg/kg, la dose più elevata valutata negli studi di tossicità acuta.

Studi sul ratto hanno indicato un passaggio limitato del farmaco nel tessuto cerebrale, una rapida distribuzione all'interno e all'esterno del sistema linfatico e un'elevata escrezione con il latte materno. La distribuzione attraverso la barriera placentare è stata significativa nel ratto ma limitata nel coniglio.

- Mutagenicità - In studi con o senza attivazione metabolica l'indinavir non ha mostrato attività mutagena o genotossica.

- Cancerogenicità - Nel topo non è stata osservata cancerogenicità ai massimi dosaggi tollerati, che forniva un'esposizione sistemica di circa 2-3 volte maggiore l'esposizione clinica. Nel ratto, a simili livelli di esposizione, è stato osservato un aumento dell'incidenza di adenoma tiroideo, probabilmente correlato ad un aumento del rilascio di TSH secondario ad un aumento della clearance di tiroxina. L'applicabilità di questi dati alll'uomo è probabilmente limitata.

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Per gli eccipienti, vedere `06.1 Eccipienti'.

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice]

Crixivan 200 mg capsule dure contiene: lattosio anidro e magnesio stearato. Costituenti della capsula: gelatina, biossido di titanio, silice colloidale, sodio lauril solfato. Inchiostro da stampa: biossido di titanio (E171) e E132 indigotina.

Le capsule dure sono di color bianco traslucido e riportano in blu il marchio Crixivan 200 mg.

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice]

Non applicabile.

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice]

36 mesi per i flaconi in HPDE di Crixivan 200 mg da 180, 270, o 360 capsule dure.

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Conservare nel contenitore originale. Tenere il contenitore ermeticamente chiuso per proteggere dall'umidità.

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Crixivan 200mg capsule dure è fornito in flaconi in HDPE [polietilene ad alta densità], con tappo in polipropilene e una protezione in alluminio, contenenti 180, 270 o 360 capsule dure.

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I flaconi contengono dei contenitori con essiccanti che devono rimanere nel flacone. Avvisare il paziente di non ingerire l'essiccante.

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MERCK SHARP & DOHME Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU - Regno Unito

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice]

EU/1/96/024/001(AIC n. 030644037)

EU/1/96/024/002 (AIC n. 030644049)

EU/1/96/024/003 (AIC n. 030644052)

REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice]

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10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice]

4 Ottobre 1996

TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice]

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5 luglio 2000

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