Interazioni - [Vedi Indice]
La probabilità di interazioni metaboliche è
bassa a causa del limitato metabolismo e del basso legame con le
proteine plasmatiche e della clearance renale pressoché
completa.
E' stato osservato un lieve aumento della Cmax
(28%) della zidovudina quando somministrata in associazione alla
lamivudina, tuttavia l'esposizione complessiva (AUC) non risulta
alterata in modo significativo. La zidovudina non ha effetti
sulla farmacocinetica della lamivudina (vedi 5.2 Proprietà
farmacocinetiche).
Deve essere tenuta in considerazione la possibilità di
interazioni con altri medicinali somministrati in concomitanza,
particolarmente quando la via di eliminazione principale è
la secrezione renale attiva, per mezzo del sistema di trasporto
dei cationi organici, come ad esempio con trimetoprim. Altri
medicinali(per es. ranitidina, cimetidina) sono eliminati solo in
parte per mezzo di questo sistema e non hanno mostrato di
interagire con la lamivudina. Gli analoghi dei nucleosidi (per
es. didanosina e zalcitabina), come la zidovudina, non sono
eliminati tramite questo sistema ed è improbabile che
interagiscano con la lamivudina.
La somministrazione di trimetoprim/sulfametossazolo 160 mg/800
mg determina un aumento del 40% nella esposizione alla
lamivudina, dovuto al componente trimetoprim; il componente
sulfametossazolo non interagisce. Tuttavia, nessuna modifica
posologica della lamivudina è necessaria, a meno che il
paziente non abbia insufficienza renale (vedi 4.2. Posologia e
modo di somministrazione). La lamivudina non ha alcun effetto
sulla farmacocinetica del trimetoprim o del sulfametossazolo.
Quando è giustificata tale somministrazione concomitante,
il paziente deve essere monitorato clinicamente. Deve essere
evitata la somministrazione di lamivudina in concomitanza con
alte dosi di co-trimossazolo per il trattamento della polmonite
daPneumocystis carinii (PCP) e della toxoplasmosi.
Il metabolismo della lamivudina non coinvolge il CYP3A,
rendendo improbabili interazioni con altri medicinali
metabolizzati attraverso questo sistema (per es. gli inibitori
della proteasi ).
La somministrazione di lamivudina� in concomitanza con
ganciclovir o foscarnet per via endovenosa non è
raccomandata fino a che ulteriori informazioni non siano
disponibili.
La lamivudina può inibire la fosforilazione
intracellulare della zalcitabina qualora� i due medicinali� siano
usati contemporaneamente. Pertanto non è raccomandato
l'uso di Epivir in associazione con zalcitabina.
�
Gravidanza: la sicurezza dell'impiego della
lamivudina in gravidanza non è stata stabilita. Gli studi
sulla riproduzione negli animali non hanno mostrato evidenze di
teratogenicità, nè alcun effetto sulla
fertilità nel maschio e nella femmina. Quando
somministrata a coniglie gravide, a livelli di esposizione
comparabili a quelli raggiunti nell'uomo, la lamivudina induce
morte embrionale precoce. Nell’uomo in accordo con la
trasmissione passiva della lamivudina attraverso la placenta, le
concentrazioni sieriche della lamivudina nel bambino alla nascita
erano simili a quelle della madre ed a quelle sieriche nel
cordone ombelicale al parto.
Sebbene gli studi sulla riproduzione negli animali non siano
sempre predittivi della risposta nell'uomo, la somministrazione
durante i primi 3 mesi di gravidanza non è
raccomandata.�
Allattamento: dopo somministrazione orale la
lamivudina era escreta nel latte materno a concentrazioni simili
a quelle ritrovate nel siero. Poichè la lamivudina ed il
virus passano nel latte materno, si raccomanda che le madri in
terapia con Epivir non allattino al seno i loro bambini. Si
raccomanda che le donne con infezione da HIV in nessun caso
allattino al seno i loro bambini, al fine di evitare la
trasmissione dell'HIV.
�
Non sono stati condotti studi sugli effetti sulla
capacità di guidare e di usare macchinari.
�
Durante la terapia per la malattia da HIV con Epivir sono
stati riportati i seguenti eventi avversi.� Per molti di essi non
è chiaro se siano correlati ad Epivir o ad altri�
medicinali assunti in concomitanza oppure se siano dovuti al
decorso della malattia di base.
Gli eventi avversi� considerati almeno possibilmente
correlati� al trattamento sono elencati di seguito in base al
sistema, organo e frequenza assoluta. Le frequenze sono definite
come Molto comune (maggiore di 10%), Comune (1% - 10%), Non
comune (0,1% – 1%), Raro ( 0,01% - 0,1%) e Molto raro
(minore di 0,01%).
Disturbi del sangue e del sistema linfatico
Non comune: neutropenia ed anemia (entrambe talvolta
gravi), trombocitopenia
Molto raro: aplasia eritrocitariapura
Disturbi del sistema nervoso
Comune: cefalea, insonnia
Molto raro: sono stati riportati casi di� neuropatia
periferica (o parestesie)
Disturbi respiratori, toracici e mediastinici
Comune: tosse, sintomatologia nasale
Disturbi gastrointestinali
Comune: nausea, vomito, dolori o crampi
addominali, diarrea
Raro: aumenti dell'amilasi sierica. Sono stati
riportati� casi di pancreatite
Disturbi epatobiliari
Non comune: aumenti transitori� degli enzimi epatici
(AST, ALT)
Raro: epatite
Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune: rash, alopecia
Disturbi muscoloscheletrici e del tessuto connettivo
Comune: artralgia, disturbi muscolari
Raro: rabdomiolisi
Disturbi generali e disturbi da somministrazione
Comune: affaticamento, malessere, febbre
Con l’uso di analoghi nucleosidici sono stati riferiti
casi di acidosi lattica, talvolta fatali, di solito associati a
grave epatomegalia e steatosi epatica (vedi 4.4 Avvertenze
speciali e opportune precauzioni d'impiego).
�
La somministrazione della lamivudina a dosaggi particolarmente
elevati negli studi di tossicità acuta nell'animale non ha
dato origine ad alcuna tossicità d'organo. I dati
disponibili sulle conseguenze del sovradosaggio acuto per via
orale nell'uomo sono limitati. Non vi sono stati decessi e i
pazienti si sono ristabiliti. Non è stato identificato
alcun segno o sintomo specifico a seguito di sovradosaggio.
In caso di sovradosaggio il paziente deve essere monitorato e
sottoposto ad adeguato trattamento standard di supporto.
Poichè la lamivudina è dializzabile, nel
trattamento del sovradosaggio potrebbe essere usata l'emodialisi
continua, sebbene tale pratica non sia stata studiata.
�
Gruppo farmacoterapeutico - analogo dei nucleosidi, codice
ATC: J05A F05
La lamivudina è un analogo dei nucleosidi che possiede
attività contro il virus dell’immunodeficienza umana
(HIV) e dell’epatite B (HBV). La lamivudina è
metabolizzata all'interno delle cellule nella parte attiva,�
lamivudina 5'-trifosfato. Il suo meccanismo d'azione principale
è basato sull'interruzione della catena nucleotidica
durante la trascrizione inversa virale. Il trifosfato ha una
attività inibitoria selettiva verso la replicazione
dell'HIV-1 e dell'HIV-2in vitro, ed è anche attivo
verso ceppi di HIV zidovudina-resistenti, isolati clinicamente.
La lamivudina in associazione con zidovudina mostra
attività sinergica anti HIV verso gli isolati clinici in
colture cellulari.
La resistenza HIV-1 alla lamivudina comporta� lo sviluppo di
una modifica dell’aminoacido in posizione 184 (mutazione�
M184V) vicino al sito attivo� della trascrittasi inversa virale
(RT). Tale variante si presenta� siain vitro sia nei
pazienti� con infezione da HIV-1 trattati con una terapia
antiretrovirale contenente lamivudina.
I virus con mutazione M184V presentano una sensibilità
alla lamivudina estremamente ridotta e mostrano una diminuita
capacità replicativa viralein vitro. Studiin
vitro indicano� che isolati di virus resistenti� alla
zidovudina� possono diventare sensibili alla zidovudina� qualora
essi acquisiscano� simultaneamente resistenza alla lamivudina. La
rilevanza clinica di tali osservazioni rimane, tuttavia, non ben
definita.
La� resistenza crociata conferita con la mutazione M 184V
nella trascrittasi inversa� è limitata all’interno
della classe degli inibitori nucleosidici degli agenti
antiretrovirali. La zidovudina e la stavudina� mantengono la loro
attività antiretrovirale contro i ceppi dell’HIV-1
resistenti alla lamivudina. Abacavir mantiene la sua
attività antiretrovirale� contro i ceppi HIV-1 resistenti
alla lamivudina� che contengono solo la mutazione M184V. I virus
con mutazione� M184V della trascrittasi inversa� mostrano una
diminuzione di 4 volte inferiore� nella sensibilità� alla
didanosina� e alla zalcitabina; il significato clinico di queste
osservazioni non è noto. I test di sensibilità
in vitro� non sono stati standardizzati e i risultati
possono variare� a seconda dei fattori metodologici.
La lamivudina mostra bassa� citotossicità sui linfociti
del sangue periferico, sulle linee cellulari linfocitarie mature
e monocitarie-macrofagiche e su una varietà di cellule
progenitrici del midollo osseoin vitro.
Esperienza clinica:
Negli studi clinici la lamivudina in associazione con la
zidovudina� ha mostrato di ridurre la carica virale
dell’HIV-1 e di incrementare� la conta delle cellule CD4. I
risultati clinici� indicano che la lamivudina in associazione con
la zidovudina porta ad una riduzione significativa� del rischio
di progressione della malattia e di mortalità.
L’evidenza dagli studi clinici� mostra che la
lamivudina� assieme alla zidovudina ritarda l’emergenza di
ceppi virali resistenti alla zidovudina negli individui mai
sottoposti in precedenza a terapia antiretrovirale.
La lamivudina è stata largamente impiegata come un
componente della terapia antiretrovirale di associazione con
altri agenti antiretrovirali della stessa classe (inibitori
nucleosidici della trascrittasi inversa) o di classi differenti
(inibitori della proteasi, inibitori non nucleosidici della
trascrittasi inversa).
La terapia antiretrovirale multi farmacologica contenente
lamivudina ha dimostrato di essere efficace� nei pazienti mai
sottoposti a terapie antiretrovirali così come nei
pazienti che si presentano con virus contenenti le mutazioni
M184V.
La relazione tra la sensibilitàin vitro�
dell’HIV alla lamivudina� e la risposta clinica alla
terapia contenente lamivudina resta sotto osservazione.�
La lamivudina al dosaggio di 100 mg una volta al giorno ha
dimostrato anche di essere efficace� per il trattamento dei
pazienti adulti con infezione cronica da HBV (per i dettagli
degli studi clinici� vedere il Riassunto delle Caratteristiche
del Prodotto di Zeffix). Tuttavia, per il trattamento
dell’infezione da HIV solo una dose di 300 mg di lamivudina
(in associazione con altri agenti antiretrovirali) ha mostrato
essere efficace.
La lamivudina non è stata specificatamente studiata nei
pazienti HIV con infezione concomitante da HBV.
�
Assorbimento: la lamivudina è ben assorbita nel
tratto gastrointestinale, e la biodisponibilità della
lamivudina orale negli adulti è normalmente tra l'80 e
l'85%. A seguito di somministrazione orale, il tempo di picco
(tmax) medio della concentrazione sierica massima
(Cmax) è di circa 1 ora. A dosi terapeutiche,
cioè 4 mg/kg/die (in due dosi ogni 12 ore), la
Cmax� è circa 1,5-1,9
µg/ml.
La somministrazione della lamivudina in concomitanza con il
cibo determina un ritardo del tmaxe una diminuzione
del Cmax(ridotto del 47%). Tuttavia, non è
influenzato il tasso (calcolato in base alla AUC) di lamivudina
assorbita.
La contemporanea somministrazione in associazione con
zidovudina, determina un aumento del 13% nella esposizione alla
zidovudina e un aumento del 28% nei livelli plasmatici di picco.
Questo dato non viene ritenuto significativo per la sicurezza del
paziente e pertanto non è necessario alcun adattamento
posologico.
Distribuzione: il volume di distribuzione medio,
risultato dagli studi per via endovenosa, è di 1,3 l/kg.
L'emivita di eliminazione osservata è di 5-7 ore. La
clearance sistemica media della lamivudina è circa 0,32
l/ora/kg: la clearance renale è predominante (>70%) ed
avviene per mezzo del sistema di trasporto dei cationi
organici.
La lamivudina presenta una farmacocinetica di tipo lineare
nell'ambito delle dosi terapeutiche e mostra una ridotta
capacità di legame con le principali proteine plasmatiche
(<16%-36% con l'albumina sierica in studiin
vitro).
Dati limitati mostrano che la lamivudina penetra nel sistema
nervoso centrale e raggiunge il liquido cerebrospinale. In media
il rapporto tra la concentrazione della lamivudina nel liquor e
nel siero, dopo 2-4 ore dalla somministrazione orale, è di
circa 0,12. Non è nota la reale entità di tale
passaggio nè il rapporto con una eventuale efficacia
clinica.
Metabolismo: la porzione attiva, lamivudina
trifosfato intracellulare, ha un’emivita terminale
prolungata� nella cellula (da 16 a 19 ore)� in confronto
all’emivita della lamivudina plasmatica (da 5 a 7 ore). In
60 adulti volontari sani Epivir 300 mg una volta al giorno ha
dimostrato di possedere� una� farmacocinetica equivalente� allo
steady state� ad Epivir 150 mg due volte al giorno per quanto
riguarda l’AUC24e la Cmaxdel
trifosfato intracellulare.
La lamivudina viene principalmente escreta immodificata, per
via renale. A causa del limitato metabolismo epatico (5-10%) e
del ridotto legame con le proteine plasmatiche, è bassa la
probabilità di interazioni metaboliche della lamivudina
con altri medicinali.
Eliminazione: studi in pazienti con insufficienza renale
dimostrano che l'eliminazione della lamivudina è
influenzata dalla alterata funzionalità renale. Il regime
posologico raccomandato per i pazienti con clearance della
creatinina inferiore ai 50 ml/min è riportato nella
sezione Posologia (vedi 4.2. Posologia e modo di
somministrazione).
L'interazione con trimetoprim, un costituente del
co-trimossazolo, causa un aumento del 40% della esposizione alla
lamivudina, somministrata alle dosi terapeutiche. Ciò non
richiede alcuna modifica posologica, a meno che il paziente non
presenti anche insufficienza renale (vedi 4.5. Interazioni con
altri medicinali ed altre forme di interazione e modifiche
posologiche nell'insufficienza renale, 4.2. Posologia e modo di
somministrazione). La somministrazione di co-trimossazolo con
lamivudina in pazienti con insufficienza renale deve essere
attentamente valutata.
Farmacocinetica nei bambini: in generale, la
farmacocinetica della lamivudina è simile a quella degli
adulti. Tuttavia, la biodisponibilità assoluta (circa 55-
65%) era ridotta nei pazienti pediatrici sotto i 12 anni.
Inoltre, i valori della clearance sistemica erano superiori nei
pazienti pediatrici più giovani e diminuivano con
l’età raggiungendo i valori dell’adulto
intorno ai 12 anni. A causa di queste differenze, la dose
raccomandata per i bambini di età compresa fra 3 mesi e 12
anni è 8 mg/kg/giorno, che produce una simile esposizione
negli adulti e nei bambini (AUC di circa 5000 ng/ora/ml).
Vi sono limitati dati di farmacocinetica nei pazienti di
età inferiore a 3 mesi. Nei neonati di una settimana la
clearance dalla lamivudina orale era ridotta in confronto a
quella dei bambini ed è probabilmente una conseguenza
della immaturità della funzione renale e
dell’assorbimento variabile. Pertanto per raggiungere
esposizioni simili a quelle degli adulti e dei bambini, nei
neonati è raccomandata una dose di 4 mg/kg/giorno. La
valutazione della filtrazione glomerulare suggerisce che per
ottenere esposizioni simili a quelle degli adulti e dei bambini,
la dose raccomandata per i bambini di età di sei settimane
e oltre potrebbe essere 8 mg/kg/giorno.
Farmacocinetica in gravidanza: dopo
somministrazione orale, la farmacocinetica della lamivudina
nell’ultimo periodo della gravidanza era simile a quella
nella donna non gravida.
�
Negli studi di tossicità nell'animale, la
somministrazione di lamivudina ad alte dosi non è stata
associata ad alcuna rilevante tossicità d'organo. Alle
dosi più elevate, sono stati osservati effetti minori
sugli indicatori della funzionalità epatica e renale,
oltre che occasionali riduzioni nel peso del fegato. Gli effetti
clinicamente rilevanti comparsi sono stati la riduzione nella
conta eritrocitaria e la neutropenia.
La lamivudina non si è dimostrata mutagena nei test sui
batteri ma, come molti analoghi dei nucleosidi, ha presentato
attività in un test citogeneticoin vitro e nel
test sul linfoma del topo. La lamivudina non è genotossica
in vivo a dosi che inducono concentrazioni plasmatiche
circa 40-50 volte più alte dei livelli plasmatici previsti
in ambito clinico. Poichè l'attività mutagenain
vitro della lamivudina non è stata confermata dai test
in vivo, ne consegue che lamivudina non dovrebbe
rappresentare un rischio genotossico per i pazienti in
trattamento.
I risultati di studi a lungo termine di cancerogenesi nel
ratto e nel topo non hanno mostrato alcun potenziale cancerogeno
relativo all’uomo.
�
Saccarosio 20 % (3 g/15 ml)
Metile p-idrossibenzoato�
Propile p-idrossibenzoato�
Acido citrico anidro
Glicole propilenico
Sodio citrato
Aroma artificiale di fragola
Aroma artificiale di banana
Acqua depurata
�
Non pertinente.
�
2 anni
Non utilizzare la soluzione orale dopo un� mese dalla prima
apertura.
�
Conservare a temperatura non superiore ai 25°C.
�
Astuccio contenente 240 ml di lamivudina 10 mg/ml di soluzione
orale, in un flacone bianco di polietilene ad alta densità
(HDPE) munito di chiusura di sicurezza a prova di bambino. Alla
confezione sono annessi una siringa dosatore in polipropilene da
10 ml per uso orale ed un adattatore in polietilene.
�
La siringa dosatore per uso orale viene fornita per dosare in
modo accurato la quantità prescritta di soluzione orale.
Le istruzioni per l’uso sono annesse alla confezione.
�
Glaxo Group Ltd
Greenford Road
Greenford
Middlesex UB6 0NN
Regno Unito
�
EU/1/96/015/002
A.I.C. N. 031984014
�
-----
�
08 Agosto 2001
�
TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice]
-----
�
21 Agosto 2002
�
Prontuariofarmaci. - Copyright � 2000-2012 - Anibaldi.it@Network -
Tutti i diritti riservati.
[http://www.carloanibaldi.com/terapia/schede/summary.htm]
