- [Vedi Indice]Trattamento ormonale di prima linea del carcinoma mammario metastatico ormone-dipendente, in pazienti in post-menopausa.
Fareston non è raccomandato in pazienti affette da tumori con recettore per l'estrogeno negativo.
La dose consigliata è quella di una compressa da 60 mg al giorno.
Nel caso di insufficienza renale, non è necessario alcun adeguamento della dose.
Toremifene deve essere usato con cautela in pazienti con danno epatico (vedere anche la sezione "Proprietà farmacocinetiche -b) Caratteristiche osservate nei pazienti").
Una pregressa iperplasia dell'endometrio e grave insufficienza epatica rappresentano controindicazioni all'impiego a lungo termine del toremifene.
Le pazienti con insufficienza cardiaca non compensata o con grave angina pectoris devono essere strettamente controllate.
A causa dell'ipercalcemia che può verificarsi all'inizio del trattamento, anche le pazienti con metastasi ossee devono essere strettamente controllate.
Pazienti con anamnesi di grave malattia tromboembolica in generale non devono essere trattate.
Non sono disponibili dati clinici in pazienti con diabete labile o scarsamente controllato, in pazienti con stato di salute gravemente compromesso od in pazienti con insufficienza cardiaca non compensata o grave angina pectoris.
Non sono stati condotti studi di interazioni specifiche.
Le sostanze che riducono l'escrezione renale di calcio, quali i diuretici tiazidici, possono aumentare il rischio di ipercalcemia. Gli induttori enzimatici, quali il fenobarbital, la fenitoina e la carbamazepina, possono aumentare il metabolismo del toremifene riducendone così la concentrazione allo "steady-state" nel siero. In casi di questo genere potrà essere necessario raddoppiare la dose giornaliera.
Esiste una nota interazione tra antiestrogeni e anticoagulanti tipo warfarin che induce un importante aumento del tempo di sanguinamento. La somministrazione contemporanea del toremifene con i suddetti farmaci va pertanto evitata.
Il metabolismo del toremifene viene teoricamente inibito da farmaci che inibiscono il sistema enzimatico CYP 3A, indicato come responsabile delle sue principali vie metaboliche. Esempi di queste sostanze sono il ketoconazolo ed antimicotici simili, eritromicina e troleandomicina. L'uso concomitante di questi farmaci con toremifene deve essere valutato con attenzione.
L'uso del toremifene è consigliato nelle pazienti in postmenopausa.
A causa della mancanza di dati specifici nell'uomo, toremifene non deve essere utilizzato durante la gravidanza e l'allattamento. Negli studi di riproduzione animale toremifene impedisce l'impianto, induce aborto e riduce la sopravvivenza perinatale. Inoltre il trattamento durante il periodo di organogenesi determina modifiche nell'ossificazione, anomalie costali ed edema fetale. Nel ratto, nel corso dell'allattamento è stata osservata una diminuzione dell'incremento del peso corporeo della prole.
Nessuno.
Le reazioni avverse al farmaco sono in genere di carattere lieve. Sono per la maggior parte dovute all'azione ormonale del toremifene.
Negli studi clinici, la reazione avversa più frequente è: vampate di calore (fino al 20%). Altre reazioni avverse comuni includono: sudorazione (14%), nausea (8%), leucorrea (8%), capogiri (4%), edema (3%), dolore (2%) e vomito (2%).
Come reazioni avverse meno frequenti (frequenza <1%) possono comparire: sanguinamento vaginale, dolore toracico, affaticamento, dolore lombare, cefalea, depigmentazione cutanea, aumento ponderale, insonnia, stitichezza, dispnea, paresi, tremore, vertigini, prurito, anoressia, cornea spiraliforme reversibile (opacità reversibile della cornea) ed astenia.
Sono stati riportati eventi tromboembolici ed alcuni casi di incremento di transaminasi.
Reazioni avverse rare con incerto rapporto causale con il toremifene sono le seguenti: dermatite, alopecia, labilità emotiva, depressione, ittero e intorpidimento.
Il trattamento è stato sospeso, per presenza di reazioni avverse, in circa il 3% delle pazienti. La maggior parte di questi casi erano dovuti a nausea, vomito, vertigini, ipercalcemia e sanguinamento vaginale. L'insorgenza di ipercalcemia all'inizio del trattamento può verificarsi soprattutto nelle pazienti con metastasi ossee.
Durante il trattamento può verificarsi ipertrofia dell'endometrio in seguito all'effetto ormonale (parzialmente estrogenico) del toremifene.
Esiste il rischio di un incremento delle modifiche a livello dell'endometrio, inclusi: iperplasia, polipi e cancro. Ciò può essere dovuto al sottolineato meccanismo di stimolazione estrogenica.
Non sono noti casi di sovradosaggio. In studi su volontari sani si sono osservati vertigini, cefalea e capogiri a dosi di 680 mg/die. Non esiste alcun antidoto specifico e il trattamento è sintomatico.
Il toremifene è un derivato non steroideo del trifeniletilene. Come avviene per altre sostanze appartenenti alla stessa classe, per esempio il tamoxifen e il clomifene, il toremifene si lega ai recettori per gli estrogeni potendo così svolgere un'attività estrogenica, antiestrogenica o entrambe a seconda della durata del trattamento, della specie animale, del sesso, dell'organo bersaglio e della variabile selezionata. In genere, però, i derivati non steroidei del trifeniletilene svolgono un'attività prevalentemente antiestrogenica nei ratti e nell'uomo ed estrogenica nei topi.
Nel ratto femmina la dose minima di toremifene necessaria a produrre un effetto estrogenico intrinseco sull'utero è di circa 40 volte superiore a quella del tamoxifen. Nello stesso modello la dose più bassa efficace in termini di attività antiestrogenica è 10 volte superiore a quella del tamoxifen, suggerendo per toremifene un rapporto tra attività estrogenica e antiestrogenica inferiore a quello del tamoxifen. Nessun dato su questo rapporto nell'uomo è disponibile. In pazienti volontarie in post-menopausa trattate con estrogeni per via orale o transdermica, il toremifene ha dimostrato di esercitare un effetto antiestrogenico sulla mucosa vaginale riducendo l'indice di corneificazione. Quest'ultimo effetto è stato ritrovato in maniera riproducibile con dosi di toremifene comprese tra 20 e 200 mg al giorno e non poteva essere distinto da quello prodotto da 20 mg di tamoxifen. Dosi inferiori di toremifene non hanno contrastato la stimolazione estrogenica dell'epitelio vaginale. Nelle pazienti in post-menopausa con carcinoma mammario, il trattamento con toremifene è associato ad una modesta riduzione sia del colesterolo sierico totale che delle proteine a bassa densità (LDL). Il toremifene si lega in modo specifico ai recettori per gli estrogeni, in maniera competitiva con l'estradiolo, inibendo la stimolazione della sintesi del DNA e la replicazione cellulare estrogeno-indotte.
In alcuni tumori sperimentali, il toremifene ad alti dosaggi mostra effetti antitumori che non sono estrogeno-dipendenti.
L'effetto anti-tumore del toremifene nel carcinoma mammario è prevalentemente dovuto al suo effetto antiestrogenico anche se esistono altri meccanismi che possono essere coinvolti con la sua attività anti-tumore, quali l'espressione degli oncogeni, la secrezione dei fattori di crescita, l'induzione di apoptosi e l'influenza sulla cinetica del ciclo cellulare.
a) Caratteristiche generali
Il toremifene viene prontamente assorbito dopo somministrazione orale. Le massime concentrazioni sieriche si ottengono entro 3 ore (in un intervallo compreso tra 2 e 5 ore).
L'assunzione di cibo non determina alcun effetto sull'assorbimento del farmaco, ma può ritardare di 1,5-2 ore il raggiungimento delle concentrazioni massime. I cambiamenti dovuti all'assunzione di cibo non sono clinicamente significativi.
La curva della concentrazione sierica può essere descritta secondo una equazione biesponenziale. L'emivita della prima fase (distribuzione) è di 4 ore (in un intervallo di 2-12 ore), e quella della seconda fase (eliminazione) è di 5 giorni (in un intervallo di 2-10 giorni). I parametri di biodisponibilità basale (CL e V) non possono essere valutati a causa della mancanza di studi per somministrazione endovenosa. Il toremifene si lega in misura notevole (>99,5%) alle proteine sieriche, prevalentemente all'albumina. Il toremifene segue la cinetica sierica lineare a dosi orali giornaliere comprese tra 11 e 680 mg. Al dosaggio consigliato di 60 mg/die, la concentrazione media di toremifene allo steady-state è pari a 0,9 mg/ml (in un intervallo di 0,6-1,3 mg/ml).
Il toremifene viene ampiamente metabolizzato. Nel siero umano il metabolita principale è l'N-demetiltoremifene con emivita media di 11 giorni (in un intervallo di 4-20 giorni). Le sue concentrazioni allo "steady-state" sono circa il doppio rispetto a quelle del composto originario. L'attività antiestrogenica è simile a quella del composto originario mentre l'effetto antitumorale è minore.
Si lega alle proteine plasmatiche in maniera anche più marcata del toremifene infatti la frazione legata alle proteine è >99,9%. Nel siero umano sono stati identificati tre metaboliti minori: il (deaminoidrossi) toremifene, il 4-idrossitoremifene e l'N,N-didemetiltoremifene. Sebbene presentino effetti ormonali teoricamente interessanti, le loro concentrazioni durante il trattamento con toremifene sono troppo basse per avere una qualche importanza dal punto di vista biologico.
Il toremifene viene eliminato, soprattutto sotto forma di metaboliti, attraverso le feci. Se ne può supporre anche la circolazione enteroepatica. Circa il 10% della dose somministrata viene eliminata attraverso le urine sotto forma di metaboliti. Dato che l'eliminazione è lenta, le concentrazioni allo "steady-state" nel siero si raggiungono in un periodo che va dalle 4 alle 6 settimane.
b) Caratteristiche osservate nei pazienti
L'efficacia antitumorale clinica e le concentrazioni sieriche non hanno correlazioni positive alla dose giornaliera raccomandata di 60 mg.
Non sono disponibili informazioni per quanto riguarda il polimorfismo genetico metabolico. Il complesso enzimatico responsabile del metabolismo del toremifene nell'uomo è il sistema di metabolizzazione epatica ad ossidasi mista dipendente dal sistema citocromo ossidasi P450. La principale via metabolica, vale a dire l'N-demetilazione, viene mediata prevalentemente dal CYP 3A.
La farmacocinetica del toremifene è stata valutata in uno studio aperto con quattro gruppi paralleli di dieci soggetti: soggetti normali, pazienti con funzionalità epatica compromessa (AST media 57 U/l - ALT media 76 U/l - gamma GT media 329 U/l) o attivata (AST media 25 U/l - ALT media 30 U/l - gamma GT media 91 U/l - pazienti trattati con antiepilettici) e pazienti con funzionalità renale compromessa (creatinina: 176 mmol/l). In questo studio la cinetica del toremifene nei pazienti con funzionalità renale compromessa non era alterata in modo significativo se confrontata con quella dei soggetti normali. L'eliminazione del toremifene e dei suoi metaboliti aumentava in modo significativo nei pazienti con funzionalità epatica attivata e diminuiva nei pazienti con funzionalità epatica compromessa.
La tossicità acuta del toremifene è bassa con LD50 superiore a 2000 mg/kg nei ratti e nei topi. In studi di tossicità ripetuti, la causa di decesso nei ratti è rappresentata da dilatazione gastrica. In studi di tossicità acuta e cronica la maggior parte dei risultati sono correlabili agli effetti ormonali del toremifene. Il toremifene non ha mostrato alcuna attività genotossica e non si è rivelato cancerogeno nel ratto. Nei topi gli estrogeni provocano tumori dell'ovaio e del testicolo nonché iperostosi e osteosarcomi. Il toremifene ha un effetto specie-specifico estrogeno-simile nei topi ed è causa di tumori simili. Si ritiene che questi risultati abbiano scarsa importanza ai fini della sicurezza del farmaco nell'uomo dove il toremifene agisce prevalentemente come antiestrogeno.
Amido di mais; lattosio; povidone; acqua depurata; glicolato di amido di sodio; magnesio stearato; cellulosa microcristallina; silice colloidale anidra.
Nessuna.
5 anni a temperatura compresa tra +15 e + 30 °C.
Nessuna.
Blister costituito dall'accoppiamento di una pellicola di PVC verde con un foglio di alluminio, contenuto in scatola di cartone.
Confezione da 30 e 100 compresse.
- 30 compresse 60 mg
Nessuna.
ORION CORPORATION
Orionintie, 1 - 02200 Espoo (Finlandia)
Rappresentante locale: Schering-Plough S.p.A.
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14 febbraio 1996
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11 Marzo 1998
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