Frequentemente: eritema passeggero e irritazione nel sito di applicazione con o senza prurito.

Casi isolati: dermatite allergica da contatto; pigmentazione reversibile post-infiammatoria; prurito generalizzato ed esantema.

Tratto urogenitale

Frequentemente: sanguinamento vaginale, emorragie intramestruali.

Occasionalmente: variazione del flusso mestruale, dismenorrea, sindrome premestruale-simile.

Amenorrea può sopravvenire durante il trattamento.

Sistema endocrino

Frequentemente: tensione mammaria (dovuta all'effetto dell'estrogeno e/o all'effetto del progestinico).

Tratto gastrointestinale

Occasionalmente: nausea, crampi addominali, gonfiori.

Sistema nervoso centrale

Occasionalmente: cefalea, emicrania.

Raramente: capogiri.

Sistema cardiovascolare

In casi isolati: tromboflebiti, esacerbazione delle vene varicose, aumento della pressione sanguigna.

Varie

Raramente: edema e/o variazioni di peso.

In casi isolati: reazioni anafilattoidi (specie in pazienti con precedenti di allergia o disturbi allergici).

Come tutti gli ormoni steroidei, gli estrogeni esercitano il loro effetto metabolico a livello intracellulare. Nelle cellule dell'organo bersaglio gli estrogeni interagiscono con un recettore specifico formando un complesso che stimola il DNA e la sintesi proteica. Tali recettori sono stati individuati in diversi organi (per esempio ipotalamo, ghiandola pituitaria, vagina, uretra, mammella, fegato) e recentemente anche negli osteoblasti. L'estradiolo, prodotto principalmente dal follicolo ovarico nella donna dal menarca alla menopausa, è l'estrogeno più attivo a livello dei recettori.

Dopo la menopausa, quando le ovaie cessano la loro funzione, solo piccole quantità di estradiolo vengono ancora prodotte, per aromatizzazione dell'androstenedione ed in minor misura dal testosterone ad opera dell'enzima aromatasi, che danno origine rispettivamente all'estrone e all'estradiolo. L'estrone è successivamente trasformato in estradiolo dall'enzima 17b-idrossisteroidideidrogenasi. Entrambi questi enzimi sono presenti principalmente nel tessuto adiposo, nel fegato e nel tessuto muscolare. In molte donne la cessazione della produzione di estradiolo da parte delle ovaie porta ad instabilità vasomotoria e termoregolatoria (vampate), disturbi del sonno, e progressiva atrofia del sistema urogenitale. Questi disordini possono essere largamente eliminati con una terapia di sostituzione estrogenica. A causa della perdita accelerata di sostanza ossea, indotta dalla deficienza di estrogeni dopo la menopausa, molte donne sviluppano osteoporosi, particolarmente a livello della colonna vertebrale, dell'anca e del polso. Ciò può essere prevenuto mediante una terapia di sostituzione estrogenica, iniziata preferibilmente nei primi tempi della menopausa. Con l'applicazione transdermica dei sistemi sia di tipo A sia di tipo B di Estracomb TTS si immette direttamente in circolo l'estrogeno fisiologico (estradiolo), nella sua forma originale. Le concentrazioni di estradiolo vengono elevate a livelli simili a quelli della fase follicolare iniziale-media e si mantengono tali per tutto il periodo di applicazione che è di 3-4 giorni. Nel plasma, il rapporto tra le concentrazioni tra estradiolo (E2) ed estrone (E1) varia da 0,2-0,5 a circa 1, portandosi a valori simili a quelli registrati prima della menopausa in donne con ovaie normalmente funzionanti. Il sistema B (oltre al progestinico) rilascia una quantità fisiologica di estrogeno simile a quella del sistema A. In seguito all'applicazione del sistema A per 28 giorni, non è stato osservato nessun effetto sulle concentrazioni o sull'attività dei fattori di coagulazione del sangue, il fibrinopeptide A, il fibrinogeno ad elevato peso molecolare e l'antitrombina III. Dopo questo periodo di 28 giorni, l'estradiolo somministrato per via transdermica non induce nessun cambiamento nelle concentrazioni del substrato di renina circolante o degli ormoni sessuali, della tirossina, e del cortisolo legati alle globuline. Si è riscontrato comunque, che dopo sole tre settimane, l'estradiolo somministrato transdermicamente determina una riduzione dose-dipendente nell'escrezione urinaria del calcio e della idrossiprolina. Durante il trattamento con sistemi B, il livello della globulina che lega gli ormoni sessuali è leggermente più basso che durante il trattamento con sistemi A. L'escrezione urinaria di calcio e idrossiprolina viene diminuita durante il trattamento con Estracomb TTS. Indipendentemente dalla via di somministrazione, le dosi di estrogeno richieste per ridurre i sintomi della menopausa e conservare la massa ossea costituiscono anche uno stimolo potente per la mitosi e la proliferazione dell'endometrio. Gli estrogeni usati da soli aumentano l'incidenza dell'iperplasia dell'endometrio e il rischio di carcinoma dell'endometrio. Dopo un anno di terapia con soli estrogeni le biopsie endometriali hanno evidenziato un'incidenza di iperplasie variabile fino al 57% dei casi. L'iperplasia dell'endometrio si verifica anche con la terapia estrogenica per via transdermica, non associata a progestinici. Anche con alti dosaggi di estradiolo per via transdermica è stata osservata una forte incidenza di iperplasie.

Noretisterone acetato

Il noretisterone acetato (NETA) è un potente progestinico che sostanzialmente mima gli effetti biologici del progestativo endogeno, il progesterone. Gli effetti del progesterone sui tessuti dipendono da una precedente stimolazione estrogenica; recettori del progesterone sono stati identificati in tutti i tessuti che contengono recettori per gli estrogeni (utero, miometrio ed endometrio, tube uterine, vagina, vulva, mammelle, fegato, ecc.).

Il progesterone promuove la sintesi proteica e riduce il numero di recettori estrogenici e progestinici, limitando in questo modo l'eccessiva stimolazione alla crescita dei tessuti sui quali agiscono gli estrogeni. Il progesterone non solo riduce il numero di recettori dell'estradiolo negli organi bersaglio, ma inoltre induce l'enzima 17b-idrossisteroidideidrogenasi, che ossida localmente l'estradiolo ad estrone, suo metabolita meno attivo. Uno dei maggiori organi bersaglio dei progestinici è l'utero, sul quale essi agiscono promuovendo la trasformazione dal punto di vista secretorio dell'endometrio, attivato dagli estrogeni. La sospensione dei progestinici porta ad una desquamazione dell'endometrio, attivato dagli estrogeni.

Combinazione di estradiolo e noretisterone.

L'aggiunta di un progestinico ad un regime continuo a base di estrogeni per circa 12 giorni ogni ciclo, previene l'iperstimolazione dell'endometrio causata da una terapia a base solo di estrogeni, riducendo significativamente l'iperplasia, che può portare ad emorragie irregolari e a carcinoma dell'endometrio. Le biopsie dell'endometrio eseguite dimostrano che la somministrazione sequenziale dei sistemi A e dei sistemi B di Estracomb TTS per 2 settimane ciascuno porta ad una trasformazione dell'endometrio, attivato dagli estrogeni, verso uno stato secretivo, ed è efficace come protezione contro l'iperplasia. Inoltre si ottiene un controllo sui sintomi della menopausa e sui sanguinamenti ciclici. Il noretisterone acetato, somministrato per via transdermica, è efficace a dosi più basse di quelle usate oralmente, per l'assenza di un metabolismo di primo passaggio. Il trattamento con Estracomb TTS per un anno ha diminuito il colesterolo totale e LDL e non ha avuto effetti sui livelli di trigliceridi, rispetto a quelli di base. Il colesterolo HDL è stato diminuito leggermente durante la fase di trattamento con sistemi B. Questo fatto era dovuto principalmente alla frazione HDL 3; la frazione HDL 2 non veniva influenzata dal trattamento con sistemi B.

Durante ripetute applicazioni del sistema A, due volte alla settimana, i livelli medi di estradiolo riscontrati nel plasma sono di 40-50 pg/ml. In questo modo si raggiunge la concentrazione fisiologica, con livelli che permangono approssimativamente a 30-40 pg/ml sopra il valore base in menopausa, che è di circa 10 pg/ml. Ventiquattro ore dopo la fine di un periodo di applicazione di 4 giorni, l'estradiolo plasmatico è sceso al livello base. L'estradiolo non si accumula in seguito a ripetute applicazioni. Il rapporto medio tra E2 ed E1 nel plasma è di circa 1, a prescindere dalla durata del trattamento. L'ammontare di estradiolo coniugato escreto con le urine permane elevato a 2,0-2,5 mg/g di creatinina per tutto il periodo di applicazione. Entro 2 o 3 giorni dalla rimozione del sistema, esso ritorna al livello base di 0,5 mg/g di creatinina.

Estradiolo

L'emivita dell'estradiolo nel plasma è di circa un'ora. Il tasso di eliminazione plasmatica è di 650-900 l/(die x m²).

L'estradiolo è metabolizzato principalmente nel fegato. I suoi più importanti metaboliti sono l'estriolo e l'estrone e i loro coniugati (glicuronati e solfati), molto meno attivi dell'estradiolo. La maggior parte dei metaboliti sono escreti con le urine. Anche i metaboliti degli estrogeni sono soggetti al circolo enteroepatico.

Sistema B

Per questi motivi non si è ritenuto necessario eseguire sistematiche ricerche di farmacotossicologia nell'animale, come previsto dalle norme CEE (G.U. del 18.2.1986, s.o.).

Tollerabilità della

Sono stati eseguiti studi focalizzati soprattutto sui tests idonei a rilevare la sicurezza dei singoli componenti del sistema terapeutico transdermico. È stata valutata inoltre la possibilità che i sistemi di tipo A e B, con o senza le sostanze attive, possano causare irritazioni locali.

Tutti gli studi eseguiti, sia su animali che su volontarie sane, hanno dimostrato la buona tollerabilità cutanea del sistema.

L'esposizione dei cerotti di Estracomb TTS (sia di tipo A, sia di tipo B) alla luce ultravioletta provoca la degradazione dell'estradiolo e del NETA. I cerotti non dovrebbero essere esposti alla luce del sole, ma applicati immediatamente dopo essere stati rimossi dalla confezione, su zone della pelle coperte da vestiti.

Estracomb TTS deve essere tenuto fuori dalla portata dei bambini sia prima che dopo l'uso.

4 sistemi A + 4 sistemi B.

Vedi paragrafo ` .'.

Il cerotto deve essere cambiato due volte alla settimana, in modo da garantire all'organismo un apporto ormonale continuo. Per esempio se si inizia la terapia il lunedì, la sostituzione avverrà sempre il giovedì e il lunedì. Nella confezione si trova una serie di etichette adesive, con indicati i giorni della settimana, che servono da promemoria. Si scelga quella che a sinistra riporta il giorno in cui si applica il primo cerotto e si incolli questa etichetta all'interno dell'apertura della confezione, nel luogo indicato (si gettino le altre etichette).

- Come applicare i cerotti.

Ogni cerotto è sigillato ermeticamente in una bustina.

Si stacchi una bustina e si apra strappandola a partire dalla tacca segnata (non usare le forbici per non danneggiare il cerotto) e si estragga il cerotto.

Ci si assicuri che l'altra bustina sia intatta: in caso contrario la si getti, perché il cerotto deve essere conservato in bustina sigillata. Si tenga il cerotto fra il pollice e l'indice e si separino le due parti sfregandole leggermente. Si getti la pellicola di protezione che si è staccata e si tenga il cerotto sui margini applicandolo subito, preferibilmente in una delle zone illustrate (parte alta dei glutei) o sull'addome. La pelle deve essere pulita, asciutta e non unta di olio o di crema. Non deve presentare arrossamenti o irritazioni.

L'esperienza ha dimostrato che le natiche sono la zona che si irrita meno di altre in seguito all'applicazione dei cerotti.

Si evitino comunque parti del corpo che, muovendosi, formano grosse pieghe e zone nelle quali il cerotto potrebbe staccarsi a seguito di movimenti o sfregamenti.Estracomb TTS non va applicato sul seno.

Si prema bene su tutta la superficie del cerotto per circa 10 secondi.Non si applichi il cerotto per due volte consecutive sulla stessa zona della pelle. Dopo una settimana si potrà applicare il cerotto in un luogo già scelto in precedenza. Una volta applicato, il cerotto non deve essere esposto a luce solare diretta.

- Doccia, bagno, sauna.

Se il cerotto è applicato correttamente si potrà tranquillamente fare il bagno e la doccia e usare lozioni per il corpo non oleose. Tuttavia un bagno molto caldo o una sauna potrebbero staccarlo; in questi casi è meglio togliere il cerotto prima del bagno o della sauna e applicarlo di nuovo sulla pelle asciutta; (oppure, si programmi la sauna il giorno in cui si dovrà cambiare il cerotto) .

- Estracomb TTS aderisce bene.

Se si seguiranno attentamente le istruzioni, il cerotto dovrebbe aderire alla pelle senza problemi per un periodo di 4 giorni. Se tuttavia ci si dovesse accorgere che il cerotto si è staccato ed è diventato inutilizzabile, lo si sostituisca con uno nuovo, dello stesso tipo. Si provveda poi alla regolare applicazione di un nuovo cerotto rispettando le date precedentemente stabilite. Se si è dimenticato di sostituire il cerotto nel giorno previsto lo si cambi al più presto, effettuando poi la sostituzione nel giorno già precedentemente programmato. I cerotti una volta usati, vanno piegati con la parte adesiva all'interno e gettati negli appositi contenitori.

S.S. 233 (Varesina) Km 20,5 - 21040 Origgio (VA)