Ogni cartuccia da 0,5 ml eroga una dose massima di 10
microgrammi di alprostadil.
Per gli eccipienti, vedere il Paragrafo 6.1.
Polvere e solvente per soluzione iniettabile.
Cartuccia di vetro a doppia camera contenente una polvere
liofilizzata bianca e il solvente per la ricostituzione.
Caverject è indicato per il trattamento sintomatico
della disfunzione erettile in maschi adulti dovuta ad eziologia
neurologica, vascolare, psicogena o mista.
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Caverject può essere un utile completamento di altri
test diagnostici nella diagnosi della disfunzione erettile.
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- [Vedi Indice]
Non sono stati condotti studi clinici formali in pazienti di
età inferiore ai 18 anni o superiore ai 75 anni.
Informazioni generali
Caverject 10 microgrammi, polvere e solvente, doppia camera
deve esser somministrato mediante iniezione intracavernosa
diretta usando l’ago del calibro di 29 G x ½”
(12 mm) accluso alla confezione. La sede abituale
dell’iniezione è lungo la faccia dorsolaterale del
terzo prossimale del pene. Evitare vene visibili. Sia il lato del
pene che il sito dell’iniezione devono essere cambiate fra
un’iniezione e l’altra.
Le iniezioni iniziali di Caverject devono essere praticate da
personale sanitario addestrato e dopo adeguata preparazione,
alprostadil può essere iniettato a casa. Si raccomanda di
tenere i pazienti regolarmente sotto controllo (ad es. ogni 3
mesi) specialmente nelle fasi iniziali della terapia di
autosomministrazione, quando possono essere necessari
aggiustamenti della dose.
La dose di Caverject deve essere identificata per ciascun
paziente mediante titolazione accurata sotto controllo medico. Si
deve usare la dose minima efficace che permetta al paziente
un’erezione soddisfacente per avere un rapporto sessuale.
Si raccomanda che la dose somministrata determini una durata
dell’erezione non superiore ad un’ora. Se la durata
è maggiore, la dose deve essere ridotta. La maggior parte
dei pazienti riesce ad ottenere una risposta soddisfacente con
dosi comprese fra 5 e 20 microgrammi.
Il dispositivo di erogazione è predisposto per erogare
una dose singola che può essere fissata ad incrementi del
25% della dose nominale. Abitualmente dosi superiori a 40
microgrammi di alprostadil non sono giustificate. Le seguenti
dosi possono essere somministrate usando Caverject 10
microgrammi, polvere e solvente, doppia camera:
Confezione
Dose disponibile
Caverject 10 microgrammi, polvere e
solvente, doppia camera
2,5; 5; 7,5; 10 microgrammi
Trattamento
La dose iniziale di alprostadil per la disfunzione erettile ad
eziologia vascolare, psicogena o mista è di 2,5
microgrammi. La seconda dose deve essere di 5 microgrammi se si
ha una risposta parziale e di 7,5 microgrammi, se non vi è
alcuna risposta. Successivi incrementi graduali di 5-10
microgrammi devono essere somministrati fino a quando si ottiene
una dose ottimale. Se non vi è alcuna risposta alla dose
somministrata, allora la dose successiva più elevata
può essere somministrata entro un'ora. Se vi è una
risposta, prima di somministrare la dose successiva ci deve
essere un intervallo di un giorno.
Per pazienti con disfunzione erettile di origine neurologica
che richiedano dosi
Inferiori a 2,5 microgrammi, bisogna considerare la
possibilità di identificare la dose con
Caverjectâ Polvere Iniettabile. Iniziando con
una dose di 1,25 microgrammi, se questa non determina alcuna
risposta la seconda dose deve essere di 2,5 microgrammi. A parte
la dose iniziale, è possibile stabilire la dose con
Caverject 10 microgrammi, polvere e solvente, doppia camera o
Caverjectâ Polvere Iniettabile, con incrementi
analoghi a quelli impiegati nel trattamento della disfunzione
erettile di natura non neurologica.
La massima frequenza raccomandata delle iniezioni è non
superiore a una somministrazione al giorno e a tre volte alla
settimana.
Integrazione alla diagnosi eziologica
Soggetti senza evidenze di disfunzione neurologica:
10-20 microgrammi di alprostadil da iniettare nei corpi cavernosi
e massaggiare attraverso il pene. Si può prevedere che
più dell’80% dei soggetti risponda ad una dose
singola di 20 microgrammi di alprostadil.
Soggetti con evidenze di disfunzione neurologica: si
può prevedere che questi pazienti rispondano a dosi
più basse di alprostadil. In soggetti con disfunzione
erettile lieve o con disfunzione erettile provocata da malattie
neurologiche/traumi, la dose per il test diagnostico non deve
superare i 10 microgrammi ed è probabile che sia indicata
una dose iniziale di 5 microgrammi.
Qualora un’erezione successiva all’iniezione di
alprostadil dovesse persistere per più di un’ora,
deve essere praticata una terapia detumescente prima che il
Soggetto lasci la clinica per prevenire un rischio di
priapismo (vedere il Paragrafo 4.9 – Sovradosaggio). Al
momento delle dimissioni dall’ospedale,
l’erezione deve essere interamente cessata ed il pene
deve essere in uno stato completamente flaccido.
In caso di mancata risposta all’erezione durante la fase
di titolazione, i pazienti devono essere monitorati per la
possibile insorgenza di reazioni avverse di tipo sistemico.
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Caverject non deve essere usato in pazienti con nota
ipersensibilità all’alprostadil o a qualcuno degli
eccipienti; in pazienti che abbiano condizioni che potrebbero
predisporli al priapismo, ad esempio l’anemia falciforme,
mieloma multiplo o leucemia; oppure in pazienti con deformazione
anatomica del pene, come angolazione, fibrosi cavernosa, fimosi o
malattia di Peyronie. I pazienti con impianti penieni non devono
essere trattati con Caverject.��
Caverject non deve essere usato in uomini per i quali
l’attività sessuale sia sconsigliabile o
controindicata (esempio, pazienti affetti da gravi malattie
cardiache).
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Possono verificarsi una prolungata erezione e/o priapismo. Al
paziente deve essere richiesto di segnalare al proprio medico
curante ogni caso di erezione
che duri un lungo periodo di tempo, ad esempio 4 ore o
più. Il trattamento del priapismo non deve essere
ritardato per più di 6 ore (vedere il Paragrafo 4.9
– Sovradosaggio).
Un’erezione dolorosa ha maggiori probabilità di
verificarsi in pazienti con deformazione anatomica del pene, come
angolazione, fimosi, fibrosi cavernosa, malattia di Peyronie o
placche. La fibrosi del pene, che comprende angolazione, noduli
fibrosi e malattia di Peyronie, può verificarsi dopo la
somministrazione intracavernosa di Caverject. La comparsa di
fibrosi può aumentare con l’aumentare della durata
dell’uso del farmaco. Si consiglia vivamente di seguire
regolarmente i pazienti, esaminando accuratamente il pene, per
riconoscere i segni di fibrosi peniena o di malattia di Peyronie.
Il trattamento con Caverject deve essere sospeso in pazienti che
sviluppino angolazione del pene, fibrosi cavernosa o malattia di
Peyronie.
I pazienti trattati con anticoagulanti, come warfarina o
eparina, possono avere una maggiore propensione per
l’emorragia dopo l’iniezione intracavernosa.
In alcuni pazienti l’iniezione di Caverject può
indurre una piccola emorragia nella sede dell’iniezione.
Nei pazienti affetti da patologie che si� trasmettono per via
ematica, tale eventualità potrebbe aumentare il rischio di
trasmissione della malattia al partner.
Caverject deve essere usato con cautela nei pazienti con
precedenti di attacchi ischemici transitori o in quelli con
disturbi cardiovascolari instabili.
Caverject non è destinato alla somministrazione
concomitante con eventuali altri farmaci che trovano impiego per
il trattamento della disfunzione erettile (vedere anche il 4.5
– Interazione con altri farmaci e altre forme di
interazione).
Nei pazienti con precedenti di disturbi psichiatrici o
dipendenza da farmaci deve essere tenuto presente il potenziale
abuso di Caverject.
La stimolazione e il rapporto sessuale possono determinare
effetti di tipo cardiaco e polmonare in pazienti con malattie
cardiache a livello coronarico, insufficienza cardiaca
congestizia o malattie polmonari.
In tali pazienti Caverject deve essere usato con cautela.
Le soluzioni ricostituite di Caverject sono destinate ad un
singolo impiego. Scartare l’eventuale contenuto
inutilizzato della siringa.
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Non sono note interazioni.
I farmaci simpatomimetici possono ridurre l’effetto
dell’alprostadil.
L’alprostadil può aumentare gli effetti dei
farmaci antiipertensivi, vasodilatatori, anticoagulanti e
inibitori dell’aggregazione piastrinica.
Gli effetti di combinazioni di alprostadil con altri farmaci
per il trattamento della disfunzione erettile (es. sildenafil) o
altri farmaci in grado di indurre l’erezione (es.
papaverina), non sono stati formalmente studiati. Tali farmaci
non devono essere usati in combinazione con alprostadil in
considerazione del rischio potenziale di indurre erezioni
prolungate.
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Non si applica.
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La reazione avversa più frequente dopo la
somministrazione intracavernosa è stata dolore al pene. Il
30% dei pazienti ha riportato dolore almeno una volta.
Il dolore era associato con l’11% delle iniezioni
somministrate. Nella maggior parte dei casi il dolore era
valutato come lieve o moderato. Il 3% dei pazienti ha sospeso il
trattamento a causa del dolore.
Fibrosi peniena, compresa l’angolazione del pene,
noduli fibrosici e malattia di Peyronie, è stata segnalata
nel 3% di tutti i pazienti che hanno partecipato agli studi
clinici. In uno studio con autosomministrazione in cui la durata
dell’uso arrivava fino a 18 mesi, l’incidenza di
fibrosi peniena fu più elevata, circa l’8%.
Ematomi ed ecchimosi nel sito di iniezione, che sono correlati
con la tecnica dell’iniezione piuttosto che con gli effetti
dell’alprostadil, si sono verificati rispettivamente nel 3%
e nel 2% dei pazienti.
Una prolungata erezione (definita come erezione che dura da 4
a 6 ore) è stata segnalata nel 4% dei pazienti. Il
priapismo (erezione dolorosa che duri sei ore o più) si
è manifestato nello 0,4%. Nella maggioranza dei casi si
è verificata una detumescenza spontanea.
Le reazioni avverse al farmaco che sono state riportate
durante gli studi clinici e dall’esperienza dopo la
commercializzazione, sono elencate nella tabella che segue:
Disturbi cardiaci
Non comuni: extrasistolia sopraventricolare
Disturbi oftalmologici
Non comuni: midriasi
Disturbi gastrointestinali
Non comuni: nausea, secchezza delle fauci
Disturbi generali e nel sito di iniezione
Comuni: ematoma; ecchimosi
Non comuni: ematoma; emorragia; prurito; infiammazione;
irritazione; gonfiore; edema; intorpidimento e sensibilità
al sito di iniezione; sensazione di calore al pene; sanguinamento
venoso; astenia.
Esami
Non comuni: emorragia uretrale; ematuria; diminuzione
della pressione sanguigna; aumenti della frequenza cardiaca;
elevati valori della creatininemia.
Disturbi al sistema muscoloscheletrico, del tessuto connetivo
e delle ossa
Comuni: disturbi del tessuto connettivo (inclusi
fibrosi peniena, angolazione e noduli fibrosici)
Non comuni: crampi alle gambe.�
Infezioni e infestazioni
Non comuni: infezioni da miceti; sintomi di
raffreddore.
Disturbi del sistema nervoso
Non comuni: reazioni vasovagali; ipoestesia
Disturbi renali e urinari
Non comuni: alterazione della minzione; aumento della
frequenza urinaria; urgenza urinara.
Disturbi del sistema riproduttivo e al seno
Molto comuni: dolore al pene
Comuni: erezione prolungata; malattia di Peyronie.
Non comuni: balanite; priapismo; fimosi; erezione
dolorosa; eiaculazione anormale; dolore ai testicoli, allo scroto
e alla regione pelvica; edema ai testicoli e allo scroto;
spermatocele; disturbi ai testicoli.
Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo
Non comuni: rash; prurito e irritazione locale; eritema
allo scroto; diaforesi; ispessimento ai testicoli.
Disturbi vascolari
Non comuni: ipotensione sintomatica; ipotensione,
vasodilatazione; disturbi vascolari periferici.
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|
Molto comuni�������������� Comuni���������������������������
Non comuni
(> 1/10)�������������������� ��� (>1/100,
<1/10)��������������� (> 1/1000, <1/100)
|
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L’alcool benzilico può determinare
reazioni di ipersensibilità.
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In studi clinici eseguiti con alprostadil non sono stati
osservati casi di sovradosaggio. Se si verifica un sovradosaggio
di Caverject, somministrato per via intracavernosa, il paziente
deve essere messo sotto controllo medico fino a quando gli
effetti sistemici si sono risolti o fino a quando si è
verificata la detumescenza del pene. E’ appropriato il
trattamento sintomatico di eventuali sintomi sistemici.
Il trattamento del priapismo (erezione prolungata) non deve
essere ritardato oltre le 6 ore. La terapia iniziale deve essere
eseguita mediante aspirazione del pene. Usando una tecnica
asettica, inserire un ago a farfalla (butterfly) da 19-21 G nel
corpo cavernoso ed aspirare 20-50 ml di sangue, il che può
provocare la detumescenza del pene. Se necessario, la procedura
può essere ripetuta sul lato opposto del pene fino a
quando è stato aspirato un totale massimo di 100 ml di
sangue. Se questa manovra dovesse essere insufficiente, si
consiglia l’iniezione intracavernosa di un farmaco
alfa-adrenergico. Sebbene le abituali controindicazioni della
somministrazione intrapeniena di un vasocostrittore non si
applichino al trattamento del priapismo, si consiglia di usare
cautela quando si compie tale operazione. La pressione arteriosa
e la frequenza cardiaca devono essere controllate continuamente
durante il procedimento. È necessaria un’estrema
cautela in pazienti affetti da malattie coronariche, ipertensione
non controllata, ischemia cerebrale ed in soggetti che assumono
farmaci inibitori della monoamino ossidasi (anti-MAO). In
quest’ultimo caso, devono essere disponibili le misure per
trattare una crisi ipertensiva. Preparare una soluzione di
fenilefrina alla concentrazione di 200 mcg/ml e iniettare da 0,5
a 1,0 ml della soluzione ogni 5-10 minuti. In alternativa, usare
una soluzione da 20 mcg/ml di adrenalina. Se necessario, tale
operazione può essere seguita da un’ulteriore
aspirazione di sangue attraverso lo stesso ago butterfly. La dose
massima di fenilefrina deve essere di 1 mg mentre quella di
adrenalina deve essere di 100 mcg (5 ml della soluzione). Come
alternativa, si può usare metaraminolo, ma bisogna tener
presente che sono state segnalate crisi ipertensive letali. Se
anche questa misura fallisse nel risolvere il priapismo, è
necessario inviare d’urgenza il paziente dal chirurgo per
un ulteriore trattamento che, se richiesto, può includere
un intervento di shunt.
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Gruppo farmacoterapeutico: vasodilatatori
Codice ATC: G04B E01
Alprostadil è la forma naturale della prostaglandina
E1 (PGE1). Alprostadil presenta una profilo
farmacologico ampiamente diversificato; alcuni dei suoi effetti
più
importanti sono: vasodilatazione e inibizione
dell’aggregazione piastrinica. Nella maggior parte delle
specie animali esaminate alprostadil ha determinato il
rilassamento del muscolo retrattore del pene e del corpo
cavernoso dell’uretrain vitro. Alprostadil ha anche
determinato il rilassamento di preparati isolati di corpo
cavernoso e spongioso umano nonché dei segmenti arteriosi
cavernosi contratti dalla fenilefrina o dalla PGF2ain
vitro. In scimmie “pigtail” (Macaca
nemestrina), alprostadil ha aumentato l’irrorazione
arteriosa cavernosain vivo. Il grado e la durata del
rilassamento della muscolatura liscia cavernosa in questo modello
animale erano dose-dipendenti. Alprostadil induce
l’erezione mediante rilassamento della muscolatura liscia
trabecolare e mediante dilatazione delle arterie cavernose, il
che determina l’espansione degli spazi lacunari e
l’intrappolamento del sangue mediante compressione delle
venule contro la tunica albuginea, un processo che viene definito
“meccanismo veno-occlusivo corporeo”. Generalmente
l’erezione avviene dopo 5-15 minuti dall’iniezione.
La sua durata è dipendente dalla dose.
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Caverject 10 microgrammi, polvere e solvente, doppia camera
contiene alprostadil come principio attivo in un complesso con
alfadex. Alla ricostituzione, il complesso si dissocia
immediatamente in alprostadil e alfadex. Pertanto, la
farmacocinetica dell’alprostadil in Caverject 10
microgrammi, polvere e solvente, doppia camera è invariata
in confronto a Caverjectâ Polvere
Iniettabile.
�
ADME
Assorbimento: per il trattamento della disfunzione
erettile, alprostadil viene somministrato mediante iniezione nei
corpi cavernosi.
Distribuzione: dopo iniezione intracavernosa di 20 mcg
di alprostadil, le concentrazioni plasmatiche medie di
alprostadil aumentavano di 22 volte
rispetto ai livelli basali endogeni circa 5 minuti dopo
l’iniezione. Le
concentrazioni di alprostadil tornavano ai livelli endogeni
entro 2 ore dopo l’iniezione. Nel plasma alprostadil si
lega principalmente all’albumina (legata per l’81%)
e, in misura minore, alla frazione IV-4 dell’alfa-globulina
(legata per il 55%). Non si è osservato alcun legame
significativo agli eritrociti o ai leucociti del sangue.
Metabolismo: alprostadil viene rapidamente convertito
in composti che vengono ulteriormente metabolizzati prima
dell’escrezione. Dopo somministrazione endovenosa, circa
l’80% dell’alprostadil circolante è
metabolizzato in 1 passaggio attraverso i polmoni, principalmente
mediante beta- e omega-ossidazione. Pertanto l’alprostadil
che entra nel circolo sistemico dopo iniezione intracavernosa,
viene rapidamente metabolizzato. I principali metaboliti
dell’alprostadil sono: 15-cheto-PGE1,
15-cheto-13,14-diidro-PGE1 e
13,14-diidro-PGE1. Contrariamente al
15-cheto-PGE1 e al
15-cheto-13,14-diidro-PGE1, che sono quasi del tutto
privi di attività biologica, è
stato dimostrato che la 13,14-diidro-PGE1 abbassa
la pressione arteriosa ed inibisce l'aggregazione piastrinica. Le
concentrazioni plasmatiche del principale metabolita circolante
(15-cheto-13,14-diidro-PGE1) aumentavano di 34 volte
rispetto ai livelli basali endogeni 10 minuti dopo l'iniezione e
tornavano ai livelli basali 2 ore dopo l'iniezione. Le
concentrazioni plasmatiche di 13,14-diidro-PGE1
aumentavano di 7 volte 20 minuti dopo l’iniezione.
Eliminazione: i metaboliti dell’alprostadil
vengono escreti principalmente per via renale con quasi il 90%
della dose somministrata per via endovenosa
escreto nelle urine entro le 24 ore. Il resto della dose viene
escreto nelle feci. Non vi sono evidenze di una ritenzione nei
tessuti di alprostadil o dei suoi metaboliti dopo
somministrazione endovenosa. In volontari sani, il 70-90%
dell’alprostadil era ampiamente estratto e metabolizzato in
un solo passaggio attraverso i polmoni determinando una breve
emivita di eliminazione inferiore ad un minuto.
Farmacocinetica in sotto-popolazioni
Effetto dell’alterazione renale od epatica: il
metabolismo di primo passaggio a livello polmonare è il
principale fattore che influenza l’eliminazione sistemica
dell’alprostadil. Sebbene la farmacocinetica
dell’alprostadil non sia stata
formalmente esaminata in pazienti con insufficienza renale od
epatica, non ci si dovrebbe attendere che alterazioni della
funzionalità renale od epatica abbiano una maggiore
influenza sulla farmacocinetica dell’alprostadil.
�
Effetti preclinici sono stati osservati solo ad esposizioni
considerate sufficientemente in eccesso rispetto alla massima
esposizione nell’uomo, indicando piccola rilevanza per
l’uso clinico.
L’alprostadil somministrato per via sottocutanea a dosi
sino a 0,2 mg/Kg/die non ha avuto effetti avversi sulla funzione
riproduttiva nei ratti maschi.
Una batteria standard di studi di genotossicità non ha
rivelato alcun potenziale mutageno dell’alprostadil o
dell’alprostadil/alfadex.
�
Caverject doppia camera
Polvere: lattosio monoidrato; sodio citrato biidrato;
alfadex; acido cloridrico; sodio idrossido.
Solvente: alcool benzilico; acqua per preparazioni
iniettabili.
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Non pertinente.
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Periodo di validità del prodotto medicinale come
confezionato per la vendita
24 mesi.
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Periodo di validità del prodotto medicinale dopo
ricostituzione
La stabilità chimica e fisica durante l’uso
è stata dimostrata per 24 ore a 25°C.
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Nessuna speciale precauzione per la conservazione.
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Due cartucce di vetro borosilicato, trasparente, di Tipo 1,
Farm. Eur., divise in due comparti e sigillate con un pistone di
gomma bromobutica. La
cartuccia è sigillata con una ghiera di alluminio
contenente un disco di gomma bromobutilica.
Inoltre vi sono due aghi da iniezione da 29 G.
�
Istruzioni per l’uso
Per eseguire la ricostituzione, collegare l’ago al
dispositivo premendo l’ago sulla punta del dispositivo e
ruotando in senso orario fino all’arresto.
Togliere il cappuccio protettivo esterno dall’ago.
Ruotare il pistone bianco in senso orario fino all’arresto
per ricostituire la polvere di alprostadil.
Rovesciare il dispositivo due volte per accertarsi che la
soluzione sia miscelata uniformemente. La soluzione deve essere
limpida. Togliere con cura il cappuccio protettivo interno
dall’ago. Tenendo il dispositivo diritto, premere il
pistone fino a quando è possibile. Qualche goccia
apparirà sulla punta dell’ago. Ruotare in senso
orario l’estremità del pistone per selezionare la
dose desiderata.
Il foglio illustrativo fornisce le istruzioni complete sulla
ricostituzione e su come eseguire l’iniezione.
�
Pharmacia Italia S.p.A., Milano
�
Caverject 10 microgrammi, polvere e solvente, doppia camera, 2
cartucce, AIC n. 029561139/M
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Gennaio 2002
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Marzo 2002
- [Vedi Indice]