00 donne furono presi in considerazione tutti gli effetti indesiderati, indipendentemente dalla loro causalità. La durata del trattamento in questi studi variava da 2 a 36 mesi. La maggior parte degli effetti indesiderati non ha richiesto abitualmente una sospensione della terapia.
Negli studi di prevenzione le interruzioni della terapia per qualsiasi effetto indesiderato si sono verificate nel 10,7% di 581 pazienti trattate con Evista rispetto ad un 11,1% di 584 pazienti trattate con placebo. Negli studi di trattamento le interruzioni della terapia per qualsiasi effetto indesiderato si sono verificate nel 10,9% di 2.257 pazienti trattate con Evista rispetto ad un 8,8% di 2.567 pazienti trattate con placebo.
Di seguito vengono riportati gli effetti indesiderati dovuti all'uso di raloxifene che si sono manifestati con una differenza significativa (p<0,05) fra il trattamento con raloxifene e quello con placebo.
In tutti gli studi clinici controllati con placebo gli eventi tromboembolici venosi, inclusi la trombosi venosa profonda, l'embolia polmonare e la trombosi venosa retinica, si sono verificati approssimativamente con una frequenza dello 0,7% o di 3,25 casi su 1.000 pazienti l'anno. Un rischio relativo di 2.32 (Intervallo di Confidenza 1.26, 4.26) fu riscontrato nelle pazienti trattate con Evista rispetto al placebo. Il rischio di un evento tromboembolico è risultato essere maggiore nei primi quattro mesi di terapia. La tromboflebite venosa superficiale si è verificata con una frequenza minore dell'1%.
La frequenza della vasodilatazione (vampate di calore) è risultata modicamente aumentata nelle pazienti trattate con Evista rispetto a quelle trattate con placebo (in studi clinici per la prevenzione dell'osteoporosi, da 2 a 8 anni dopo la menopausa, 24,3% con Evista rispetto al 18,2% con placebo; in studi clinici per il trattamento dell'osteoporosi, con un'età media di 66 anni, 9,7% con Evista rispetto al 6,4% con placebo). Le vampate di calore furono più comuni nei primi 6 mesi di trattamento, e raramente si sono verificate per la prima volta dopo tale periodo di tempo.
Un altro effetto indesiderato osservato è stato la comparsa di crampi alle gambe (5,5% con Evista, 1,9% con placebo negli studi di prevenzione e 7,0% con Evista, 3,7% con placebo negli studi di trattamento).
Un'ulteriore differenza statisticamente non significativa (p>0,05), ma con evidente correlazione al dosaggio impiegato, è la comparsa di edema periferico che si è manifestata con un'incidenza del 3,1% con Evista rispetto all'1,9% con placebo negli studi di prevenzione e con un'incidenza del 5,2% con Evista rispetto al 4,4% con placebo negli studi di trattamento.
Durante il trattamento con raloxifene sono state riscontrate lievi riduzioni della conta delle piastrine (6-10%).
Molto raramente sono stati riportati casi di eruzione cutanea.
Nel periodo di commercializzazione del prodotto sono stati riportati molto raramente (<1/10.000) sintomi gastrointestinali come nausea, vomito, dolore addominale e dispepsia.
Una sindrome influenzale fu riscontrata nel 13,5% delle pazienti trattate con Evista rispetto all'11,4% delle pazienti trattate con placebo.
Sono stati segnalati rari casi di modesti aumenti della aspartato transferasi e/o della alanina transferasi in cui una relazione causale con il raloxifene non può essere esclusa. Aumenti con frequenza analoga furono osservati nei pazienti trattati con placebo.
In alcuni studi clinici il trattamento con Evista (n=317) fu confrontato con la terapia ormonale sostitutiva (HRT) effettuata in maniera continua combinata (n=110) o ciclica (n=205). Nelle donne trattate con raloxifene l'incidenza di sintomi a carico della mammella e di sanguinamento uterino è stata significativamente più bassa rispetto alle donne trattate con entrambi i tipi di HRT.
Gruppo farmaco-terapeutico: Modulatore Selettivo del Recettore Estrogenico (SERM). Codice ATC: G03XC01.
Come modulatore selettivo del recettore estrogenico (SERM), il raloxifene esplica attività selettive, agonista o antagonista, sui tessuti sensibili all'estrogeno. Esso agisce come un agonista sull'osso e parzialmente sul metabolismo del colesterolo (diminuzione del colesterolo totale e del colesterolo LDL), ma non sull'ipotalamo o sui tessuti mammario od uterino.
Le azioni biologiche del raloxifene, come quelle degli estrogeni, sono mediate da un legame ad alta affinità con i recettori estrogenici e dalla regolazione dell'espressione genica. Nei diversi tessuti questo legame comporta espressioni differenziate dei molteplici geni regolati dagli estrogeni. Dati recenti suggeriscono che il recettore estrogenico può regolare l'espressione genica attraverso almeno due vie distinte che sono legame-, tessuto- e/o gene specifiche.
a) Effetti sull'apparato scheletrico
La ridotta disponibilità estrogenica che si verifica alla menopausa porta ad un marcato aumento del riassorbimento osseo, alla perdita ossea ed al rischio di frattura. La perdita ossea é particolarmente rapida nei primi 10 anni dopo la menopausa quando l'aumento compensatorio della neoformazione ossea è inadeguato a bilanciare le perdite dovute al riassorbimento. Altri fattori di rischio che possono portare allo sviluppo dell'osteoporosi comprendono: menopausa precoce; presenza di osteopenia (almeno una Deviazione Standard al di sotto dei valori del picco di massa ossea); costituzione esile; razza caucasica od asiatica; familiarità per l'osteoporosi. In genere, le terapie sostitutive impediscono l'eccessivo riassorbimento osseo. Nelle donne in post-menopausa con osteoporosi, Evista riduce l'incidenza delle fratture vertebrali, mantiene la massa ossea ed aumenta la densità minerale ossea (BMD).
In base a questi fattori di rischio, la prevenzione dell'osteoporosi con Evista è indicata nelle donne entro i 10 anni dalla menopausa, con BMD della colonna vertebrale tra 1.0 e 2.5 di Deviazione Standard al di sotto del valore medio della popolazione giovane normale, considerando l'elevato rischio di fratture da osteoporosi nell'arco della loro vita. Allo stesso modo, Evista è indicato per il trattamento dell'osteoporosi o dell'osteoporosi stabilizzata in donne con BMD della colonna vertebrale con 2.5 di Deviazione Standard al di sotto del valore medio della popolazione giovane normale e/o con fratture vertebrali, senza tener conto della BMD.
Incidenza di fratture. In uno studio su 7.705 donne in post-menopausa con un'età media di 66 anni e con osteoporosi o con osteoporosi associata alla presenza di frattura, il trattamento per 3 anni con Evista ha ridotto l'incidenza delle fratture vertebrali rispettivamente del 47% (Rischio Relativo 0.53, Intervallo di Confidenza 0.35, 0.79, p<0,001) e del 31% (Rischio Relativo 0.69, Intervallo di Confidenza 0.56, 0.86; p<0,001). Per prevenire una o più fratture vertebrali dovrebbero essere trattate per 3 anni con Evista 45 donne con osteoporosi o 15 donne con osteoporosi associata alla presenza di frattura. Un effetto sulle fratture vertebrali non è stato dimostrato. In questo studio, tutte le pazienti ricevettero un supplemento di calcio e Vitamina D.Densità Minerale Ossea (BMD). L'efficacia di Evista somministrato una sola volta al giorno a donne in post-menopausa di età fino a 60 anni e con o senza utero è stata dimostrata in un periodo di trattamento della durata di due anni. Le donne erano in post-menopausa da un periodo di tempo variabile da 2 a 8 anni. Tre studi clinici hanno incluso 1.764 donne in post-menopausa le quali sono state trattate con Evista e calcio o placebo addizionato con calcio. In uno di questi studi le donne erano state precedentemente sottoposte ad isterectomia. Evista ha determinato un aumento significativo della densità minerale ossea a livello del femore prossimale e della colonna vertebrale così come un aumento significativo della massa ossea dello scheletro in toto, rispetto al placebo. Questo aumento della BMD fu generalmente del 2% rispetto al placebo. Un simile aumento nella BMD fu osservato negli studi di trattamento. Negli studi di prevenzione, la percentuale di soggetti che hanno dimostrato un aumento o una diminuzione in termini di BMD durante la terapia con raloxifene è stata: a livello della colonna vertebrale 37% con diminuzione e 63% con aumento; a livello del femore prossimale totale 29% con diminuzione e 71% con aumento. Dati di cinetica del calcio. Evista e gli estrogeni agiscono sul rimodellamento osseo e sul metabolismo del calcio in maniera simile. Evista è risultato associato ad un ridotto riassorbimento osseo e ad una modificazione in senso positivo del bilancio calcico pari a 60 mg al giorno, dovuta essenzialmente ad una riduzione delle perdite urinarie di calcio. Istomorfometria (qualità dell'osso). In uno studio di confronto tra Evista ed estrogeni, il tessuto osseo delle pazienti trattate con l'uno o l'altro prodotto medicinale è risultato istologicamente normale, con nessun segno di difetti di mineralizzazione, di osso non lamellare o di fibrosi midollare.
Raloxifene riduce il riassorbimento osseo. Questo effetto sull'osso è rivelato da riduzioni nei livelli sierici ed urinari dei markers del turnover osseo, diminuzioni nel riassorbimento osseo valutati tramite studi cinetici con calcio radioattivo, aumenti della BMD e riduzione dell'incidenza di fratture.
b) Effetti sul metabolismo lipidico e rischio cardiovascolare
Studi clinici hanno dimostrato che una dose giornaliera di 60 mg di Evista riduce significativamente il colesterolo totale (dal 3 al 6%) ed il colesterolo LDL (dal 4 al 10%). Le pazienti con i più alti livelli basali di colesterolo presentarono le maggiori riduzioni. Le concentrazioni del colesterolo HDL e dei trigliceridi non si modificarono in maniera significativa. Dopo 3 anni di terapia Evista ridusse il fibrinogeno (6,71%). In uno studio di trattamento dell'osteoporosi, un numero significativamente più basso di pazienti trattate con Evista rispetto a quelle trattate con placebo richiesero l'inizio di una terapia ipolipemica. Non vi sono dati disponibili per dimostrare l'effetto benefico del raloxifene sulla patologia cardiovascolare.
Il rischio relativo di eventi tromboembolici venosi osservati durante la terapia con raloxifene fu di 2.32 (Intervallo di Confidenza 1.26, 4.26) rispetto al placebo, e di 1.0 (Intervallo di Confidenza 0.3, 6.2) rispetto agli estrogeni o alla terapia ormonale sostitutiva. Il rischio di un evento tromboembolico fu più grande nei primi quattro mesi di terapia.
c) Effetti sull'endometrio
In studi clinici, Evista non ha stimolato l'endometrio uterino nella post-menopausa. Rispetto al placebo, raloxifene non è stato associato a perdite, od a sanguinamento, od a iperplasia dell'endometrio. Quasi 3.000 ecografie transvaginali con ultrasuoni (TVU) sono state considerate su 831 donne distribuite in tutti i gruppi di dosaggio. Le donne trattate con raloxifene presentarono costantemente uno spessore endometriale indistinguibile da quello riscontrato nelle donne trattate con placebo. Dopo 3 anni di trattamento, è stato osservato un aumento di almeno 5 mm dello spessore endometriale, accertato con ecografia transvaginale, nell'1,9% di 211 donne trattate con 60 mg al giorno di raloxifene rispetto all'1,8% di 219 donne che avevano ricevuto placebo. Non ci furono differenze tra i due gruppi con raloxifene e placebo per quanto concerne l'incidenza dei sanguinamenti uterini riportati.
Biopsie endometriali effettuate dopo sei mesi di terapia con Evista 60 mg al giorno hanno dimostrato un endometrio non proliferativo in tutte le pazienti. In aggiunta, in uno studio dove sono stati usati dosaggi di Evista 2,5 volte superiori alla dose giornaliera consigliata, non c'è stata evidenza di una proliferazione endometriale e nessun aumento del volume uterino.
Nello studio di trattamento dell'osteoporosi, lo spessore dell'endometrio fu valutato annualmente per un periodo di 3 anni in un sottogruppo dello studio di popolazione (1.781 pazienti). Dopo 3 anni di terapia, le misurazioni dello spessore endometriale nelle donne trattate con Evista non risultarono diverse dal valore basale. Non ci fu differenza tra le donne trattate con Evista e quelle trattate con placebo nelle incidenze di sanguinamento vaginale (spotting) o di perdita vaginale. Meno donne trattate con Evista rispetto a quelle trattate con placebo dovettero ricorrere all'intervento chirurgico per prolasso uterino.
Dopo 3 anni, il raloxifene non ha aumentato il rischio di carcinoma dell'endometrio o dell'ovaio. Nelle donne in post-menopausa che hanno ricevuto un trattamento con raloxifene per 3 anni, i polipi endometriali benigni sono stati riportati con un'incidenza dello 0,7% rispetto allo 0,2% delle donne che furono trattate con placebo.
d) Effetti sul tessuto mammario
Evista non stimola il tessuto mammario. In tutti gli studi clinici controllati con placebo, Evista è risultato indistinguibile dal placebo per quanto concerne frequenza e gravità dei sintomi mammari (nessun ingrossamento, tensione e dolore mammario).
In studi clinici con Evista comprendenti oltre
00 pazienti, la maggior parte delle quali sono state sottoposte a terapia per almeno 42 mesi, il rischio relativo di nuove diagnosi di carcinoma mammario è risultato significativamente più basso, 64% di riduzione (Rischio Relativo 0.36, Intervallo di Confidenza 0.20, 0.65) nelle pazienti trattate con Evista rispetto alle donne in post-menopausa trattate con placebo, in un'analisi combinata di numerosi studi clinici. Complessivamente il rischio di avere un carcinoma mammario invasivo positivo per il recettore degli estrogeni (ER) fu ridotto dell'80% (Rischio Relativo 0.20, Intervallo di Confidenza 0.09, 0.41). Evista non ha effetto sul rischio di carcinomi mammari negativi per ER. Queste osservazioni supportano la conclusione che raloxifene non possiede un'intrinseca attività estrogeno agonista sul tessuto mammario.
L'effetto a lungo termine di Evista sul carcinoma mammario è sconosciuto.
e) Effetti sulla funzione cognitiva
Nessun effetto avverso è stato osservato sulla funzione cognitiva.
Assorbimento
Il raloxifene viene assorbito rapidamente dopo somministrazione orale. Approssimativamente, è assorbito il 60% di una dose orale. La glucuronidazione pre-sistemica è ampia. La biodisponibilità assoluta del raloxifene è il 2%. Il tempo per raggiungere la concentrazione plasmatica massima media e la biodisponibilità dipendono dalla conversione sistemica e dal circolo entero-epatico del raloxifene e dei suoi metaboliti glucuronidi.
Distribuzione
Il raloxifene si distribuisce ampiamente in tutto il corpo. Il volume di distribuzione non è dose-dipendente. Il raloxifene si lega fortemente alle proteine plasmatiche (98-99%).
Metabolismo
Il raloxifene viene sottoposto ad un marcato processo metabolico di primo passaggio ai seguenti coniugati glucuronidi: raloxifene-4-glucuronide, raloxifene-6-glucuronide e raloxifene-4,6-glucuronide. Nessun altro metabolita è stato scoperto. Il raloxifene comprende meno dell'1% delle concentrazioni combinate di raloxifene e metaboliti glucuronidi. I livelli di raloxifene sono mantenuti dal ricircolo entero-epatico, con un'emivita plasmatica di 27,7 ore.
I risultati della somministrazione di singole dosi orali di raloxifene sono predittivi dei profili farmacocinetici indotti da somministrazioni multiple. L'aumento delle dosi di raloxifene comporta un aumento quasi sovrapponibile al proporzionale nell'area sotto la curva (AUC) concentrazione plasmatica/tempo.
Eliminazione
La maggior parte di una dose di raloxifene e di metaboliti glucuronidi viene eliminata entro 5 giorni, ritrovandosi essenzialmente nelle feci, mentre una quota inferiore al 6% viene eliminata con le urine.
Popolazioni particolari
Insufficienza renale - Meno del 6% della dose totale viene eliminata con le urine. In uno studio di farmacocinetica di popolazione, una riduzione del 47% della clearance della creatinina corretta per la massa magra ha determinato una riduzione della clearance del raloxifene e dei coniugati del 17% e 15%, rispettivamente.
Insufficienza epatica - Le cinetiche di una dose singola di raloxifene nei pazienti con cirrosi e moderata insufficienza epatica (di classe A secondo la classificazione di Child-Pugh) sono state confrontate con quelle di soggetti sani. Le concentrazioni plasmatiche di raloxifene sono state 2,5 volte più alte rispetto ai controlli e sono risultate correlate alle concentrazioni di bilirubina.
Evista non deve essere assunto da donne ancora in grado di avere figli. Raloxifene può causare danno al feto se somministrato a donne gravide. Se questo prodotto medicinale viene erroneamente somministrato durante la gravidanza o la paziente diviene gravida mentre lo sta assumendo, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto (si veda alla Sezione `05.3 Dati preclinici di sicurezza').
Non è noto se il raloxifene venga escreto attraverso il latte materno. Pertanto, il suo impiego clinico a donne in allattamento non può essere raccomandato. Evista può alterare lo sviluppo del bambino.
In uno studio di carcinogenicità della durata di due anni effettuato su ratti, è stato osservato un aumento dei tumori dell'ovaio di origine da cellule della granulosa/teca in esemplari di sesso femminile trattati con alte dosi (279 mg/kg al giorno). In questo gruppo l'assorbimento totale (AUC) del raloxifene è stato circa 400 volte superiore a quello delle donne in post-menopausa trattate con una dose di 60 mg. In uno studio di carcinogenicità della durata di 21 mesi effettuato su topi, è stata osservata un'aumentata incidenza di tumori a cellule interstiziali del testicolo, di adenomi prostatici e di adenocarcinomi in esemplari di sesso maschile cui erano stati somministrati 41 o 210 mg/kg, e di leiomioblastomi prostatici in esemplari di sesso maschile che avevano ricevuto 210 mg/kg. In topi di sesso femminile, fu riscontrata un'aumentata incidenza di tumori ovarici negli animali che avevano ricevuto da 9 a 242 mg/kg (da 0,3 a 32 volte l'AUC nell'uomo), inclusi i tumori benigni e maligni di origine da cellule della granulosa/teca e tumori benigni di origine da cellule epiteliali. In questi studi, i roditori di sesso femminile furono trattati durante la loro vita riproduttiva, quando le loro ovaie erano funzionali ed altamente sensibili alla stimolazione ormonale. In contrasto all'elevata sensibilità delle ovaie in questo modello di roditore, l'ovaio umano dopo la menopausa risulta relativamente insensibile alla stimolazione con ormoni sessuali.
Raloxifene non è risultato genotossico in nessuno dei numerosi tests effettuati.
Gli effetti sulla riproduzione e sviluppo osservati negli animali sono in accordo con il profilo farmacologico noto del raloxifene. A dosi variabili da 0,1 a 10 mg/kg al giorno somministrate a ratti femmine, il raloxifene ne ha interrotto i cicli di estro durante il periodo di trattamento, ma non ha ritardato i periodi di accoppiamento fertile dopo la sospensione del trattamento e solo marginalmente ha determinato una riduzione della prole, un allungamento della gestazione, ed ha alterato la durata degli eventi nello sviluppo neonatale. Quando è stato somministrato nel periodo precedente l'annidamento, il raloxifene ha ritardato e interrotto l'annidamento dell'embrione determinando una gestazione prolungata ed una riduzione della prole ma non ha influenzato lo sviluppo della prole allo svezzamento. Studi teratologici sono stati effettuati in conigli e ratti. Nei conigli, sono stati osservati aborto ed una bassa percentuale di difetti del setto ventricolare (
³ 0.1 mg/kg) e idrocefalo (