- [Vedi Indice]Eldisine è un farmaco antineoplastico per esclusivo uso endovenoso, che può essere usato da solo o in associazione ad altri farmaci oncolitici. Le informazioni fino ad ora disponibili suggeriscono che Eldisine come farmaco singolo può essere utile nel trattamento di:
leucemia linfoblastica acuta dei bambini resistente ad altri farmaci;crisi blastiche di leucemia mieloide cronica;melanoma maligno non responsivo ad altre forme di terapia.
Eldisine deve essere usata esclusivamente per via endovenosa e da personale esperto nella somministrazione di vindesina solfato.
La somministrazione intratecale di Eldisine provoca la morte del paziente.
In caso di erronea somministrazione intratecale di vindesina solfato, si raccomanda il seguente trattamento che ha arrestato la paralisi progressiva di un paziente cui era stata somministrata per via intratecale la vincristina:
1. Rimuovere la maggior quantità possibile di liquido cefalorachidiano attraverso l'accesso lombare.
2. Inserire un catetere nella parte superiore del ventricolo cerebrale laterale allo scopo di lavare lo spazio subaracnoideo, con rimozione mediante accesso lombare; inizialmente infondere la soluzione di Ringer-lattato alla velocità di 150 ml/h, poi plasma fresco congelato appena disponibile.
3. 25 ml di plasma fresco congelato vengono addizionati ad un litro di soluzione di Ringer-lattato ed infusi alla velocità di 75 ml/h, quindi rimossi attraverso l'accesso lombare. La velocità di infusione dovrebbe essere regolata in modo da mantenere una concentrazione proteica nel liquido spinale di 150 mg/100 ml. Ripetere questo trattamento usando un secondo litro di plasma fresco congelato diluito.
4. Somministrare 10 g di acido glutammico per via endovenosa in 24 ore seguito da 500 mg 3 volte al dì per via orale per 1 mese o fino a quando la situazione neurologica si stabilizza.
Il ruolo dell'acido glutammico in questo trattamento non è certo e può non essere essenziale.
Deve essere usata una grandissima cura nel calcolare e somministrare la dose di Eldisine, dal momento che sovradosaggi possono avere esito grave o fatale.
Si raccomanda che il farmaco venga somministrato per via endovenosa in una sola iniezione ad intervalli settimanali.
La dose viene determinata per mezzo della superficie corporea.
Negli adulti la dose di inizio raccomandata è di 3 mg/m2 , mentre nei bambini può essere 4 mg/m2 .
In seguito, la conta dei granulociti deve essere eseguita prima di ogni dose successiva per determinare la sensibilità del paziente al farmaco.
Eldisine è controindicato nei pazienti che presentano granulocitopenia o trombocitopenia indotte da farmaci od infezioni in atto.
Tali infezioni devono essere poste sotto controllo con antisettici o antibiotici prima di usare Eldisine.
Il prodotto non va somministrato per via intratecale, poiché la somministrazione di Eldisine per questa via causa la morte del paziente.
Non debbono ricevere Eldisine pazienti affetti da Sindrome di Charcot-Marie-Tooth.
Per la presenza di alcool benzilico, il solvente accluso non può essere usato per la somministrazione a bambini al di sotto dei due anni.
In tal caso il prodotto può essere disciolto in soluzione fisiologica o acqua per iniezioni nelle identiche quantità. Le soluzioni preparate in questo modo devono essere conservate in frigorifero ed essere usate entro 24 ore dalla loro preparazione.
Il prodotto, come del resto la maggior parte dei farmaci antitumorali ed immunosoppressori, ha dimostrato proprietà cancerogena negli animali in particolari condizioni sperimentali.
Una notevole irritazione può essere causata da una fuoriuscita di Eldisine nei tessuti circostanti durante la somministrazione endovenosa.
L'iniezione va interrotta immediatamente ed ogni quantità residua della dose deve essere iniettata in un'altra vena. Una iniezione locale di ialuronidasi o idrocortisone e l'applicazione di moderato calore aiutano a disperdere il farmaco e potrebbero ridurre il dolore e la possibilità di cellulite.
Deve essere assolutamente evitato lo stravaso dalla vena durante la somministrazione di Eldisine. Lo stravaso durante l'iniezione endovenosa può causare cellulite e flebite. Se la quantità di farmaco fuoriuscita è grande, si potranno verificare fenomeni di necrosi. La guarigione delle suddette lesioni potrebbe richiedere alcune settimane e risultare piuttosto dolorosa. Il fastidio potrebbe persistere anche dopo la guarigione delle lesioni.
Deve essere evitata la contaminazione degli occhi con la soluzione di Eldisine alle concentrazioni usate in clinica. Se tale contatto dovesse verificarsi, si avrebbe una grave irritazione e potrebbe prodursi l'ulcerazione della cornea. L'occhio deve essere immediatamente e perfettamente lavato con acqua o soluzione fisiologica.
È necessario attenersi scrupolosamente ai dosaggi indicati.
Quantunque la neurotossicità non sia abitualmente dose-limitante, particolare cura va riservata al dosaggio ed agli effetti collaterali neurologici se l'Eldisine viene somministrata a pazienti con preesistenti malattie neuromuscolari, ed anche quando vengono usati altri farmaci potenzialmente neurotossici.
La neurotossicità associata con l'Eldisine può essere additiva.
Poiché l'Eldisine viene escreta principalmente dal fegato, può essere necessario ridurre le dosi iniziali in presenza di una significativa compromissione della funzionalità epatica e biliare.
Quando la chemioterapia è somministrata in concomitanza con la terapia radiante, l'impiego dell'Eldisine deve essere ritardato fino a che la terapia radiante sia conclusa.
Difficoltà respiratoria acuta e grave broncospasmo sono state riportate dopo somministrazione di Eldisine. Queste reazioni sono state più frequenti quando l'Eldisine è stata impiegata in combinazione con mitomicina C e ciò può richiedere trattamento aggressivo, particolarmente quando esiste una precedente disfunzione polmonare.
L'evento si può verificare entro pochi minuti, o dopo diverse ore, o anche fino a 2 settimane dopo la somministrazione di mitomicina C. Potrebbe verificarsi dispnea progressiva richiedente terapia cronica; in questo caso, Eldisine non dovrebbe essere risomministrata.
Eldisine non deve essere mescolata mai con altri farmaci.
Sebbene non riportata con Eldisine, la somministrazione contemporanea orale ed endovenosa di fenitoina e combinazioni di chemioterapia antineoplastica (inclusi gli altri alcaloidi della vinca) è risultata aver ridotto i livelli plasmatici degli anticonvulsivanti e di aver aumentato la possibilità di comparsa dell'attacco epilettico, probabilmente per un ridotto assorbimento ed una aumentata eliminazione della fenitoina.
Può essere necessario un aggiustamento del dosaggio di fenitoina in caso di combinazione con Eldisine.
Il contributo degli alcaloidi della vinca in questa interazione non è stato stabilito.
La sicurezza del prodotto in gravidanza o durante l'allattamento non è stata stabilita; pertanto prima dell'uso in queste pazienti deve essere attentamente valutato il rapporto rischio/beneficio.
Studi in animali con Eldisine suggeriscono che possono verificarsi effetti teratogeni. Questo prodotto non deve essere di norma somministrato a pazienti in gravidanza o a madri in allattamento.
Non sono noti effetti sfavorevoli su tali capacità.
Se non si verificano granulocitopenia o altri eventi tossici (vedi 04.8 Effetti indesiderati), il dosaggio può essere aumentato con incrementi di 0,5 mg/m2 alla volta ad intervalli settimanali.
La dose non deve essere aumentata dopo quel dosaggio che :
1. riduce la conta dei granulociti al di sotto di 1500 cellule/mm3 o in rare occasioni.
2. Riduce le piastrine al di sotto di 100.000/mm3 .
3. Causa dolore addominale acuto (vedi "Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso").
In ciascuno di questi casi, si deve avere un pieno recupero prima di somministrare la dose successiva, che deve essere ridotta rispetto a quella che ha causato la reazione avversa.
Per la maggioranza dei pazienti, tuttavia, il dosaggio settimanale sarà dell'ordine di 3,0-4,0 mg/m2 negli adulti e 4,0-5,0 mg/m2 nei bambini (è disponibile a richiesta un nomogramma per il calcolo della superficie corporea).
L'uso di piccole quantità giornaliere di Eldisine per lunghi periodi non è consigliato, anche se il dosaggio totale settimanale risultante può essere simile a quello raccomandato. Infatti, quando sono stati utilizzati tali schemi di dosaggio il vantaggio terapeutico ricavatone è stato scarso o nullo, mentre gli effetti collaterali sono aumentati. Una stretta aderenza allo schema di dosaggio raccomandato è molto importante.
Prima della somministrazione i pazienti e/o i loro genitori o tutori debbono essere avvertiti sulla possibilità di effetti sfavorevoli. L'incidenza degli effetti collaterali sembra correlata non solo alla dose impiegata ma anche alla dose cumulativa totale. È più probabile che la tossicità acuta si manifesti impiegando dosi al di sopra di 4 mg/m2 . Abitualmente i sintomi persistono per non più di 24 ore. La comparsa di neuropatia periferica sembra essere correlata alla dose totale cumulativa somministrata.
Di seguito si riportano manifestazioni riferite come effetti collaterali:
-Gastro-intestinali: comparsa di vescicole sulla mucosa orale. Disfagia, anoressia, nausea, vomito, dispepsia, ulcera duodenale perforata, dolore addominale, ileo paralitico, diarrea, stipsi. La nausea ed il vomito sono generalmente controllati con gli antiemetici.
-Neurologici: torpore, parestesie delle dita, neuriti periferiche, perdita dei riflessi tendinei profondi, mialgia, piede cadente, convulsioni, dolori mascellari, sindromi depressive, cefalea.
Cecità corticale è stata riportata in pazienti trattati con polichemioterapici che includevano vindesina il cui contributo a questa reazione è incerto.
-Cutanei: eruzioni maculopapulari, cellulite da stravaso, alopecia da modica a totale. L'alopecia è l'effetto collaterale più comune. La ricrescita dei capelli può avvenire anche durante la terapia.
-Ematologici: granulocitopenia (fattore dose-limitante), trombocitosi, trombocitopenia, anemia leggera. Il nadir della granulocitopenia si verifica dopo 3 giorni dall'ultimo giorno di somministrazione del farmaco. In seguito, la normalizzazione della conta dei polimorfonucleati è rapida ed abitualmente completa entro 6-8 giorni dall'ultima dose.
-Vari: malessere, puntate febbrili, brividi, mialgie diffuse, fenomeni reattivi e dolori nella sede dell'iniezione, astenia. Valutazioni preliminari hanno mostrato che la neurotossicità indotta dall'Eldisine è generalmente meno grave e progredisce più lentamente di quella osservata dopo somministrazione di vincristina.
Gli effetti collaterali conseguenti a sovradosaggio sono correlati alla dose. Pertanto, nell'eventualità di un sovradosaggio, i pazienti potranno presentare gli effetti collaterali in maniera esagerata.
La terapia di supporto dovrà comprendere:
1. prevenzione degli effetti collaterali che possono risultare dalla sindrome da secrezione inappropriata di ormone antidiuretico, che prevede la restrizione di liquidi e, possibilmente, la somministrazione di un diuretico ad azione sull'ansa di Henle e sul tubulo distale.
2. Somministrazione di dosi anticonvulsivanti di fenobarbital.
3. Impiego di clisteri per prevenire l'ileo paralitico e, talora, il ricorso alla decompressione del tratto gastro-intestinale.
4. Monitoraggio del sistema cardiovascolare.
5. Determinazione quotidiana dell'esame emocromoci-tometrico completo, dei globuli bianchi e delle piastrine, come guida alla terapia emotrasfusionale ed antibiotica.
La dose media letale del solfato di vindesina è, nel topo, di 6,3 ± 0,6 mg/kg e di 2,0 ± 0,2 mg/kg nel ratto.
L'Eldisine è un nuovo alcaloide del Catharanthus roseus, analogo della vinblastina, da cui deriva semi-sinteticamente. È un antimitotico il cui principale meccanismo d'azione consiste in una interazione con la tubulina, da cui consegue un blocco della divisione cellulare in metafase. Studi in vitro hanno dimostrato che l'Eldisine previene l'invasione del tessuto sano da parte delle cellule maligne.
Dopo somministrazione per via intravenosa, la farmacocinetica corrisponde ad un modello a tre compartimenti con un grande volume di distribuzione nell'organismo (otto litri) ed un'emivita terminale sierica di 24 ore. Viene eliminata prevalentemente per via biliare ed un piccola frazione (6%) della dose somministrata si ritrova nelle urine. La clearance corporea totale è di 0,252 l/kg/h.
Tossicità acuta nel topo per e.v. DL50 : 6,3 ± 0,6 mg/kg; nel ratto per e.v. DL50 : 2,0 ± 0,2 mg/kg.
Ogni flacone contiene vindesina solfato con i seguenti eccipienti: mannitolo (stabilizzante).
Ogni flacone dell'accluso diluente contiene: alcool benzilico (conservante), cloruro di sodio (modulatore della tonicità), acqua per preparazioni iniettabili (veicolo).
N.A.
Il prodotto è stabile per 2 anni quando conservato in frigorifero (fra +2°C e +8°C) in confezionamento integro.
Dopo diluizione con l'acclusa soluzione diluente, il prodotto può essere conservato in frigorifero fra +2°C e +8°C per 30 giorni senza significativa perdita di efficacia.
Il prodotto deve essere conservato in frigorifero (fra +2 °C e +8 °C).
Astuccio includente un flacone di vetro tipo I, contenente il prodotto liofilizzato, tappato con tappo di adatto materiale elastomero e sigillato con ghiera di alluminio ed un flacone, sempre di vetro tipo I, tappato con tappo di adatto materiale elastomero ed opportunamente sigillato con ghiera di alluminio e contenente 10 ml di soluzione diluente.
Aggiungere i 10 ml del diluente fornito ai 5 mg di Eldisine nel flacone sterile. Il farmaco si scioglie rapidamente fornendo una soluzione limpida.
La dose di soluzione di Eldidine (calcolata per fornire il numero desiderato di mg/m2 di superficie corporea del paziente) può essere iniettata o nel tubo di una infusione endovenosa in corso (infusioni compatibili sono: soluzione fisiologica glucosata al 5%, soluzione fisiologica di NaCl, soluzione glucosata per uso endovenoso) o direttamente in vena.
L'ultima procedura è facilmente adattabile alla terapia domiciliare. In ogni caso l'iniezione deve essere compiuta in 1-3 minuti, assicurando che l'ago sia sicuramente in vena e che la soluzione contenente Eldisine non venga iniettata al di fuori del vaso. La cellulite e/o la flebite sono rari.
Per evitare il rischio di trombosi, è sconsigliabile iniettare una soluzione di Eldisine in una estremità in cui la circolazione è alterata o potrebbe divenirlo a causa di neoplasie comprimenti o invasive, flebiti o varicosità.
ELI LILLY ITALIA S.p.A.
Via Gramsci, 731/733 - 50019 Sesto Fiorentino (FI)
Eldisine AIC n. 025289012
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Rinnovo dell'autorizzazione Eldisine 5 mg: Giugno 2000.
y TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice]
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Giugno 2000
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