Per gli eccipienti vedere il paragrafo 6.1.
Cerotto transdermico.
Cerotto transdermico, di forma ottagonale, trasparente,
flessibile e con bordo arrotondato, fissato su una pellicola
protettiva asportabile di grandezza superiore.
- [Vedi Indice]
Terapia ormonale sostitutiva (HRT) per sintomi da carenza
estrogenica in donne in post-menopausa con utero conservato.
L’esperienza di trattamento in donne con più di
65 anni è limitata.
�
Per uso transdermico.
Applicare COMBISEVEN una volta alla settimana, cioè
sostituire il cerotto ogni 7 giorni. COMBISEVEN è un
trattamento sequenziale di terapia sostitutiva ormonale
senza alcuna fase di interruzione del trattamento stesso: quando
si toglie un cerotto, deve essere immediatamente applicato quello
successivo.
Ciascun ciclo di terapia con COMBISEVEN consiste
nell’applicazione successiva di due cerotti transdermici
contenenti Estradiolo (Fase 1) e poi di due cerotti transdermici
contenenti Estradiolo e Levonorgestrel (Fase 2).
Deve essere osservato il seguente ciclo di terapia:
un cerotto di Fase 1 una volta alla settimana per le prime due
settimane
un cerotto di Fase 2 una volta alla settimana per le seguenti
due settimane
In donne che non sono in terapia ormonale sostitutiva o che
cambiano da una terapia ormonale sostitutiva combinata continua
con un altro prodotto, il trattamento può essere iniziato
in qualsiasi giorno.
In donne che provengono da una terapia ormonale sostitutiva
sequenziale, il trattamento deve iniziare il giorno successivo al
completamento del ciclo precedente.
Modo di somministrazione
COMBISEVEN deve essere applicato sulla cute pulita, asciutta,
sana (non deve essere irritata e deve essere priva di
escoriazioni), senza creme, lozioni o altri prodotti oleosi.
COMBISEVEN deve essere applicato su una zona della cute che
sia priva di pieghe, ad esempio sui glutei o sui fianchi, e che
non sia soggetta allo sfregamento degli abiti (evitare
l’applicazione nella zona della vita e di indossare abiti
stretti che potrebbero staccare il cerotto).
COMBISEVEN non deve essere mai applicato sul seno o vicino
al seno. E’ consigliabile evitare di� applicare il
cerotto sulla stessa zona per due volte di seguito. Deve
trascorrere almeno una settimana tra un’applicazione e
l’altra sulla stessa zona.
Dopo aver aperto la bustina, rimuovere una metà della
pellicola protettiva, facendo attenzione a non toccare con le
dita la parte adesiva del cerotto transdermico. Applicare
direttamente sulla cute. A questo punto rimuovere l’altra
metà della pellicola protettiva e premere il cerotto
fortemente con il palmo della mano per almeno 30 secondi,
soprattutto sui bordi. La pressione ed il calore della mano sono
fondamentali per assicurare il massimo potere adesivo.
E’ possibile fare la doccia o il bagno senza togliere il
cerotto transdermico. Se il cerotto dovesse accidentalmente
staccarsi prematuramente, cioè prima del settimo giorno (a
causa di intensa attività fisica, eccessiva sudorazione,
sfregamento degli abiti), deve essere utilizzato un altro cerotto
della stessa Fase di trattamento che verrà rimosso nel
giorno già precedentemente stabilito per la rimozione del
cerotto danneggiato. Dopo di ciò si deve riprendere la
sequenza di cambio dei cerotti in accordo con il ciclo di
trattamento iniziale.
Una volta applicato, il cerotto transdermico non deve essere
esposto alla luce del sole.
La rimozione del cerotto transdermico deve essere fatta
lentamente per evitare di irritare la cute. Se una parte
dell’adesivo dovesse rimanere sulla pelle, questa
può essere rimossa strofinando delicatamente con una crema
o con una lozione oleosa.
Dopo l’uso, piegare in due COMBISEVEN (con la parte
adesiva rivolta verso l’interno) e gettarlo in un normale
raccoglitore di rifiuti solidi.
�
cancro al seno accertato o sospetto o storia di cancro al
seno
tumori ormono-correlati accertati o sospetti (es. cancro�
endometriale)
sanguinamento genitale di natura non determinata
tromboembolismo venoso attivo confermato (trombosi venosa
profonda, embolia polmonare) negli ultimi due anni.
storia di tromboembolismo venoso ricorrente o malattia
trombofilica accertata in pazienti non in trattamento
anticoagulante (vedere paragrafo 4.4 “Speciali avvertenze e
precauzioni per l’uso”).
malattia tromboembolica arteriosa acuta o recente.
malattia epatica acuta o cronica o storia di malattia epatica
sino al ritorno alla normalità dei test di
funzionalità epatica.
accertata ipersensibilità ai principi attivi o ad uno
degli eccipienti.
�
Prima di iniziare o riprendere la terapia ormonale
sostitutiva, deve essere effettuata un’attenta anamnesi
personale e familiare, un esame generale completo e una visita
ginecologia tenendo in considerazione le controindicazioni e
precauzioni per l’uso. Prima di iniziare il trattamento si
deve escludere uno stato di gravidanza. Durante il trattamento,
si raccomandano periodici check up, la cui frequenza e natura
devono essere adattati alla singola donna. Deve essere effettuata
nel tempo un’attenta valutazione dei rischi e dei benefici
nelle donne in terapia con estro-progestinici.
Un riesame dei dati originali di 51 studi epidemiologici ha
rilevato un aumento da lieve a moderato della probabilità
di diagnosi di cancro al seno in donne in terapia ormonale
sostitutiva (HRT) in corso o recentemente effettuata.
Tali risultati possono essere stati determinati da una
diagnosi più precoce, da un reale effetto della terapia
estrogenica sostitutiva o da una combinazione delle due
situazioni. Il rischio aumenta con la durata del trattamento e
ritorna gradualmente nella norma nell’arco di 5 anni dopo
l’interruzione della terapia ormonale sostitutiva. I tumori
al seno diagnosticati in pazienti in terapia ormonale sostitutiva
hanno una probabilità di metastatizzare inferiore rispetto
a quelli diagnosticati in pazienti non in terapia ormonale
sostitutiva.
Tra i 50 ed i 70 anni, circa 45 donne ogni 1000 che non sono
in terapia ormonale sostitutiva, manifesteranno cancro al seno, e
questa percentuale aumenta con l’età. In questo
gruppo di età, tra le donne in terapia ormonale sostituiva
per 5-15 anni, il numero di casi in più di cancro al seno
diagnosticato è dell’ordine di 2 – 12 ogni
1000.
Devono essere eseguiti esami regolari del seno e/o mammografie
in accordo con le pratiche correntemente accettate per una donna
sana, adattati alle necessità cliniche individuali.
Studi epidemiologici hanno evidenziato che la terapia ormonale
sostitutiva (HRT) è associata ad un rischio relativo
più elevato di sviluppo di tromboembolismo venoso (VTE),
cioè trombosi venosa profonda o embolia polmonare. Gli
studi hanno mostrato un rischio più elevato di 2 – 3
volte per le donne utilizzatrici rispetto alle non-utilizzatrici,
che per donne sane significa da uno a due casi in più di
VTE su 10.000 pazienti-anno di trattamento con HRT. E’
più probabile che tale patologia si manifesti nel primo
anno di HRT che non più tardi.
I fattori di rischio comunemente riconosciuti per il
tromboembolismo venoso includono anamnesi positiva personale o
familiare, obesità significativa (Indice di massa corporea
> 30 kg/m2) e lupus eritematoso sistemico (LES).
Non esiste un’opinione univoca sul ruolo delle vene
varicose nel tromboembolismo venoso.
L’impiego di terapia ormonale sostitutiva in pazienti
con storia di tromboembolismo venoso ricorrente o di stati
trombofilici noti e che sono in terapia anticoagulante richiede
un’attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio
(vedere anche il paragrafo 4.3
“Controindicazioni”).
La presenza di una storia personale o familiare significativa
di tromboembolismo ricorrente o di aborto spontaneo ricorrente
deve essere indagata per escludere un’eventuale
predisposizione trombofilica. Finché non si è
raggiunta una diagnosi certa o si è iniziato un
trattamento anticoagulante, l’impiego di terapia ormonale
sostitutiva� in tali pazienti deve essere considerato
controindicato. Non esistono dati clinici relativi all’uso
di Combiseven in pazienti in trattamento anticoagulante.
Il rischio di tromboembolismo venoso può essere
temporaneamente aumentato a causa di una prolungata
immobilizzazione, per un grave trauma o un intervento chirurgico
importante. Una scrupolosa profilassi per evitare episodi di
tromboembolismo venoso deve essere effettuata dopo interventi
chirurgici, come indicato d’altronde per tutti i pazienti a
seguito di interventi chirurgici significativi. Quando è
prevedibile una prolungata immobilizzazione a seguito di
intervento chirurgico, in particolare chirurgia addominale od
ortopedica agli arti inferiori, si deve prendere in
considerazione, se possibile la sospensione temporanea della
terapia ormonale sostitutiva da 4 a 6 settimane prima
dell’intervento stesso.
Se si sospetta o si manifesta tromboembolismo venoso dopo
l’inizio della terapia, il farmaco deve essere sospeso.
In presenza di un potenziale sintomo tromboembolico (ad
esempio rigonfiamento doloroso di una gamba, dolore improvviso al
petto, dispnea) le pazienti devono immediatamente contattare il
medico.
Se una delle condizioni di seguito riportate dovesse
presentarsi, si fosse presentata precedentemente e/o si fosse
aggravata durante una gravidanza o durante una precedente terapia
ormonale sostitutiva, i benefici del trattamento devono essere
valutati in rapporto ai possibili rischi:
Storia di tumori estrogeno-dipendenti,
Leiomioma, endometriosi, iperplasia dell’endometrio,
Storia di, o fattori di rischio per, malattie tromboemboliche
(vedere di seguito),
Ipertensione,
Malattie epatiche (es. porfiria, adenoma epatico),
Diabete mellito con coinvolgimento vascolare,
Colelitiasi,
Otosclerosi,
Emicrania o (grave) mal di testa,
In questi casi la paziente deve essere attentamente
controllata. Si deve tenere in considerazione il fatto che queste
situazioni possono, in rari casi, ripresentarsi o aggravarsi
durante il trattamento con Combiseven.
Poiché gli estrogeni possono causare ritenzione di
liquidi, le pazienti con alterazioni cardiache o renali devono
essere tenute sotto attento controllo. Le pazienti con grave
patologia renale devono essere attentamente osservate,
poiché è probabile un aumento dei livelli ematici
dei principi attivi di Combiseven.
La terapia deve essere rivalutata in casi di asma, epilessia,
diabete mellito che si sono aggravati durante il trattamento.
Sono state osservate alterazioni della tolleranza al glucosio
in alcune pazienti in terapia estrogeno/progestinica. Le pazienti
diabetiche in trattamento con Combiseven devono essere
attentamente controllate.
Il rischio di insorgenza di calcoli alla cistifellea
confermati chirurgicamente aumenta nelle pazienti che assumono
estrogeni dopo la menopausa.
In donne in terapia estrogenica con ipertrigliceridemia
familiare sono stati descritti rari casi di forte aumento dei
trigliceridi plasmatici con conseguenti pancreatiti e altre
complicazioni.
L’uso di estrogeni può influenzare i risultati di
alcuni test di funzionalità endocrina ed epatica.
Metrorragie da interruzione o emorragie intermestruali possono
verificarsi nei primi mesi di trattamento. Se tali manifestazioni
persistono dopo due o tre mesi di trattamento e non sono
accettabili, il trattamento con Combiseven deve essere
interrotto. Deve essere stabilita la causa della comparsa di
sanguinamento irregolare durante la terapia, o del suo perdurare
anche dopo l’interruzione della stessa, anche eventualmente
con una biopsia dell’endometrio.
Le indicazioni per un’immediata sospensione della
terapia sono:
trombosi venosa profonda,
malattie tromboemboliche,
ittero o deterioramento nella funzionalità epatica,
significativo aumento della pressione sanguigna,
improvvisa perdita parziale o totale della vista, o una
improvvisa comparsa di proptosi o diplopia,
comparsa di mal di testa tipo emicrania di nuova diagnosi,
gravidanza.
�
Interazioni - [Vedi Indice]
L’uso concomitante di specialità medicinali che
inducono gli enzimi microsomiali epatici, come barbiturici,
idantoina, fenitoina, primidone, carbamazepina, rifampicina,
rifabutina o griseofulvina, può diminuire l’effetto
estrogenico di Combiseven. Può essere necessario un
monitoraggio clinico ed eventualmente un aggiustamento della dose
in caso di somministrazione contemporanea di queste
specialità medicinali.
L’uso concomitante di specialità medicinali che
inibiscono gli enzimi microsomiali epatici, come il ketoconazolo,
può aumentare l’effetto estrogenico di
Combiseven.
�
Combiseven non è indicato durante la gravidanza o
l’allattamento.
Da un punto di vista clinico, i risultati di studi
epidemiologici non hanno indicato fino ad oggi alcun effetto
teratogeno quando donne in gravidanza sono state inavvertitamente
esposte a combinazioni di estrogeni con levonorgestrel.
Se si verifica una gravidanza durante il trattamento con
Combiseven, quest’ultimo deve essere interrotto.
Non è stato osservato alcun effetto sulla
capacità di guidare e sull’uso di macchine.
�
Gli effetti indesiderati riportati più frequentemente
(> 10%) negli studi clinici durante il trattamento con
Combiseven sono state reazioni nel sito di applicazione. Tali
reazioni sono solitamente scomparse 2 – 3 giorni dopo la
rimozione del cerotto.
Altri potenziali effetti indesiderati sistemici sono quelli
comunemente osservati con trattamenti estrogenici e
progestinici.
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Organo/sistema
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Comuni (> 1/100, < 1/10)
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Non comuni (>1/1000, < 1/100)
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Rari (> 1/10.000, < 1/1000)
|
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Organismo nel suo insieme
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Mal di testa, mastodinia
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Ritenzione di liquidi, edema, aumento/perdita di peso,
stanchezza, vertigini, crampi agli arti inferiori, emicrania
|
�
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Apparato gastrointestinale
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Nausea, vomito
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Edema, flatulenza,� crampi addominali
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Colelitiasi, ittero colestatico
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Apparato cardiovascolare
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Ipertensione
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�
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Apparato riproduttivo
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Metrorragia da sospensione, sanguinamento intermestruale
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Dismenorrea, iperplasia dell’endometrio, tumori benigni
al seno
|
Aumento delle dimensioni di fibromi uterini
|
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Effetti psichiatrici
|
Aumento/diminuzione della libido
|
�
|
Depressione
|
In donne che assumono estrogeni sono stati riportati casi
molto rari di cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso e
adenoma epatico.
Altre reazioni avverse sono state riportate durante
trattamento estrogeno/progestinico:
neoplasie benigne e maligne: cancro endometriale.
Il rischio di cancro endometriale è aumentato con un
trattamento unicamente estrogenico. Tale rischio è
significativamente diminuito dall’aggiunta di un
progestinico.
Malattie tromboemboliche venose, ad esempio trombosi venosa
profonda degli arti inferiori o pelvica ed embolia polmonare,
sono più frequenti tra le donne in terapia ormonale
sostitutiva (HRT) che tra le donne non in terapia. Per maggiori
informazioni vedere il paragrafo 4.3
“Controindicazioni” e 4.4 “Speciali avvertenze
e opportune precauzioni d’impiego”.
�
Con la somministrazione transdermica è improbabile il
verificarsi di un sovradosaggio significativo. I sintomi da
sovradosaggio sono generalmente tensione mammaria, rigonfiamento
addominale/pelvico, ansietà irritabilità; nausea e
vomito. Comunque, in tal caso, è sufficiente rimuovere il
cerotto transdermico.
�
Gruppo farmacoterapeutico:
Progestinici ed estrogeni per somministrazione sequenziale
Codice ATC: G03FB 09
Uso transdermico
COMBISEVEN contiene una combinazione sequenziale
estrogeno-progestinica (Estradiolo emiidrato e Levonorgestrel)
per uso continuo.� La terapia comprende due Fasi:
Fase 1: il cerotto contiene solo estradiolo
Fase 2: il cerotto contiene estradiolo e Levonorgestrel.
Estradiolo: l’Estradiolo è chimicamente e
biologicamente identico all’estradiolo endogeno umano.
Supplisce alla perdita di produzione di estrogeni nelle donne in
postmenopausa, e allevia i sintomi della menopausa.
Levonorgestrel: il Levonorgestrel è un progestinico di
sintesi, che viene aggiunto per ridurre il rischio
estrogeno-indotto di iperplasia e di cancro endometriale.
Durante il trattamento con Combiseven, il miglioramento dei
sintomi menopausali è stato ottenuto nelle prime settimane
di trattamento.
Dopo 1 anno di terapia, l’82,7% delle donne con
sanguinamento hanno riferito questo sanguinamento simile a
normali mestruazioni. Il giorno di comparsa è risultato
generalmente costante, 1-2 giorni prima del termine del ciclo di
terapia, con durata media di 4-5 giorni. La percentuale di donne
con sanguinamento intermittente è risultata del 17,3%. Il
19,4% delle donne trattate è rimasta con amenorrea.
Durante il trattamento con Combiseven sono stati osservati un
lieve aumento del colesterolo HDL ed una riduzione del
colesterolo LDL, colesterolo totale e trigliceridi. La rilevanza
clinica di questi cambiamenti non è nota.
�
Con la somministrazione transdermica non si verifica effetto
di primo passaggio epatico come osservato con la somministrazione
orale; l’estradiolo raggiunge il circolo ematico in forma
immodificata e in quantità fisiologiche. Le concentrazioni
terapeutiche di estradiolo sono comparabili con quelle osservate
nella fase follicolare dell’ovulazione.
Dopo l’applicazione del sistema transdermico contenente
solo estradiolo (Fase 1), le concentrazioni terapeutiche di
estradiolo vengono raggiunte nel giro di 3 ore; queste
concentrazioni vengono mantenute per l’intero periodo di
applicazione del cerotto transdermico (7 giorni). Quando
l’estradiolo viene somministrato contemporaneamente al
levonorgestrel (Fase 2), la farmacocinetica dell’estradiolo
rimane inalterata. Le concentrazioni plasmatiche di picco (Cmax)
di estradiolo sono comprese tra 58 e 71 pg/ml, la concentrazione
plasmatica media è circa 30-33 pg/ml durante entrambe le
fasi di trattamento. Dopo la rimozione del cerotto transdermico,
le concentrazioni dell’estradiolo ritornano ai loro valori
di base entro 12 – 24 ore.
Dopo l’applicazione del sistema transdermico contenente
estradiolo e levonorgestrel alla dose di 10 mcg/giorno (Fase 2),
la massima concentrazione plasmatica del levonorgestrel viene
raggiunta entro 64 – 91 ore (tmax) e la Cmax è di
circa 160 pg/ml. La concentrazione plasmatica media di
levonorgestrel in un periodo di 7 giorni è di circa 120
pg/ml. L’emivita del levonorgestrel dopo applicazione
transdermica è di circa 28 – 30 ore (minimo: 16 ore,
massimo: 46 ore).
Dopo assorbimento percutaneo, il levonorgestrel è
legato alle proteine plasmatiche, in particolare albumina (50%),
e SHBG (47,5%). L’affinità per il SHBG è
più elevata rispetto ad altri progestinici comunemente
utilizzati.
�
I dati preclinici non evidenziano alcun rischio specifico,
oltre alle informazioni riportate in altre sezioni del RCP.
�
Strato posteriore: foglio trasparente di Polietilene
tereftalato (PET).
Matrice adesiva: copolimero di Stirene-isoprene-stirene,
esteri della glicerina di resine completamente idrogenate.
Pellicola protettiva: foglio siliconato trasparente di
polietilene tereftalato (PET).
�
Non pertinente.
�
2 anni.
�
Conservare a temperature non superiori ai 30°C.
�
Ciascun cerotto transdermico di fase 1 o di fase
2 è contenuto in una bustina singola
(Carta/PE/alluminio/etilene copolimero). Ciascun astuccio
contiene 4 o 12 bustine che contengono 2 cerotti di fase 1 e 2
cerotti di fase 2 o 6 cerotti di fase 1 e 6 cerotti di fase
2.
- CONFEZIONE DA 4 CEROTTI – PREZZO AL
PUBBLICO: 12,39 Euro
�
Vedere il paragrafo 4.2 “Posologia e modo di
somministrazione”.
�
Bracco S.p.A.
Via E. Folli, 50 – 20134 Milano
�
4 cerotti transdermici – AIC n. 035392012/M
12 cerotti transdermici – AIC n. 035392024/M
�
Da vendersi dietro presentazione di ricetta medica
utilizzabile una sola volta.
�
Febbraio 2002
�
TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice]
Non pertinente.
�
Febbraio 2002
�
�
�
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