ESOPRAL compresse è indicato per:
Malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE)
-����� trattamento dell’esofagite da reflusso erosiva
-����� trattamento di mantenimento a lungo termine per la prevenzione delle recidive nei pazienti in cui si è ottenuta la cicatrizzazione dell’esofagite
-����� trattamento sintomatico della malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE)
In associazione ad antibatterici in un appropriato regime terapeutico per l’eradicazione dell’Helicobacter pylori e
-����� guarigione dell’ulcera duodenale associata a Helicobacter pylori � e
-����� prevenzione delle recidive delle ulcere peptiche nei pazienti con ulcere associate aHelicobacter pylori.
- [Vedi Indice]
Le compresse devono essere deglutite intere con l’aiuto di liquidi. Non masticare o frantumare le compresse.
Nei pazienti che hanno difficoltà a deglutire, le compresse possono anche essere disperse in mezzo bicchiere di acqua non gasata. Non utilizzare altri liquidi che potrebbero dissolvere il rivestimento gastroresistente. Mescolare fino a disperdere la compressa e bere il liquido con i granuli immediatamente o entro 30 minuti dalla preparazione. Sciacquare il bicchiere riempiendolo a metà con acqua e berne il contenuto. I granuli non devono essere masticati o frantumati.
Malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE)
-����� trattamento dell’esofagite da reflusso erosiva
������ 40 mg una volta al giorno per 4 settimane.
������ In caso di esofagite non cicatrizzata o di persistenza dei sintomi si raccomanda di prolungare il trattamento per altre 4 settimane.
-����� trattamento di mantenimento a lungo termine per la prevenzione delle recidive nei pazienti in cui si è ottenuta la cicatrizzazione dell’esofagite
������ 20 mg una volta al giorno.
-����� trattamento sintomatico della malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE)
������ 20 mg al giorno nei pazienti che non sono affetti da esofagite. Se il controllo sintomatologico non dovesse essere raggiunto dopo 4 settimane di terapia il paziente deve eseguire ulteriori indagini cliniche. Una volta risolta la sintomatologia, il successivo controllo dei sintomi può essere ottenuto adottando un regime di assunzione di 20 mg una volta al giorno al bisogno, quando necessario.
In associazione ad antibatterici in un appropriato regime terapeutico per l’eradicazione dell’Helicobacter pylori e
-����� guarigione dell’ulcera duodenale associata a Helicobacter pylori e�
-����� prevenzione delle recidive delle ulcere peptiche nei pazienti con ulcere associate a� Helicobacter pylori. �
������ 20 mg di ESOPRAL con 1 g di amoxicillina e 500 mg di claritromicina, 2 volte al giorno per 7 giorni.
Bambini
ESOPRAL non deve essere impiegato nei bambini in quanto non sono disponibili dati in pediatria.
Pazienti con disfunzioni renali
Nei pazienti con ridotta funzionalità renale non sono necessari adattamenti di dosaggio.
In considerazione della limitata esperienza clinica, i pazienti con grave insufficienza renale devono essere trattati con cautela (vedere parte 5.2).
Pazienti con disfunzioni epatiche
Nei pazienti con disfunzioni epatiche lievi o moderate non è richiesto nessun adattamento della dose. Nei pazienti con grave disfunzione epatica non deve essere superata� la dose massima di 20 mg di ESOPRAL (vedere parte 5.2).
Anziani
Negli anziani non è necessario modificare il dosaggio.
04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice]
Ipersensibilità nota verso esomeprazolo, verso i sostituti benzimidazolici o verso qualunque altro componente della formulazione.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice]
In presenza di qualsiasi sintomo allarmante (per esempio significativa perdita di peso non intenzionale, vomito ricorrente, disfagia, ematemesi o melena) e quando si sospetta o è confermata la presenza di un’ulcera gastrica, la natura maligna dell’ulcera deve essere esclusa in quanto la terapia con ESOPRAL potrebbe alleviare i sintomi e ritardare una corretta diagnosi.
Pazienti trattati per un lungo periodo (in particolare quelli sottoposti a trattamento per più di un anno) devono essere controllati regolarmente.
I pazienti in regime terapeutico di trattamento al bisogno devono essere istruiti a contattare il loro medico qualora i sintomi avvertiti dovessero assumere un carattere diverso. Nei pazienti che seguono questo regime terapeutico devono essere tenute in considerazione le implicazioni dovute alle fluttuazioni delle concentrazioni plasmatiche di esomeprazolo per le interazioni con altri farmaci. Vedere parte 4.5.
Nei pazienti in cui viene prescritto esomeprazolo per l’eradicazione dell’Helicobacter pylori devono essere tenute in considerazione le possibili interazioni con tutti i componenti della triplice terapia. Claritromicina è un potente inibitore del CYP3A4, quindi controindicazioni ed interazioni di claritromicina devono essere prese in considerazione qualora la triplice terapia venga instaurata in pazienti già in trattamento con altri farmaci metabolizzati attraverso il CYP3A4, come cisapride.
Pazienti con rare patologie ereditarie quali intolleranza al fruttosio, malassorbimento di glucosio-galattosio o insufficienza della saccarasi-isomaltasi non devono assumere questo� farmaco.
04.5 Interazioni - [Vedi Indice]
Influenza di esomeprazolo sulla farmacocinetica di altri farmaci
La ridotta acidità intragastrica correlata al trattamento con esomeprazolo può aumentare o diminuire l’assorbimento di alcuni farmaci, se il loro meccanismo di assorbimento è influenzato dall’acidità gastrica. Come osservato per altri inibitori della secrezione acida o antiacidi, l’assorbimento di ketoconazolo e itraconazolo può diminuire durante il trattamento con esomeprazolo.
Esomeprazolo inibisce il suo principale enzima metabolizzante, CYP2C19. Quando esomeprazolo è associato ad altri farmaci metabolizzati attraverso il CYP2C19, come diazepam, citalopram, imipramina, clomipramina, fenitoina, ecc., le concentrazioni plasmatiche di questi farmaci potrebbero essere aumentate e potrebbe rendersi necessaria una riduzione delle dosi. Ciò va tenuto in particolare considerazione quando esomeprazolo viene prescritto al bisogno. Il trattamento concomitante di esomeprazolo 30 mg promuove una riduzione del 45% della clearance di diazepam, substrato del CYP2C19. Il trattamento concomitante di 40 mg di esomeprazolo promuove nei pazienti epilettici un innalzamento dei livelli plasmatici di valle di fenitoina del 13%. Si raccomanda di monitorare le concentrazioni plasmatiche di fenitoina quando si inizia o si sospende il trattamento con esomeprazolo.
La somministrazione concomitante di 40 mg di esomeprazolo a pazienti in trattamento con warfarin ha evidenziato, in uno studio clinico, che i tempi di coagulazione rimanevano entro un range di normalità.� Tuttavia, dopo la commercializzazione del prodotto, durante il trattamento concomitante, sono stati riportati alcuni casi isolati di innalzamento dei valori di INR di rilevanza clinica.
Il monitoraggio viene raccomandato all’inizio ed al termine del trattamento concomitante.
Nei volontari sani, il trattamento concomitante di esomeprazolo 40 mg e cisapride promuove un innalzamento del 32% dell’area sotto la curva di concentrazione plasmatica/tempo (AUC) e un prolungamento del 31% dell’emivita di eliminazione (t ½), ma non un aumento significativo dei picchi di concentrazione plasmatica di cisapride.
Il lieve prolungamento dell’intervallo QTc osservato dopo somministrazione di cisapride non si è ulteriormente allungato con la associazione di cisapride ed esomeprazolo (vedere parte 4.4).
E’ stato dimostrato che esomeprazolo non ha effetti clinici rilevanti sulla farmacocinetica di amoxicillina o di chinidina.
Influenza di altri farmaci sulla farmacocinetica di esomeprazolo
Esomeprazolo è metabolizzato attraverso il CYP2C19 e il CYP3A4. Il trattamento concomitante di esomeprazolo e un inibitore del CYP3A4, claritromicina (500 mg b.i.d.) promuove un raddoppio dell’esposizione (AUC) di esomeprazolo.
Non sono necessari adattamenti del dosaggio di esomeprazolo.
04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice]
Per esomeprazolo non sono disponibili dati sull’esposizione in gravidanza. Negli studi condotti negli animali non sono stati osservati effetti dannosi diretti o indiretti a carico dello sviluppo embriofetale. Studi condotti negli animali con la miscela racemica non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla gravidanza, il parto e lo sviluppo postnatale. La prescrizione del farmaco a donne in gravidanza deve avvenire con cautela.
�
Non è noto se esomeprazolo sia escreto nel latte materno. Non sono stati condotti studi nelle donne che allattano, pertanto ESOPRAL non deve essere usato durante l’allattamento.
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice]
Nessun effetto è stato osservato.
04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice]
Le seguenti reazioni avverse sono state identificate o sospettate durante gli studi clinici condotti con esomeprazolo e dopo la commercializzazione. Non sono state osservate reazioni avverse dose-correlate.
Comuni����������� Cefalea, dolore addominale, diarrea, flatulenza,
(>1/100, <1/10)������������ nausea/vomito, costipazione.
Non comuni����������������� Dermatiti, prurito, orticaria, vertigini, secchezza della����� bocca.
(>1/1000, <1/100)��������������������������������������������
Rari���������������������������� Reazioni di
ipersensibilità quali ad esempio angioedema,
reazione
(> 1/10000, < 1/1000)��� anafilattica.
Le seguenti reazioni avverse sono state osservate per la forma racemica (omeprazolo) e possono manifestarsi con esomeprazolo.
Sistema nervoso centrale e periferico
Parestesia, sonnolenza, insonnia e vertigini. Confusione mentale reversibile, agitazione, aggressività, depressione e allucinazioni soprattutto nei pazienti gravemente ammalati.
Endocrino
Ginecomastia.
Gastrointestinale
Stomatite e candidosi gastrointestinale.
Ematologici
Leucopenia, trombocitopenia, agranulocitosi e pancitopenia.
Epatici
Innalzamento dei valori degli enzimi epatici, encefalopatia nei pazienti con malattie epatiche gravi preesistenti; epatiti con o senza ittero ed insufficienza epatica.
Muscoloscheletrici
Artralgia, debolezza muscolare e mialgia.
Cute
Rash, fotosensibilizzazione, eritema multiforme, sindrome di Stevens Johnson, necrolisi epidermica tossica (TEN), alopecia.
Altri
Malessere. Reazioni di ipersensibilità quali ad esempio febbre, broncospasmo, nefrite interstiziale. Aumentata sudorazione, edema periferico, offuscamento della vista, alterazione del gusto e iponatriemia.
04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice]
L’esperienza sul deliberato sovradosaggio è molto limitata. Sintomi gastrointestinali e debolezza sono stati descritti in relazione all’assunzione di 280 mg.
Dosi singole di 80 mg di esomeprazolo non hanno causato conseguenze. Non è noto un antidoto specifico. Esomeprazolo è ampiamente legato alle proteine plasmatiche e pertanto non è velocemente dializzabile. Come in tutti i casi di sovradosaggio, il trattamento deve essere sintomatico, adottando misure di supporto generiche.
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice]
05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice]
Codice ATC: A02BC05.
Esomeprazolo è S-isomero di omeprazolo e riduce la secrezione acida gastrica mediante un meccanismo di azione specifico e selettivo. Esomeprazolo è un inibitore specifico della pompa acida a livello della cellula parietale. Entrambi gli isomeri di omeprazolo, R- e S-, hanno attività farmacodinamica simile.
Sito e meccanismo di azione
Esomeprazolo è una base debole ed è concentrato e convertito nella forma attiva nell'ambiente fortemente acido dei canalicoli intracellulari della cellula parietale, dove inibisce l’enzima H+K+-ATPasi - pompa acida promuovendo un'inibizione della secrezione acida basale e stimolata.
Effetti sulla secrezione acida gastrica
Dopo la somministrazione orale di esomeprazolo 20 mg e 40 mg l’effetto sulla secrezione acida si manifesta entro 1 ora. Dopo somministrazioni ripetute con esomeprazolo 20 mg una volta al giorno per 5 giorni, il picco medio di secrezione acida dopo stimolazione con pentagastrina risulta ridotto del 90% quando valutato 6-7 ore dopo la dose del quinto giorno.
Dopo 5 giorni di somministrazione orale con esomeprazolo 20 mg e 40 mg il pH intragastrico viene mantenuto a valori superiori a 4 rispettivamente per un tempo medio di 13 e 17 ore su 24 nei pazienti con malattia da reflusso gastroesofageo sintomatica.
La proporzione dei pazienti che mantiene il pH intragastrico a valori superiori a 4 per almeno 8, 12 e 16 ore è rispettivamente per esomeprazolo 20 mg pari a 76%, 54% e 24% e per esomeprazolo 40 mg pari a 97%, 92% e 56%.
E’ stata dimostrata una correlazione tra l’esposizione al farmaco e l’inibizione della secrezione acida usando l’AUC come parametro surrogato della concentrazione plasmatica.
Effetti terapeutici sull’inibizione acida
Esomeprazolo 40 mg promuove la guarigione dell’esofagite da reflusso in circa il 78% dei pazienti dopo 4 settimane e nel 93% dopo 8 settimane.
Una settimana di trattamento con esomeprazolo 20 mg b.i.d. in associazione con appropriati antibiotici promuove l’eradicazione dell’Helicobacter pylori in circa il 90% dei pazienti.
Dopo aver eseguito il trattamento di eradicazione per 1 settimana non è necessario proseguire la monoterapia con farmaci antisecretori per la guarigione dell’ulcera e la risoluzione dei sintomi in pazienti con ulcera duodenale non complicata.
Altri effetti correlati all’inibizione acida
Durante il trattamento con farmaci antisecretori è stato osservato un innalzamento dei livelli sierici di gastrina in risposta alla diminuita secrezione acida.
Un aumento del numero delle cellule ECL, possibilmente correlato ad un aumento dei livelli della gastrinemia, è stato osservato in alcuni pazienti durante il trattamento a lungo termine con esomeprazolo.
Durante il trattamento a lungo termine con farmaci antisecretori, è stato osservato un aumento della frequenza di comparsa di cisti ghiandolari gastriche che rappresentano la fisiologica conseguenza della pronunciata inibizione della secrezione acida. Dette formazioni sono di natura benigna e appaiono reversibili.
05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice]
Assorbimento e distribuzione
Esomeprazolo è sensibile all’ambiente acido ed è somministrato oralmente in forma di granuli gastroresistenti.In vivo la conversione a R-isomero è irrilevante. L’assorbimento di esomeprazolo è rapido, con picchi di livelli plasmatici riscontrabili approssimativamente 1-2 ore dopo l’assunzione della dose. La biodisponibilità totale è pari al 64% dopo una singola somministrazione di 40 mg ed arriva all’89% dopo somministrazioni giornaliere ripetute. Per il dosaggio di 20 mg di esomeprazolo i valori corrispondenti sono pari rispettivamente al 50% e al 68%. Il volume di distribuzione apparente allo steady-state nei soggetti sani è di circa 0,22 L/kg di peso corporeo. Il 97% di esomeprazolo si lega alle proteine plasmatiche.
L’assunzione di cibo ritarda e diminuisce l’assorbimento di esomeprazolo, sebbene questo non abbia alcuna significativa influenza sull’effetto di esomeprazolo sull’acidità intragastrica.
Metabolismo ed eliminazione
Esomeprazolo è completamente metabolizzato dal sistema del citocromo P450 (CYP). La maggior parte del metabolismo di esomeprazolo è dipendente dal CYP2C19 polimorficamente espresso, responsabile della formazione di idrossi- e desmetil metaboliti di esomeprazolo. La parte restante dipende da un’altra isoforma specifica, CYP3A4, responsabile della formazione di esomeprazolo sulfonato che rappresenta il principale metabolita plasmatico.
I parametri sotto riportati riflettono principalmente le farmacocinetiche negli individui rapidi metabolizzatori forniti di un enzima CYP2C19 ben funzionante.
La clearance plasmatica totale è pari a circa 17 L/h dopo una singola dose e pari a circa 9 L/h dopo somministrazioni ripetute. L’emivita di eliminazione plasmatica di esomeprazolo è di circa 1,3 ore dopo somministrazioni giornaliere ripetute. L’area sotto la curva di concentrazione plasmatica/tempo aumenta con la somministrazione ripetuta di esomeprazolo. Questo aumento è dose dipendente e risulta una relazione non lineare dose-AUC dopo somministrazioni ripetute. Questa dose-dipendenza e tempo-dipendenza sono dovute alla diminuzione del primo passaggio metabolico e alla clearance sistemica ed è probabilmente dovuta all’inibizione dell’enzima CYP2C19 causata da esomeprazolo e/o dal suo metabolita sulfonato. Nell’intervallo di tempo tra le somministrazioni esomeprazolo è completamente eliminato dal plasma e non ha tendenza all’accumulo quando somministrato una volta al giorno.
I maggiori metaboliti di esomeprazolo non hanno effetti sulla secrezione acida. Almeno l’80% di una dose orale di esomeprazolo viene escreta come metaboliti nelle urine, il rimanente si ritrova nelle feci. Meno dell’1% del farmaco di origine si ritrova nelle urine.
Popolazione di pazienti particolari
Approssimativamente l’1-2% della popolazione, denominata lenti metabolizzatori, ha una funzionalità insufficiente dell’enzima CYP2C19. In questi individui è probabile che il metabolismo di esomeprazolo sia principalmente catalizzato attraverso il CYP3A4. Dopo somministrazioni giornaliere ripetute di 40 mg di esomeprazolo, la media dell’area sotto la curva di concentrazione plasmatica/tempo era approssimativamente più alta del 100% nei lenti metabolizzatori rispetto ai soggetti con l’enzima CYP2C19 funzionante (rapidi metabolizzatori). Il picco medio di concentrazione plasmatica era aumentato di circa il 60%.
Queste osservazioni non hanno implicazioni sulla posologia di esomeprazolo.
Il metabolismo di esomeprazolo non è significativamente modificato nei soggetti anziani (71-80 anni).
Dopo una singola somministrazione di 40 mg di esomeprazolo, la media dell’area sotto la curva di concentrazione plasmatica/tempo è approssimativamente più alta del 30% nelle donne rispetto agli uomini. Dopo somministrazioni giornaliere ripetute non è stata osservata alcuna differenza tra i sessi. Queste osservazioni non hanno implicazioni per la posologia di esomeprazolo.
Il metabolismo di esomeprazolo nei pazienti con disfunzioni epatiche lievi – moderate può essere modificato. La velocità metabolica è diminuita nei pazienti con gravi disfunzioni epatiche in cui è stato osservato un raddoppio dell’area sotto la curva concentrazione plasmatica/tempo di esomeprazolo. Quindi nei pazienti con disfunzione grave non deve essere superata la dose massima di 20 mg. Esomeprazolo ed i suoi principali metaboliti non hanno alcuna tendenza all’accumulo quando somministrati una volta al giorno.
Non sono stati condotti studi nei pazienti con ridotta funzionalità renale. Poiché il rene è responsabile dell’escrezione dei metaboliti di esomeprazolo ma non dell’eliminazione del composto di origine, si ritiene che il metabolismo di esomeprazolo non venga modificato nei pazienti con funzionalità renale ridotta.
05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice]
Gli studi preclinici convenzionali di tossicità ripetuta, genotossicità e tossicità della riproduzione non hanno evidenziato particolari rischi per l’uomo. Gli studi di cancerogenesi nei ratti trattati con la miscela racemica hanno evidenziato un’iperplasia delle cellule gastriche ECL e carcinoidi. Tali modificazioni osservate nei ratti sono il risultato di un’elevata e pronunciata ipergastrinemia secondaria all’inibizione acida e sono state osservate nel ratto dopo trattamenti protratti nel tempo con gli inibitori della secrezione gastrica.
- [Vedi Indice]
06.1 Eccipienti - [Vedi Indice]
Glicerolo monostearato 40-55, idrossipropilcellulosa, ipromellosa, magnesio stearato, acido metacrilico copolimerizzato etilacrilato (1:1) dispersione al 30%, cellulosa microcristallina, paraffina sintetica, macrogol 6000, polisorbato 80, crospovidone, sodio stearil fumarato, zucchero granulare (saccarosio e amido), talco, diossido di titanio (E 171), trietil citrato, coloranti ferro ossido rosso-bruno e ferro ossido giallo (E 172).
06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice]
Non applicabile.
06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice]
3 anni.
- [Vedi Indice]
Non conservare al di sopra di 30°C.
Richiudere bene il flacone dopo l’uso.
Mantenere le compresse nel blister originale.
- [Vedi Indice]
Flacone di polietilene a prova di manomissione, con tappo a vite in polipropilene fornito di capsula disseccante.
Blister in alluminio.
ESOPRAL 20 mg confezioni in flacone da: 2, 5, 7, 14, 15, 28, 30, 56, 60, 100, 140 (28x5) compresse.
ESOPRAL 20 mg confezioni in blister o wallet blister da: 3, 7, 7x1, 14, 15, 25x1, 28, 30, 50x1, 56, 60, 90, 98, 100x1, 140 compresse.
ESOPRAL 40 mg confezioni in flacone da: 2, 5, 7, 14, 15, 28, 30, 56, 60, 100, 140 (28x5) compresse.
ESOPRAL 40 mg confezioni in blister o wallet blister da: 3, 7, 7x1, 14, 15, 25x1, 28, 30, 50x1, 56, 60, 90, 98, 100x1, 140 compresse.
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Non sono richieste particolari istruzioni.
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Bracco S.p.A.
Via E. Folli, 50
20134 Milano.
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice]
ESOPRAL 20:
flacone da 2 compresse – AIC: 035433263/M
flacone da 5 compresse – AIC: 035433275/M
flacone da 7 compresse – AIC: 035433287/M
flacone da 14 compresse – AIC: 035433299/M
flacone da 15 compresse – AIC: 035433301/M
flacone da 28 compresse – AIC: 035433313/M
flacone da 30 compresse – AIC: 035433325/M
flacone da 56 compresse – AIC: 035433337/M
flacone da 60 compresse – AIC: 035433349/M
flacone da 100 compresse – AIC: 035433352/M
flacone da 140 (28x5) compresse – AIC: 035433477/M
blister o wallet blister da 3 compresse – AIC: 035433489/M
blister o wallet blister da 7 compresse – AIC: 035433491/M
blister o wallet blister da 7x1 compresse – AIC: 035433010/M
blister o wallet blister da 14 compresse – AIC: 035433022/M
blister o wallet blister da 15 compresse – AIC: 035433034/M
blister o wallet blister da 25x1 compresse – AIC: 035433046/M
blister o wallet blister da 28 compresse – AIC: 035433059/M
blister o wallet blister da 30 compresse – AIC: 035433061/M
blister o wallet blister da 50x1 compresse – AIC: 035433073/M
blister o wallet blister da 56 compresse – AIC: 035433085/M
blister o wallet blister da 60 compresse – AIC: 035433097/M
blister o wallet blister da 90 compresse – AIC: 035433109/M
blister o wallet blister da 98 compresse – AIC: 035433111/M
blister o wallet blister da 100x1 compresse – AIC: 035433123/M
blister o wallet blister da 140 compresse – AIC: 035433135/M
ESOPRAL 40:
flacone da 2 compresse – AIC: 035433364/M
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blister o wallet blister da 7x1 compresse – AIC: 035433162/M
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blister o wallet blister da 25x1 compresse – AIC: 035433198/M
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spazio01 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice]
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Febbraio 2002
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- [Vedi Indice]
Gennaio 2003