Interazioni - [Vedi Indice]Diuretici - Come con altri ACE-inibitori, una marcata risposta ipotensiva, più frequente nelle prime ore successive alla somministrazione, potrebbe verificarsi con Eliten 10, quando il paziente è stato pretrattato con alte dosi di diuretici o in caso di dieta iposodica o dialisi.
Antiacidi - La somministrazione contemporanea di antiacidi può ridurre leggermente l'assorbimento intestinale di Eliten 10. Pertanto, se associati, questi andranno somministrati a distanza di 2 ore.
Potassio e diuretici risparmiatori di potassio - Il trattamento con Eliten 10 può ridurre la perdita di potassio causata dai diuretici tiazidici. I diuretici risparmiatori di potassio (spironolattone, amiloride, triamterene ed altri) o la somministrazione dei sali di potassio possono far aumentare il rischio di iperkaliemia. Pertanto, l'impiego di tali farmaci, se richiesto, deve essere praticato con cautela ed i livelli di potassiemia controllati frequentemente.
Litio - Nei pazienti in trattamento contemporaneo con ACE-inibitori e litio sono stati descritti aumenti dei livelli ematici di litio e sintomi di intossicazione da litio. Pertanto, la contemporanea somministrazione dei due farmaci dovrebbe essere fatta con cautela ed i livelli ematici di litio controllati frequentemente.
La contemporanea somministrazione di un diuretico può accrescere la tossicità del litio.
Anestetici - Gli ACE-inibitori possono potenziare l'effetto ipotensivo di alcuni anestetici.
Narcotici/antipsicotici - La somministrazione concomitante di ACE-inibitori e narcotici/antipsicotici può causare ipotensione ortostatica.
Ipoglicemizzanti - La somministrazione contemporanea di ACE-inibitori e farmaci antidiabetici (ipoglicemizzanti orali o insulina) può causare un aumento dell'effetto ipoglicemizzante di questi ultimi, con maggiore rischio di ipoglicemia, soprattutto durante le prime settimane di trattamento combinato ed in pazienti con funzionalità renale compromessa.
Inibitori delle prostaglandine - È stato riportato che l'indometacina riduce l'efficacia antipertensiva degli ACE-inibitori, soprattutto in soggetti con ipertensione a bassa renina. Altri composti antinfiammatori non steroidei potrebbero avere effetti similari.
Simpaticomimetici - Possono ridurre l'effetto antipertensivo degli ACE-inibitori.
Allopurinolo, agenti citostatici o immunodepressori, corticosteroidi sistemici o procainamide - La somministrazione concomitante agli ACE-inibitori può aumentare il rischio di leucopenia.
Alcool - Aumenta l'effetto ipotensivo.
Interazione con i test di laboratorio - Il fosinopril può interferire con la determinazione dei valori plasmatici di digossina facendo risultare valori inferiori a quelli reali quando determinati con metodiche di assorbimento su carbone attivo come il Digi-Tab. In alternativa può essere usato il metodo Coat-A-Count, che si basa su anticorpi "Coated-Tube". Inoltre, la terapia con Eliten 10 va interrotta alcuni giorni prima della valutazione di laboratorio della funzione paratiroidea.
Altre - Eliten 10 e i suoi metaboliti non provocano interazioni con il cibo. Gli studi di interazione farmacocinetica in dose singola o multipla con clortalidone, nifedipina, propranololo, idroclorotiazide, cimetidina, metoclopramide, propantelina, digossina, warfarin, non hanno mostrato modificazioni della biodisponibilità del fosinoprilato. La contemporanea somministrazione di aspirina con Eliten 10 non ha modificato la biodisponibilità del fosinoprilato. La biodisponibilità, il legame proteico e l'effetto anticoagulante del warfarin (valutato con il tempo di protrombina) non sono risultati alterati dalla contemporanea somministrazione di Eliten 10.
L'uso degli ACE-inibitori è controindicato in gravidanza e allattamento.
Non sono stati condotti nell'uomo studi clinici controllati. Gli ACE-inibitori attraversano la placenta e possono causare morbilità e mortalità fetale se somministrati durante la gravidanza.
L'esposizione fetale agli ACE-inibitori durante il secondo e terzo trimestre è stata associata con le seguenti patologie neonatali: ipotensione, insufficienza renale, malformazioni facciali o craniali, morte. Come espressione di ipofunzione renale del feto sono stati descritti casi di oligoidramnios e, in associazione: contratture degli arti, deformità craniofacciali, sviluppo polmonare ipoplastico e ritardato sviluppo intrauterino.
Ipotensione, oliguria e iperpotassiemia devono essere accuratamente ricercate nei neonati esposti ad ACE-inibitori durante la gestazione.
Ritardato sviluppo intrauterino, prematurità, pervietà del dotto arterioso e morte fetale sono stati riportati ma non è accertato se siano da porre in relazione agli ACE-inibitori o a preesistenti patologie materne.
Non è noto se l'esposizione limitata al primo trimestre possa influire negativamente sullo sviluppo fetale.
Gli ACE-inibitori possono essere escreti nel latte materno e il loro effetto sul lattante non è stato determinato. Deve essere raccomandato alle madri che allattano al seno di interrompere l'allattamento se assumono ACE-inibitori.
Non sono noti dalla Letteratura internazionale possibili interferenze negative legate alla somministrazione di questa classe di farmaci sulla capacità di attenzione.
L'incidenza di effetti indesiderati è risultata uguale in pazienti giovani e anziani.
Gli effetti indesiderati segnalati più di frequente nel corso di studi clinici controllati con Eliten 10 sono di seguito riportati:
Generali: astenia, dolore toracico, edema periferico, infezioni virali, dolore. Altri disturbi meno frequenti: debolezza, febbre, iperidrosi, ecchimosi, incremento ponderale.
Cardiovascolari: palpitazioni, alterazioni del ritmo. Altri disturbi meno frequenti: arresto cardiaco, angina/infarto del miocardio, accidenti cerebrovascolari, crisi ipertensive, tachicardia, flushing, vasculopatie periferiche, morte improvvisa, shock (0,2%), alterazioni della conduzione, edema periferico. Ipotensione (0,1%), ipotensione ortostatica (1,5%) e sincope (0,2%) sono talora state osservate in corso di trattamento con fosinopril. Nello 0,3% dei casi l'insorgenza di ipotensione e/o sincope hanno richiesto l'interruzione del trattamento.
Urogenitali: disfunzione sessuale, disturbi della minzione. Altri disturbi meno frequenti: insufficienza renale, disturbi prostatici.
Respiratori: tosse, sinusopatia, infezioni delle prime vie respiratorie, rinite, faringite. Altri disturbi meno frequenti: dispnea, broncospasmo, polmonite, congestione polmonare, laringite/raucedine, epistassi, tracheobronchite, dolore toracico di tipo pleuritico.
Gastrointestinali: nausea e vomito, diarrea, dolore addominale. Altri disturbi meno frequenti: emorragia, pancreatite, epatite, tumefazione a carico della lingua, disfagia, lesioni del cavo orale, distensione addominale, alterazioni dell'appetito, costipazione, flatulenza, secchezza delle fauci.
Dermatologici: rash, meno frequentemente prurito, dermatite e orticaria.
Neurologici: cefalea, vertigini, alterazioni del tono dell'umore, parestesie, disturbi del sonno. Altri disturbi meno frequenti: disturbi dell'equilibrio, disturbi della memoria, sonnolenza, stato confusionale, infarto cerebrale, attacco ischemico transitorio (TIA), depressione, parestesie, disturbi del comportamento, tremori.
A carico del sensorio: disturbi oculari, alterazioni del gusto, disturbi del visus, meno frequentemente acufeni.
Alterazioni dei parametri di laboratorio osservate in corso di trattamento con fosinopril: iperpotassiemia, leucopenia, neutropenia, eosinofilia, incremento degli indici di funzionalità epatica (transaminasi, LDH, fosfatasi alcalina, bilirubina).
Nessuno di questi effetti indesiderati si è verificato con frequenza statisticamente superiore nei pazienti trattati con Eliten 10, in confronto a quelli con placebo.
Muscoloscheletrici: mialgia, debolezza a carico delle estremità, meno frequentemente artrite.
Endocrino-metabolici: gotta, disfunzione sessuale.
Non sono state descritte nell'uomo sindromi da sovradosaggio da fosinopril.
I sintomi da sovradosaggio da ACE-inibitore sono: ipotensione, shock, perdita di coscienza, bradicardia, disordini elettrolitici e insufficienza renale.
In caso di sovradosaggio il paziente dovrà essere mantenuto sotto stretto controllo medico preferibilmente in un'unità di terapia intensiva, con controllo frequente degli elettroliti sierici e della creatininemia. Il trattamento suggerito include l'induzione di vomito se l'ingestione è recente e/o una lavanda gastrica o la somministrazione di assorbenti o sodio solfato entro 30 minuti dalla ingestione. Se si verifica ipotensione il paziente dovrebbe essere mantenuto in posizione supina e gli devono essere somministrati rapidamente integratori liquidi e salini; se necessario, occorre considerare, tra l'altro, un trattamento con angiotensina II, la somministrazione di atropina o l'applicazione di un pacemaker.
Eliten 10 è scarsamente dializzabile.
Eliten 10 (fosinopril sale sodico) è il precursore esterificato di un ACE-inibitore a lunga durata d'azione, il fosinoprilato (fosinopril diacido). Dopo somministrazione orale, fosinopril è rapidamente e completamente idrolizzato nel composto attivo. Fosinopril, chimicamente designato come (1(S*(R*)),2a,4b)-4-cicloesil-1-(((2-metil-1(1-ossipropossi) propossi)(4-fenilbutil) fosfinil) acetil)-L-prolina, sale monosodico è il primo di una nuova classe di ACE-inibitori, i derivati fosfinici, che hanno come principale caratteristica farmacocinetica, quella di essere eliminati in parte per via extrarenale.
Meccanismo d'azione
L'enzima convertente l'angiotensina (ACE) regola la conversione del decapeptide angiotensina I nell'octapeptide angiotensina II. L'angiotensina II è un potente vasocostrittore ed inoltre stimola la secrezione di aldosterone da parte della corteccia surrenalica, determinando in questo modo ritenzione idrica e salina. L'azione antipertensiva del fosinopril è legata in massima parte alla inibizione specifica e competitiva dell'ACE circolante e tissutale ed alla conseguente soppressione del sistema renina-angiotensina-aldosterone.
L'inibizione dell'ACE determina infatti una diminuzione dei livelli di angiotensina II e quindi una diminuzione della vasocostrizione arteriolare e della produzione di aldosterone con conseguente riduzione nella ritenzione idrica e salina.
L'inibizione dell'ACE riduce anche la degradazione di un potente peptide ad azione vasodilatatrice, la bradichinina. L'accumulo di bradichinina che ne consegue può contribuire all'effetto antiipertensivo degli ACE-inibitori. È stato inoltre dimostrato che la produzione locale di angiotensina II a livello delle pareti vascolari ha un ruolo importante nella regolazione della pressione arteriosa e che l'inibizione dell'ACE a tale livello contribuisce alla entità e alla durata dell'effetto antiipertensivo degli ACE-inibitori. Inoltre, sistemi tissutali di produzione di angiotensina II sono stati individuati anche in altri organi (cuore, cervello, etc.) e la loro attivazione in varie patologie cardiovascolari è considerata in parte responsabile del danno a tali organi-bersaglio.
Farmacodinamica ed effetti clinici
La somministrazione di Eliten 10 in pazienti con ipertensione arteriosa da lieve-moderata a severa, determina una riduzione significativa delle pressioni arteriose misurate sia in clino che in ortostatismo, senza determinare generalmente ipotensione posturale.
Dopo somministrazione orale di una singola dose di Eliten 10, l'inizio dell'azione antipertensiva si verifica all'incirca dopo 1 ora ed il picco di effetto antipertensivo dopo 3-6 ore.
Alle dosi giornaliere raccomandate, l'effetto antipertensivo di Eliten 10 è mantenuto per tutto l'arco delle 24 ore.
Come per gli altri ACE-inibitori, il raggiungimento di un completo effetto antipertensivo può richiedere in alcuni casi un periodo di 2-4 settimane di trattamento.
L'effetto antipertensivo di Eliten 10 è mantenuto costante nel tempo non verificandosi il fenomeno della tolleranza. La sospensione improvvisa di Eliten 10 non determina alcun effetto di rimbalzo sulla pressione arteriosa.
Sia in studi emodinamici acuti che in studi a lungo termine condotti in pazienti con ipertensione lieve-moderata, Eliten 10 ha determinato una riduzione significativa delle resistenze vascolari sistemiche e della pressione arteriosa sistemica senza alterazione della performance cardiaca, dei flussi renale, splancnico, muscolare e cutaneo, della filtrazione glomerulare e dei volumi plasmatici.
Inoltre, le fisiologiche risposte emodinamiche a stimoli di varia natura (esercizio isometrico, mental stress, tilt) non sono alterate da Eliten 10, indicando il mantenimento di un normale funzionamento del sistema nervoso simpatico nel paziente iperteso in trattamento.
La terapia con Eliten 10 ha inoltre determinato, in pazienti con ipertensione ed ipertrofia del ventricolo sinistro, a livello cardiaco, una significativa riduzione della massa ventricolare e dello spessore del setto interventricolare, con mantenimento della performance ventricolare.
Nonostante la significativa riduzione della pressione arteriosa, Eliten 10 non modifica il flusso ematico cerebrale, a dimostrazione di un positivo fenomeno di riadattamento circolatorio cerebrale al trattamento antipertensivo.
La terapia a lungo termine con Eliten 10 non ha indotto alcuna modificazione del quadro metabolico del paziente iperteso, indicando la completa assenza di interferenza tanto sul metabolismo glicidico che su quello lipidico. In pazienti ipertesi nei quali è stata dimostrata una insulinoresistenza, l'impiego di Eliten 10 ha normalizzato tale alterata condizione, mentre nei pazienti diabetici ipertesi ha determinato un aumento della sensibilità insulinica.
Eliten 10 è indicato per il trattamento iniziale e può essere vantaggiosamente associato ad altri farmaci antipertensivi.
Anche nei soggetti con insufficienza cardiaca, l'uso del fosinopril è associato ad una riduzione della pressione a livello dei capillari polmonari (pre-carico) e della pressione arteriosa media e delle resistenze vascolari periferiche (post-carico), come dimostrato da uno studio clinico appositamente condotto. Nei pazienti trattati per almeno 10 settimane con singola somministrazione quotidiana di fosinopril, il suddetto effetto emodinamico si mantiene per l'intero arco delle 24 ore. Inoltre, nei soggetti sintomatici, la frequenza cardiaca si riduce rispetto ai valori base, e si assiste ad un incremento della gittata cardiaca. Non sono stati descritti fenomeni di tachifilassi.
In due studi clinici controllati con placebo, nel corso dei quali Eliten 10 è stato somministrato in dose singola giornaliera, per la durata di 6 mesi, a soggetti con insufficienza cardiaca non in trattamento digitalico, sono stati evidenziati i seguenti risultati: miglioramento della sintomatologia, riduzione delle ospedalizzazioni per scompenso cardiaco (riduzione del rischio relativo del 66%) e riduzione del ricorso a dosi supplementari di diuretici. Tali benefici clinici risultavano tutti statisticamente significativi.
Farmacocinetica e metabolismo
Circa il 36% di una dose orale di Eliten 10 viene assorbita nella prima parte dell'intestino (duodeno/digiuno) e tale assorbimento non è influenzato dalla presenza del cibo.
L'idrolisi di Eliten 10 nel composto attivo fosinoprilato avviene in maniera rapida e completa a livello della mucosa gastrointestinale e del fegato. Il tempo necessario per raggiungere la massima concentrazione ematica (Cmax ) è di circa tre ore, indipendentemente dalla dose somministrata ed in accordo con il picco di inibizione della risposta pressoria all'angiotensina I (3-6 ore dopo la somministrazione orale).
L'emivita plasmatica (T1/2 ) effettiva del fosinoprilato è all'incirca di 11,5 ore: anche a ciò è correlata l'efficacia antiipertensiva per 24 ore di una dose singola del farmaco. Nei pazienti con insufficienza cardiaca, l'emivita del fosinopril (fosinoprilato) è di circa 14 ore. Il fosinoprilato è altamente legato alle proteine plasmatiche (>95%), ha un basso volume di distribuzione e un legame trascurabile agli elementi cellulari del sangue. Studi negli animali indicano che sia il fosinopril che il fosinoprilato non passano la barriera ematoencefalica.
In studi condotti sull'animale da esperimento (ratti SHR), il fosinopril ha dimostrato di essere attivo nella inibizione del sistema renina-angiotensina particolarmente a livello vasale e cardiaco.
A differenza degli altri ACE-inibitori, eliminati principalmente per via renale, Eliten 10 possiede una duplice via di eliminazione epatica e renale; Eliten 10, infatti, nei soggetti normali viene eliminato in maniera bilanciata attraverso i due emuntori all'incirca nella stessa misura. Nei pazienti con ridotta funzionalità renale si osserva, dopo dose singola e ripetuta, una modesta riduzione della clearance totale e un lieve aumento della AUC, senza che tali valori si alterino ulteriormente con il progredire dell'insufficienza renale.
Gli studi di farmacocinetica eseguiti hanno documentato che non si hanno fenomeni di accumulo del farmaco. Inoltre l'intervallo di somministrazione della dose di fosinopril previsto dagli schemi posologici, ha una durata maggiore dell'emivita del farmaco stesso. Questa sostanziale indipendenza del processo di eliminazione del fosinopril dal grado di insufficienza renale è in relazione ad una maggiore e compensatoria eliminazione della forma attiva del farmaco per escrezione epatobiliare. Allo stesso modo, in caso di insufficienza epatica, la funzione vicariante è svolta dal rene. Pertanto nei pazienti affetti da insufficienza epatica o renale di grado severo non si rendono necessari adattamenti posologici rispetto agli schemi previsti se non nella fase iniziale del trattamento.
Nei pazienti anziani (65-74 anni) non è stata riscontrata alcuna differenza nei parametri farmacocinetici in confronto ai soggetti più giovani (20-35 anni).
Il fosinoprilato è determinabile in tracce minime, non misurabili, nel latte materno.
Dose singola
In studi condotti su roditori il fosinopril è risultato tossico a dosaggi estremamente alti, circa 1.200 volte la dose di impiego umano. La tossicità del metabolita attivo (fosinoprilato) è risultata ancora inferiore.
Dosi ripetute
Studi di somministrazioni ripetute per periodi variabili fino a 2 anni hanno dimostrato la possibilità di tollerare, nelle specie animali considerate, dosi notevolmente elevate di fosinopril senza che si verificassero effetti dannosi di rilievo. La maggior parte degli effetti registrati in tali studi sono stati reversibili e di lieve entità, ed apparivano correlati essenzialmente ad una esagerazione del normale effetto farmacologico del fosinopril e quindi a problematiche di tipo emodinamico.
L'associazione con diuretici, per il meccanismo d'azione complementare e sinergico, è particolarmente indicata.
L'efficacia antiipertensiva di Eliten 10 è di uguale entità nel giovane così come nel paziente anziano.
Lattosio (anidro), cellulosa microcristallina, crospovidone, polivinilpirrolidone, sodio stearilfumarato.
Nessuna nota.
24 mesi.
Il prodotto è conservabile alle normali condizioni ambientali al riparo dall'umidità.
28 compresse da 10 mg in blister.
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Eliten 10 AIC n. 027735012
Da vendersi dietro presentazione di ricetta medica.
Dicembre 1996.
Non rientra.
Dicembre 2000.
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