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ENDOPROST 50

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1 fiala da 0,5 ml di soluzione contiene:

Principio attivo

Iloprost trometamolo�� ����������������������� mg����������� 0,067

pari a iloprost����������� ����������������������� � mg����������� 0,050

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Soluzione acquosa concentrata per somministrazione, dopo diluizione, per infusione endovenosa.

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04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice]

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Trattamento della tromboangioite obliterante (Morbo di Bürger) in stadio avanzato con ischemia critica degli arti quando non è indicato un intervento di rivascolarizzazione.

Trattamento del fenomeno di Raynaud secondario a sclerodermia.

Trattamento dell' ischemia arteriosa cronica grave degli arti inferiori, in pazienti a rischio di amputazione e quando non è indicato un intervento chirurgico o di angioplastica.

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ENDOPROST 50 deve essere impiegato sotto stretto controllo medico presso strutture ospedaliere ed ambulatori adeguatamente attrezzati.

L'eventualità di una gravidanza in atto dovrà essere esclusa prima del trattamento di donne in età fertile.

ENDOPROST 50 deve essere somministrato, dopo diluizione, per infusione venosa.

Il dosaggio dovrà essere adattato sulla base della tollerabilità individuale del singolo paziente nell'ambito di un range di infusione compreso tra 0,5 e 2 ng di iloprost/kg/min. per la durata di 6 ore giornaliere.

Il trattamento sarà ripetuto giornalmente per un massimo di 4 settimane.

Nel fenomeno di Raynaud, per ottenere un miglioramento per diverse settimane, spesso sono sufficienti periodi di trattamento più brevi (da 3 a 5 giorni).

La sicurezza e l'efficacia di un trattamento di durata superiore alle 4 settimane o di cicli di trattamento ripetuti non è stata accertata.

Per l'uso venoso, il contenuto di una fiala di ENDOPROST 50 deve essere diluito in 250 ml di soluzione fisiologica o glucosata al 5% sterili, provvedendo ad un'accurata miscelazione.

La soluzione pronta per l'uso così ottenuta e contenente 200 ng (0,2 mcg) di iloprost/ml verrà somministrata per infusione venosa, giornalmente per 6 ore, in una vena periferica o via catetere in una vena centrale mediante l'uso di pompa di infusione.

La soluzione per l'infusione dovrà essere preparata quotidianamente per garantirne la sterilità.

Nei primi 2-3 giorni di trattamento dovrà essere ricercata la dose massima tollerata individualmente. A questo scopo l'infusione verrà iniziata alla velocità di 10 ml/h per 30 min. Ciò corrisponde a 0,5 ng di iloprost/kg/min. per un paziente di 65 kg.

Saranno quindi possibili incrementi di ulteriori 10 ml/h ogni 30 min. fino ad un massimo di 40 ml/h (50 ml/h nel caso di pazienti con peso corporeo superiore a 75 kg).

Nell'eventualità dell'insorgenza di effetti collaterali quali cefalea, nausea o calo dei valori pressori, la velocità di infusione verrà ridotta fino al raggiungimento della dose tollerata. Nel caso gli effetti collaterali fossero di entità elevata, l'infusione potrà essere sospesa.

Dopo aver stabilito la dose individuale nei primi 2-3 giorni, questa sarà mantenuta per tutta la durata del ciclo terapeutico.

All'inizio dell'infusione ed immediatamente dopo ogni incremento di dose dovranno essere misurate la pressione arteriosa e la frequenza cardiaca.

Dovrà essere tenuto in considerazione che nei pazienti con insufficienza renale sottoposti a dialisi ed in quelli con cirrosi epatica la concentrazione plasmatica di iloprost potrebbe aumentare a causa della ridotta eliminazione della sostanza.

In questi pazienti dovrà essere attuata un'adeguata riduzione del dosaggio (ad es.: metà della dose consigliata).

L'infusione continua per più giorni è sconsigliabile a causa del possibile sviluppo di tachifilassi in relazione all'effetto sulle piastrine ed alla possibilità di una iperaggregabilità piastrinica "rebound" al termine del trattamento; tuttavia non è mai stata osservata alcuna complicazione clinica associata a questi fenomeni.

E' possibile la somministrazione di ENDOPROST 50 anche mediante pompa d'infusione con siringa da 50 ml. In questo caso il contenuto di una fiala va diluito in 25 ml di soluzione fisiologica o glucosata al 5% sterili, ottenendo una soluzione contenente 2000 ng (2 mcg) di iloprost/ml. In questo caso, in analogia con lo schema posologico descritto in precedenza, la velocità d'infusione dovrebbe essere compresa fra 1 ml/h e 5 ml/h.

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04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice]

Gravidanza, allattamento, ipersensibilità ad iloprost.

Condizioni nelle quali gli effetti dell'iloprost sulle piastrine possono aumentare il rischio di emorragie (es.: ulcera peptica in fase attiva, traumi, emorragia intracranica).

Coronaropatie gravi o angina instabile; infarto miocardico nei sei mesi precedenti; scompenso cardiaco congestizio acuto o cronico (NYHA II - IV); aritmie rilevanti per la prognosi; sospetto di congestione polmonare.

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04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice]

Nei pazienti nei quali l'amputazione è richiesta d'urgenza (ad es. nella gangrena infetta) l'atto chirurgico non dovrà essere rimandato.

Ai pazienti dovrà essere fortemente raccomandato di non fumare.

Dovrà essere prestata particolare attenzione ai pazienti ipotesi onde evitare ulteriori cali pressori.

La possibilità di ipotensione ortostatica dovrà essere tenuta in considerazione nei casi in cui il paziente, al termine del trattamento, passi dalla posizione supina a quella eretta.

ENDOPROST 50 deve essere somministrato solo dopo diluizione. Non devono essere aggiunti altri farmaci alla soluzione infusionale pronta per l'uso onde evitare possibili interazioni.

L'infusione in sede extravascolare della soluzione concentrata può causare modificazioni locali nel sito di iniezione.

Evitare la somministrazione orale di ENDOPROST 50 ed il contatto con le mucose.

In caso di contatto con la cute, ENDOPROST 50 può provocare un eritema indolore di lunga durata. Dovranno pertanto essere prese opportune precauzioni per evitare che il prodotto venga in contatto con la cute. Nell'eventualità che ciò si verifichi, la zona interessata dovrà essere lavata immediatamente con abbondante acqua o soluzione fisiologica.

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Interazioni - [Vedi Indice]

Nel corso degli studi farmacologici è stato osservato che iloprost esplica un effetto additivo sull'attività antiipertensiva di beta-bloccanti, calcio-antagonisti e vasodilatatori, nonché un effetto poteziante sull'azione antiipertensiva degli ACE-inibitori. Queste osservazioni non hanno trovato conferma negli studi di farmacologia clinica. Qualora si verificasse un significativo calo pressorio, questo potrà essere corretto riducendo la posologia di iloprost.

Negli studi effettuati sull'animale, l'effetto vasodilatatorio di iloprost è risultato ridotto a seguito di pretrattamento con glicocorticoidi, pur rimanendo invariata l'attività inibitoria sull'aggregazione piastrinica. Il significato di questa osservazione nell'impiego clinico non è ancora noto.

A causa dell'azione antiaggregante piastrinica, l'uso concomitante di eparina o di anticoagulanti cumarinosimili, che agiscono su altri meccanismi emostatici, può portare in via teorica ad un aumento del rischio di emorragia. In tale evenienza l'infusione di iloprost dovrà essere sospesa.

Iloprost esplica un effetto additivo o potenziante altri inibitori dell'aggregazione piastrinica (acido acetilsalicilico, altri farmaci antiinfiammatori non steroidei ed inibitori della fosfodiesterasi).

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04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice]

ENDOPROST 50 non deve essere somministrato in gravidanza e durante l'allattamento. L'uso di iloprost nel corso della gravidanza è controindicato a causa dell'osservazione di anomalie a carico delle falangi (diminuita crescita o fusione di singoli elementi) in alcuni feti, fatta nel corso di studi di embriotossicità in ratti trattati con dosi superiori a 0,01 mg/Kg/die (6,9 ng/kg/min).

Questo fenomeno è probabilmente imputabile a modificazioni emodinamiche della circolazione fetoplacentare.

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04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice]

Non compete.

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04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice]

Gli effetti collaterali che più comunemente compaiono alle dosi consigliate sono l'arrossamento del volto e la cefalea.

Nel corso di infusioni prolungate potrebbero comparire malessere, nausea, vomito, dolori crampiformi addominali, diarrea, sudorazione, sensazione di calore e debolezza.

Sono stati inoltre riportati dolore all'arto malato, parestesia, senso di stanchezza, ipertermia, febbre, senso di freddo, stato confusionale, apatia, sedazione, agitazione, abbassamento od incremento dei valori pressori, tachicardia, aritmia, extrasistole ed irrequietezza. Di norma questi effetti collaterali scompaiono rapidamente riducendo la dose.

Possono comparire anche artralgia e reazioni allergiche.

Sono stati riportati casi isolati di dispnea ed asma bronchiale e casi singoli di edema polmonare acuto o insufficienza cardiaca in pazienti anziani con arteriosclerosi avanzata.

In sede d'infusione possono comparire arrossamento e dolore.

In alcuni casi la vasodilatazione cutanea può portare all'evidenziarsi di eritema striato superficiale lungo il decorso della vena sede d'infusione.

Iloprost può causare un attacco anginoso specialmente in pazienti coronaropatici.

Sono stati segnalati singoli episodi di ipotensione per somministrazione di basse dosi di iloprost.

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04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice]

Sintomi da sovradosaggio: marcato arrossamento del volto, cefalea grave, dolore agli arti ed alla schiena. Reazione vasovagale con pallore improvviso, sudorazione, nausea, vomito, dolori addominali crampiformi, diarrea. Calo o aumento della pressione arteriosa, bradicardia o tachicardia.

Trattamento dei sintomi da sovradosaggio: interruzione dell'infusione, trattamento dei sintomi. Non è noto un antidoto specifico. In caso di insorgenza di ischemia miocardica causata da iloprost, la somministrazione di 125 mg di aminofillina e.v. si è dimostrata efficace.

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05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice]

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice]

Iloprost è un analogo della prostaciclina di cui sono state osservate le seguenti attività farmacologiche:

inibizione�dell'aggregazione,�dell'adesione�e della�reazione�di rilascio piastrinico

dilatazione delle arteriole e delle venule

aumento�della densità�capillare�e�riduzione�della�iperpermeabilità�vascolare a livello del microcircolo

attivazione della fibrinolisi

inibizione�dell'adesione�e�della migrazione�dei�globuli�bianchi mononucleati dopo lesione endoteliale

riduzione del rilascio dei radicali liberi dell'ossigeno.

L'esatto meccanismo d'azione non è noto.

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05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice]

I livelli plasmatici di iloprost raggiungono lo steady-state già dopo 10-20 minuti dall'inizio dell'infusione endovenosa e seguono un andamento lineare in rapporto alla velocità di infusione. Ad una velocità di infusione di 3 ng/kg/min. corrisponde un livello plasmatico di 135 + 24 pg/ml.

La veloce metabolizzazione di iloprost porta ad un rapido calo della sua concentrazione plasmatica subito dopo il termine dell'infusione. La "clearance" metabolica della sostanza dal plasma è di circa 20 + 5 ml/kg/min.

L'emivita della fase terminale è di 0,5 ore, pertanto già dopo 2 ore dalla fine dell'infusione i livelli plasmatici della sostanza si riducono a meno del 10% della concentrazione all'equilibrio. La cinetica di iloprost non dipende dall'età o dal sesso dei pazienti.

Comunque, nei pazienti cirrotici ed in quelli con insufficienza renale cronica posti in dialisi la "clearance" di iloprost è ridotta di un fattore da 2 a 4.

Interazioni con altri farmaci a livello di legame con le proteine plasmatiche appaiono improbabili poichè la maggior parte di iloprost è legata all'albumina plasmatica (legame proteico: 60%) ed inoltre per la bassa concentrazione� raggiunta dalla sostanza.

E' altresì estremamente improbabile l'interferenza di iloprost sulla biotrasformazione di altri farmaci e ciò sia per la via metabolica seguita che per la bassa quantità di sostanza.

Iloprost viene metabolizzato principalmente mediante beta-ossidazione della catena carbossilica laterale.

Non viene eliminata sostanza immodificata.

Il metabolita principale è il tetranoriloprost che si ritrova nelle urine sotto forma libera e coniugata in 4 diastereoisomeri. Il tetranoiloprost è farmacologicamente inattivo. I metaboliti di iloprost vengono escreti nell'80% per via renale e nel 20% per via biliare. La loro scomparsa dal plasma e dalle urine consiste di 2 fasi, con emivita, rispettivamente, di 2 e 5 ore (plasma) e di 2 e 18 ore (urina).

La biodisponibilità di iloprost somministrato per via endovenosa è del 100%.

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05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice]

Sulla base degli studi nell'animale il rischio di fenomeni di tossicità acuta nell'uomo appare essere minimo, tenendo conto della dose assoluta totale somministrata nel corso della terapia e del quantitativo della sostanza contenuto nella fiala. Deve essere inoltre considerato che la somministrazione avviene solo in condizioni di accurata sorveglianza medica.

Gli studi di tossicità sistemica per somministrazioni ripetute (infusione endovenosa continua) hanno evidenziato lievi riduzioni della pressione arteriosa solo a dosi superiori a 14 ng/min. e la comparsa di effetti indesiderabili gravi (ipotensione, disturbi della funzionalità respiratoria) solo a dosaggi estremamente elevati rispetto alla dose terapeutica (due ordini di grandezza superiori alla dose terapeutica).

Gli studi di genotossicità in vitro ed in vivo non hanno dimostrato alcun potenziale mutageno.

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06.1 Eccipienti - [Vedi Indice]

Trometamolo, etanolo 96 % (v/v), cloruro di sodio, acido cloridrico (1N), acqua per preparazioni iniettabili.

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06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice]

Non note.

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06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice]

48 mesi a confezionamento integro.

La soluzione� diluita pronta per la somministrazione deve essere preparata giornalmente per garantirne la sterilità.

Non usare il prodotto successivamente alla data di scadenza indicata sulla confezione.

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Nessuna.

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Astuccio di cartone litografato contenente 1 fiala da 1 ml in vetro incolore (classe I).

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ENDOPROST 50 deve essere usato solo dopo diluizione. Onde evitare possibilità di interazioni nessun altro farmaco deve essere aggiunto alla soluzione pronta per l'uso.

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ITALFARMACO S.p.A. - Viale Fulvio Testi 330 - 20126 Milano

Su licenza della Schering AG di Berlino (Germania)

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08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice]

1 fiala da 0,5 ml/0,05 mg �������� AIC n. 027184023

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REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice]

Medicinale utilizzabile esclusivamente in ambiente ospedaliero o ad esso assimilabile.

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Agosto 1997

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Non soggetto al DPR 309/90.

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Agosto 2002

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