(a) Meccanismo d'azione
L'aciclovir è un analogo nucleosidico purinico sintetico con attività inibitoria, in vitro ed in vivo,nei confronti dei virus erpetici umani, comprendendo il virus herpes simplex (HSV) di tipo 1 e 2, il virus varicella zoster (VZV), il virus di Epstein Barr (EBV) ed il citomegalovirus (CMV). In colture cellulari, l'aciclovir ha mostrato la maggiore attività antivirale nei confronti di HSV-1, seguito (in ordine decrescente di attività) da HSV-2, VZV, EBV, CMV.
L'attività inibitoria dell'aciclovir nei confronti di HSV-1, HSV-2, EBV e CMV è altamente selettiva. L'enzima timidina chinasi, delle cellule normali, non infettate,non utilizza efficacemente l'aciclovir come substrato; pertanto la tossicità per le cellule ospiti è scarsa; al contrario, la timidina chinasi virale (di HSV, VZV ed EBV) converte l'aciclovir in aciclovir monofosfato, un analogo nucleosidico, che viene ulteriormente convertito in di-fosfato e tri-fosfato ad opera di enzimi cellulari.
L'aciclovir tri-fosfato interferisce con la DNA polimerasi virale ed inibisce la replicazione del DNA virale; la sua incorporazione nel DNA virale provoca l'interruzione del processo di allungamento catenario di quest'ultimo.
(b) Microbiologia
Cicli prolungati o ripetuti di aciclovir in pazienti gravemente immunocompromessi possono associarsi alla selezione di ceppi virali con sensibilità ridotta, che possono non rispondere al trattamento continuo con aciclovir.
La maggior parte dei ceppi virali isolati, con ridotta sensibilità,mostravano un deficit relativo di timidina chinasi virale; tuttavia,si sono osservati anche ceppi con timidina chinasi o DNA polimerasi virali alterate. Anche l'esposizione, in vitro ad aciclovir,di ceppi di HSV isolati, può associarsi alla comparsa di ceppi meno sensibili. La relazione esistente tra la sensibilità,determinata in vitro, dei ceppi di HSV isolati e la risposta clinica alla terapia con aciclovir, non è chiarita. I pazienti dovrebbero essere avvertiti di porre cura nell'evitare una potenziale trasmissione del virus, in particolare ove siano presenti delle lesioni attive.
(c) Farmacocinetica negli adulti
Negli adulti l'emivita plasmatica terminale dell'aciclovir,dopo somministrazione per via endovena, è di circa 2,9 ore.
L'aciclovir è escreto in gran parte immodificato per via renale.
La clearance renale dell'aciclovir è nettamente superiore a quella della creatinina: ciò indica che alla eliminazione del farmaco contribuiscono sia la filtrazione glomerulare che la secrezione tubulare. L'unico metabolita significativo è la 9-carbossimetossimetil-guanina che corrisponde al 10-15% della quantità escreta nelle urine. Quando l'aciclovir è somministrato un'ora dopo la somministrazione di probenecid (1g) l'emivita plasmatica terminale e l'area sotto la curva delle concentrazioni plasmatiche aumentano rispettivamente del 18% e del 40%.
Negli adulti, le concentrazioni medie di picco allo "steady state" (Css max ), a seguito di infusione della durata di un'ora di 2,5 mg/kg - 5 mg/kg - 10 mg/kg -15 mg/kg, sono, rispettivamente,di 22,7 mM (5,1 mg/ml) - 43,6 mM (9,8 mg/ml) - 92 mM (20,7 mg/ml) - 105 mM (23,6 mg/ml). I corrispondenti livelli di Css min , 7 ore dopo, sono,rispettivamente, di 2,2 mM (0,5 mg/ml) - 3,1 mM (0,7 mg/ml) - 10,2 mM (2,3 mg/ml) - 8,8 mM (2,0 mg/ml).
(d) Farmacocinetica nei bambini
Nei bambini in età superiore ad 1 anno si osservano livelli medi di Css max e Css min , simili ai precedenti a seguito della somministrazione di 250 mg/m2 invece di 5 mg/kg e di 500 mg/m2 invece di 10 mg/kg. Nei neonati (da 0 a 3 mesi di età), a seguito di infusione della durata di 1 ora di 10 mg/kg ogni 8 ore, la Css max e la Css min sono, rispettivamente, di 61,2 mM (13,8 mg/ml) e di 10,1 mM (2,3 mg/ml). In tali pazienti l'emivita plasmatica terminale è di 3,8 ore.
(e) Farmacocinetica nell'anziano
Nell'anziano la clearance totale diminuisce con l'aumentare dell'età insieme alla clearance della creatinina,tuttavia si hanno lievi modificazioni nell'emivita plasmatica terminale.
(f) Farmacocinetica in soggetti con compromissione renale
Nei pazienti con insufficienza renale cronica, l'emivita media terminale è di 19,5 ore mentre durante emodialisi l'emivita dell'aciclovir è di 5,7 ore ed i livelli si riducono mediamente di circa il 60%.
(g) Distribuzione
I livelli del farmaco nel liquor corrispondono circa al 50% di quelli plasmatici. Il legame alle proteine plasmatiche è relativamente scarso (dal 9 al 33%) e non sono previste interazioni farmacologiche dovute a spostamenti dal sito di legame.
(h) Mutagenicità
I risultati di un ampio numero di test di mutagenesi in vitro ed in vivo indicano che l'aciclovir non comporta rischi genetici per l'uomo.
(i) Cancerogenesi
In studi a lungo termine sul ratto e sul topo, l'aciclovir non è risultato cancerogeno.
(l) Teratogenesi
La somministrazione per via sistemica di aciclovir nel coniglio,nel topo o nel ratto non ha prodotto effetti embriotossici o teratogeni,in tests convenzionali, internazionalmente accettati.
In una prova sperimentale non compresa nei classici tests di teratogenesi, nei ratti, si sono osservate anormalità del feto dopo dosi sottocutanee di aciclovir così elevate da produrre effetti tossici sulla madre. La rilevanza clinica di questi risultati è incerta.
