Interazioni - [Vedi Indice]Non si è osservata nessuna modifica del livello di esposizione a 5- fluorouracile nei pazienti che hanno ricevuto un'unica dose di 85 mg/m² di oxaliplatino immediatamente prima della somministrazione di 5-fluorouracile.
In vitro non si è osservato nessuno spiazzamento significativo del legame proteico di oxaliplatino, con i seguenti farmaci: eritromicina, salicilati, granisetron, paclitaxel, sodio valproato.
Non sono finora disponibili informazioni sulla sicurezza di impiego di oxaliplatino in gravidanza.
Sulla base dei dati pre-clinici oxaliplatino è probabilmente letale e/o teratogeno per il feto alla dose consigliata in clinica. Pertanto durante la gravidanza se ne sconsiglia l'impiego, che deve essere preso in considerazione solo con il consenso della paziente e dopo averla informata in modo adeguato sul rischio per il feto.
Non è stata studiata l'escrezione nel latte materno. Oxaliplatino è controindicato durante l'allattamento.
Non esistono dati disponibili.
Gli effetti indesiderati riportati durante gli studi clinici con oxaliplatino nel trattamento del tumore colorettale metastatico sono stati analizzati su di una popolazione di 244 pazienti trattati in monoterapia e di circa 1500 pazienti trattati in associazione a 5-fluorouracile.
Sistema ematopoietico
Oxaliplatino somministrato in monoterapia (130 mg/m² ogni 3 settimane) è dotato di scarsa tossicità ematologica di tipo 3-4
| Oxaliplatino da solo | Tutti i gradi | Grado 3 | Grado 4 |
| Anemia (% pazienti) | 64 | 3 | <1 |
| Neutropenia (% pazienti) | 15 | 2 | <1 |
| Trombocitopenia (% pazienti) | 41 | 2 | <1 |
Quando oxaliplatino è associato a 5-fluorouracile e acido folinico, l'incidenza di neutropenia e di trombocitopenia è superiore a quella osservata con la sola associazione 5-fluorouracile/acido folinico.
| 85 mg/m² ogni 2 settimane |
Oxaliplatino in associazione
a 5-fluorouracile | Tutti i gradi | Grado 3 | Grado 4 |
| Anemia (% pazienti) | 83 | 4 | <1 |
| Neutropenia (% pazienti) | 66 | 25 | 13 |
| Trombocitopenia (% pazienti) | 76 | 3 | <1 |
Apparato digerente
Oxaliplatino, da solo, (130 mg/m² ogni 3 settimane) può provocare anoressia, nausea, vomito, diarrea e dolore addominale, che nella maggior parte dei casi non sono gravi.
| Oxaliplatino da solo | Tutti i gradi | Grado 3 | Grado 4 |
| Nausea/vomito (% pazienti) | 69 | 12 | 2 |
| Diarrea (% pazienti) | 41 | 4 | <1 |
| Mucositi (% pazienti) | 4 | <1 | <1 |
| Disfunzioni epatiche (% pazienti) | 46 | 10 | 2 |
Sono indicati profilassi e/o trattamento con antiemetici potenti.
Quando oxaliplatino è somministrato in associazione con 5-fluorouracile (con o senza acido folinico), la frequenza e la gravità di diarrea e mucositi aumentano in modo significativo in confronto a quella osservata durante monoterapia con 5-fluorouracile.
Diarrea/vomito gravi possono causare disidratazione, ipokaliemia, acidosi metabolica e insufficienza renale, in particolare in caso di somministrazione concomitante di oxaliplatino e 5-fluorouracile.
(Vedere "Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso").
| 85 mg/m² ogni 2 settimane |
Oxaliplatino in associazione
a 5-fluorouracile | Tutti i gradi | Grado 3 | Grado 4 |
| Nausea/Vomito (% pazienti) | 71 | 11 | 1 |
| Diarrea (% pazienti) | 58 | 7 | 3 |
| Mucositi (% pazienti) | 42 | 7 | 1 |
Durante il trattamento con oxaliplatino sono frequenti aumenti di grado 1-2 degli enzimi epatici.
Negli studi randomizzati di confronto tra l'associazione 5-fluorouracile-acido folinico e l'associazione 5-fluorouracile-acido folinico-oxaliplatino, l'incidenza di aumenti enzimatici di grado 3-4 è stata paragonabile in entrambi i gruppi.
Sistema nervoso
La tossicità che limita la somministrazione di oxaliplatino è di tipo neurologico. Si tratta essenzialmente di una neuropatia sensoriale periferica caratterizzata da disestesie e/o parestesie delle estremità accompagnate o meno da crampi, spesso scatenate dal freddo. Questi sintomi si verificano nell'85-95% dei pazienti trattati. La durata di questi sintomi, che usualmente regrediscono tra un ciclo e l'altro, aumenta con il numero dei cicli di trattamento.
La comparsa di dolore e/o di un disturbo funzionale e la loro durata danno delle indicazioni per aggiustare la dose e/o addirittura per interrompere il trattamento (vedere "Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso").
Il disturbo funzionale comprende difficoltà nell'esecuzione di movimenti fini ed è una possibile conseguenza della diminuzione sensoriale. Il rischio di comparsa di un disturbo funzionale è del 15% o meno, per una dose complessiva di circa 800 mg/m² (cioè 10 cicli). Nella maggioranza dei casi la sintomatologia neurologica migliora con l'interruzione del trattamento.
Non esistono antidoti noti a oxaliplatino. In caso di sovradosaggio ci si può aspettare un'esacerbazione degli effetti indesiderati. Si deve iniziare il monitoraggio dei parametri ematologici e somministrare un trattamento sintomatico.
Citostatico
(L : Farmaci antineoplastici ed immunomodulatori).
Codice ATC: L01XA 03
Oxaliplatino è un farmaco antineoplastico, appartenente ad una nuova classe di composti del platino in cui l'atomo di platino forma un complesso con l'1,2-diaminocicloesano ("DACH") e un gruppo ossalato. Oxaliplatino è un enantiomero unico, il Cis - [ossalato (trans-f-1,2-DACH) platino].
Oxaliplatino presenta un ampio spettro di citotossicità in vitro e di attività antitumorale in vivo in diversi sistemi di modelli tumorali, compresi i modelli di cancro colorettale umano.
Oxaliplatino dimostra attività, in vitro e in vivo, anche in vari modelli resistenti al cisplatino.
In vitro e in vivo è stata messa in evidenza un'azione citotossica sinergica con 5-fluorouracile.
Gli studi sul meccanismo d'azione di oxaliplatino, anche se non completamente chiarito, mostrano che i derivati idrati ottenuti dalla biotrasformazione di oxaliplatino, interagiscono con il DNA per formare dei legami intra- e inter-catene che portano ad una interruzione della sintesi del DNA, con conseguente attività citotossica e antitumorale.
L'esperienza clinica in pazienti con tumore colorettale metastatico, non trattati precedentemente, mostra per il trattamento con oxaliplatino (85 mg/m2 ogni 2 settimane) in associazione con 5-fluorouracile/leucovorin, rispetto al 5-fluorouracile/leucovorin da soli, un tasso di risposta più che doppio (49% vs 22%) e prolunga il progression free survival (8,2 verso 6 mesi). Non sono state osservate differenze statisticamente significative tra i due gruppi per nessun aspetto riguardante la qualità della vita. Tuttavia, i punteggi della qualità della vita sono risultati generalmente migliori nel gruppo di controllo per quanto riguarda lo stato complessivo di salute e di dolore e sono risultati peggiori nel gruppo di oxaliplatino per quanto riguarda nausea e vomito.
Nei pazienti con tumore colorettale metastatico non precedentemente trattati è stata anche effettuata una valutazione comparativa tra oxaliplatino alla dose di 130 mg/m2 ogni 3 settimane in associazione a 5-fluorouracile/leucovorin rispetto alla somministrazione di soli 5-fluorouracile/leucovorin.
I risultati di efficacia sono stati dello stesso ordine di grandezza di quelli ottenuti con 85 mg/m2 ogni 2 settimane. Oxaliplatino in associazione a 5-fluorouracile/leucovorin ha ottenuto una percentuale di risposta più che doppia (34% vs 12%) e ha prolungato il progression free survival (8,3 verso 4,2 mesi).
Tuttavia, con questo schema di dosaggio il profilo di sicurezza è stato differente. Il confronto tra i due schemi di dosaggio è riportato di seguito:
Sistema ematopoietico:
| 85 mg/m²
ogni 2 settimane | 130 mg/m²
ogni 3 settimane |
Oxaliplatino
in associazione
a 5-fluorouracile | Tutti i
gradi | Grado 3 | Grado 4 | Tutti i
gradi | Grado 3 | Grado 4 |
Anemia
(% pazienti) | 83 | 4 | <1 | 38 | 1 | 0 |
Neutropenia
(% pazienti) | 66 | 25 | 13 | 32 | 2 | 0 |
Trombocitopenia
(% pazienti) | 76 | 3 | <1 | 22 | 1 | 0 |
Apparato digerente:
| 85 mg/m²
ogni 2 settimane | 130 mg/m²
ogni 3 settimane |
Oxaliplatino in
associazione a
5-fluorouracile | Tutti i
gradi | Grado 3 | Grado 4 | Tutti i
gradi | Grado 3 | Grado 4 |
Nausea/vomito
(% pazienti) | 71 | 11 | 1 | 89 | 20 | 5 |
Diarrea
(% pazienti) | 58 | 7 | 3 | 86 | 35 | 8 |
Mucositi
(% pazienti) | 42 | 7 | 1 | 62 | 9 | 1 |
È stata osservata una maggior incidenza di effetti indesiderati a livello gastrointestinale con lo schema di dosaggio ogni 3 settimane. Per quanto riguarda la diarrea, l'incidenza per ciclo è diminuita nei cicli successivi.
Sono state riportate febbre di gravità moderata e infezioni (grado 1-2) meno frequentemente con lo schema di dosaggio ogni 3 settimane (2% e 6% dei pazienti rispettivamente).
La tossicità neurologica è stata simile, con un rischio di insorgenza di disturbi funzionali del 15% o meno, per una dose cumulativa di circa 800 mg/m2 (cioè 6 cicli).
Con il regime terapeutico ogni 3 settimane, per la riduzione delle dosi (da 130 mg/m2 a 100 mg/m2 ) sono state seguite le stesse regole di quelle usate per lo schema posologico ripetuto ogni 2 settimane.
L'efficacia del trattamento di seconda linea non è stata valutata in studi comparativi. In uno studio di fase II in pazienti con una progressione della malattia ben documentata sotto trattamento con 5-fluorouracile, l'aggiunta di oxaliplatino allo stesso dosaggio di 5 fluorouracile offre un tasso di risposta del 20%, con almeno il 30% di pazienti senza progressione della malattia al 6° mese.
Non sono stati determinati i parametri farmacocinetici dei composti attivi individuali.
Qui di seguito sono riportati i parametri farmacocinetici del platino ultrafiltrabile, costituito da un insieme di tutte le specie di platino attive e inattive non legate, dopo infusione di 2 ore di 130mg/m2 di oxaliplatino, ripetuta ogni 3 settimane per 1-5 cicli:
| C max | T max | AUC 0-48 | AUC 0-inf | t (1/2)a | t (1/2)b | t (1/2)
|
| (mg/ml) | (h) | (mg/ml.h.) | (mg/ml.h.) | (h) | (h) | (h) | (l) | (l/h) |
| Plasma ultrafiltrato | | | | | | | |
| Media | 1,21 | 2 | 8,20 | 11,9 | 0,28 | 16,3 | 273 | 582 | 10,1 |
| SD | 0,10 | | 2,40 | 4,60 | 0,06 | 2,90 | 19,0 | 261 | 3,07 |
Valori medi di AUC0-¥ , Cmax calcolati per il ciclo 5
Valori medi di AUC0-¥ , Vss e Cl calcolati per il ciclo 1
t1/2 : valori medi calcolati per tutti i cicli utilizzando un'analisi compartimentale.
Al termine di un'infusione di 2 ore, nella circolazione sistemica si ritrova il 15% del platino somministrato, mentre il restante 85% si distribuisce rapidamente nei tessuti o viene eliminato con le urine. Il legame irreversibile con le emazie ed il plasma determina in questi ambienti un'emivita vicina al tempo di ricambio naturale delle emazie e dell'albumina sierica. Non si è osservato accumulo nell'ultrafiltrato plasmatico dopo dosaggi di 85 mg/m² ogni 2 settimane o 130 mg/m² ogni 3 settimane e lo "steady-state" è stato raggiunto al primo ciclo in questa matrice. La variabilità inter-e intra-individuale è in genere modesta.
In vitro, i metaboliti derivano da una degradazione non enzimatica e non si osserva nessuna biotrasformazione dell'anello diaminocicloesanico (DACH), tramite il citocromo P450.
Nei pazienti oxaliplatino è soggetto ad un'estesa biotrasformazione e, nell'ultrafiltrato plasmatico alla fine di un'infusione di 2 ore, non si rileva traccia di farmaco immodificato. Nella circolazione sistemica sono stati identificati parecchi prodotti citotossici di biotrasformazione comprendenti il monocloro, il dicloro e la specie diaquo DACH platino insieme, nei successivi prelievi, a coniugati inattivi.
Il platino viene eliminato prevalentemente per via urinaria con il massimo della clearance nelle 48 ore dopo la somministrazione.
Al quinto giorno, circa il 54% della dose viene eliminata con le urine e meno del 3% con le feci.
È stata osservata una diminuzione significativa della clearance da 17,6 ± 2,18 l/h a 9,95 ± 1,91 l/h nei soggetti con insufficienza renale, associata ad una diminuzione statisticamente significativa del volume di distribuzione da 330±40,9 a 241±36,1 litri. Non è stato studiato l'effetto sulla clearance del platino nei soggetti con insufficienza renale grave.
Gli organi bersaglio identificati nelle specie precliniche (topi, ratti, cani e/o scimmie), in studi con dose singola e con dosi ripetute, sono stati: midollo osseo, sistema gastrointestinale, reni, testicoli, sistema nervoso e cuore. La tossicità degli organi bersaglio osservata negli animali è coerente con quella causata da altri farmaci a base di platino e DNA-lesivi, farmaci citotossici utilizzati nel trattamento antitumorale nell'uomo, ad eccezione degli effetti prodotti sul cuore. Gli effetti sul cuore sono stati osservati soltanto nel cane e comprendevano disturbi elettrofisiologici con fibrillazione ventricolare letale. La cardiotossicità è considerata specifica per il cane, non solo perché è stata osservata solo nel cane, ma anche perché dosi simili a quelle che producono nel cane una cardiotossicità letale (150 mg/m²) sono state ben tollerate nell'uomo.
In sistemi di test sui mammiferi, oxaliplatino è risultato mutageno e clastogeno e ha prodotto tossicità embriofetale nei ratti. Oxaliplatino è considerato un probabile agente tumorale, sebbene non siano stati condotti studi di cancerogenesi.
Lattosio monoidrato.
- NON somministrare in associazione a farmaci o a soluzioni a pH alcalino (in particolare soluzioni basiche di 5-fluorouracile, trometamolo) o contenenti cloruri, tra cui il sodio cloruro (soluzione fisiologica), a tutte le concentrazioni.
- NON miscelare con altri medicinali.
- Oxaliplatino si altera a contatto con l'alluminio.
Per la somministrazione di oxaliplatino non utilizzare materiali contenenti alluminio.
Prodotto medicinale confezionato per la vendita: 3 anni
Soluzione ricostituita nel flaconcino originale:
Per esigenze di natura microbiologica e chimica, la soluzione ricostituita deve essere diluita immediatamente.
Preparazione per infusione:
È stato dimostrato che, nelle condizioni correnti di utilizzo, la stabilità chimica e fisica è di 24 ore a 2-8 °C.
Per esigenze di natura microbiologica la preparazione per infusione deve essere usata immediatamente.
Se non viene utilizzata immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell'uso sono responsabilità dell'utilizzatore e normalmente non dovrebbero superare le 24 ore a 2-8 °C, a meno che la diluizione non sia avvenuta in condizioni controllate e validate di asepsi.
Prodotto medicinale confezionato per la vendita: nessuna
Soluzione ricostituita: deve essere diluita immediatamente.
Preparazione per infusione: conservare a 2-8 °C per non più di 24 ore.
Esaminare visivamente prima dell'uso. Devono essere utilizzate soltanto le soluzioni limpide, senza particelle.
Il prodotto medicinale è da usarsi una sola volta. Tutte le soluzioni non utilizzate devono essere eliminate.
Flaconcino in vetro della capacità di 36 ml con tappo di gomma clorobutilica, contenente 50 mg di oxaliplatino.
Flaconcino in vetro della capacità di 50 ml con tappo di gomma clorobutilica, contenente 100 mg di oxaliplatino.
.
Oxaliplatino deve essere ricostituito e poi diluito prima dell'uso. Per ricostituire e poi diluire il prodotto liofilizzato devono essere utilizzati solo i diluenti consigliati (vedere paragrafo "Istruzioni per l'uso").
Come per ogni agente potenzialmente tossico, oxaliplatino deve essere preparato e maneggiato con precauzione.
Manipolazione
La manipolazione di questo farmaco citotossico da parte di personale medico o paramedico richiede un insieme di precauzioni per assicurare la protezione di chi compie la manipolazione e dell'ambiente in cui lavora.
La preparazione di soluzioni iniettabili di citotossici deve essere effettuata solo da personale specializzato e appositamente addestrato, che conosca i farmaci utilizzati e che operi in condizioni tali da garantire la protezione dell'ambiente e, in particolare, la protezione del personale addetto alla manipolazione. Tutto ciò richiede un locale di preparazione riservato a questo scopo. In questo locale è proibito fumare, mangiare o bere.
Il personale deve disporre di materiale appropriato, in particolare camici a maniche lunghe, maschere di protezione, copricapi, occhiali di protezione, guanti sterili monouso, tappetini di protezione per l'area di lavoro, contenitori e sacchetti di raccolta per i rifiuti.
Gli escrementi e il vomito devono essere maneggiati con precauzione.
Le donne in gravidanza devono essere avvertite di evitare di maneggiare i farmaci citotossici.
Tutti i contenitori rotti devono essere trattati con le stesse precauzioni e considerati come rifiuti contaminati. I rifiuti contaminati devono essere inceneriti in contenitori rigidi predisposti all'uso. Vedere oltre il sottoparagrafo "Smaltimento dei rifiuti"
In caso di contatto accidentale o con il liofilizzato non ricostituito o con la soluzione ricostituita da diluire o con la soluzione di infusione, sciacquare, immediatamente e accuratamente, con acqua la cute.
In caso di contatto accidentale o con il liofilizzato non ricostituito o con la soluzione ricostituita da diluire o con la soluzione di infusione sciacquare, immediatamente e abbondantemente, con acqua le mucose.
Speciali precauzioni di somministrazione
Non utilizzare MAI materiale per iniezione contenente alluminio;Non somministrare MAI il prodotto non diluito;Non miscelare e non somministrare MAI con soluzione fisiologica o con qualsiasi altra soluzione contenente cloruri;Non miscelare e non somministrare MAI contemporaneamente ad altri farmaci nella stessa linea di infusione (in particolare 5-fluorouracile e acido folinico). Lavare la linea di infusione dopo la somministrazione di oxaliplatino.Usare soltanto i solventi consigliati (vedere oltre).
Tutte le soluzioni ricostituite presentanti tracce di precipitato non devono essere somministrate e devono essere distrutte, in osservanza delle leggi riguardanti lo smaltimento dei rifiuti pericolosi (vedere oltre).
Ricostituzione della soluzione
Per ricostituire la soluzione utilizzare l'acqua per preparazioni iniettabili o una soluzione glucosata al 5%.Per un flaconcino di 50 mg: aggiungere 10 ml di solvente per ottenere una concentrazione di oxaliplatino di 5 mg/ml.Per un flaconcino di 100 mg: aggiungere 20 ml di solvente per ottenere una concentrazione di oxaliplatino di 5 mg/ml.
Per esigenze di natura microbiologica e chimica, la soluzione ricostituita deve essere diluita immediatamente con una soluzione glucosata al 5%.
Esaminare visivamente prima dell'uso. Devono essere utilizzate soltanto le soluzioni limpide, senza particelle.
Il prodotto medicinale è da usarsi una sola volta. Tutte le soluzioni non utilizzate devono essere eliminate.
Diluizione prima dell'infusione
Prelevare dal(i) flaconcino(i) la quantità richiesta di soluzione ricostituita e poi diluire con 250-500 ml di una soluzione glucosata al 5% in modo da ottenere una concentrazione di oxaliplatino non inferiore a 0,2 mg/ml.
Somministrare per infusione endovenosa
Si è dimostrato che la stabilità chimica e fisica, nelle condizioni correnti di utilizzo, è di 24 ore a 2-8 °C.
Per esigenze di natura microbiologica la preparazione per infusione deve essere usata immediatamente.
Se non viene utilizzata immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell'uso sono responsabilità dell'utilizzatore e normalmente non dovrebbero superare le 24 ore a 2-8 °C, a meno che la diluizione non sia avvenuta in condizioni controllate e validate di asepsi.
Esaminare visivamente prima dell'uso. Devono essere utilizzate soltanto le soluzioni limpide, senza particelle.
Il prodotto medicinale è da usarsi una sola volta. Tutte le soluzioni non utilizzate devono essere eliminate.
Non utilizzare mai soluzioni di sodio cloruro né per la ricostituzione né per la diluizione.
Infusione
La somministrazione di oxaliplatino non richiede pre-idratazione.
Oxaliplatino diluito in 250-500 ml di soluzione glucosata al 5%, in modo da ottenere una concentrazione non inferiore a 0,2 mg/ml, deve essere infuso o per via venosa periferica, o per via venosa centrale in un arco di tempo compreso tra le 2 e le 6 ore. Quando oxaliplatino è somministrato con 5-fluorouracile, l'infusione di oxaliplatino deve precedere quella di 5-fluorouracile.
Smaltimento dei rifiuti
I residui del prodotto medicinale e qualsiasi materiale utilizzato per la ricostituzione, la diluizione e la somministrazione devono essere distrutti conformemente alle procedure standard ospedaliere di smaltimento dei rifiuti citotossici, in osservanza delle leggi in vigore riguardanti lo smaltimento dei rifiuti pericolosi.
SANOFI-SYNTHELABO S.p.A.
Via G. B. Piranesi, 38 - Milano
Flaconcino 50 mg polvere per infusione e.v. AIC n. 034411013/M
Flaconcino 100 mg polvere per infusione e.v. AIC n. 034411025/M
Prescrizione ed uso riservato ad ospedali, case di cura e agli specialisti in oncologia e gastroenterologia.
Aprile 2000
Non soggetto al D.P.R. 309/90
Febbraio 2001
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