Fasturtec 1,5 mg/ml polvere e solvente per concentrato per
soluzione per infusione endovenosa.
Dopo ricostituzione 1 ml di Fasturtec concentrato contiene 1,5
mg di rasburicase.
Fasturtec é un enzima urato ossidasi ricombinante
prodotto da un ceppo geneticamente modificato diSaccharomyces
cerevisiae. Rasburicase é una proteina tetramerica con
subunità identiche di massa molecolare di circa 34
kDa.
1 mg corrisponde a 18,2 EAU*.
*1 unità di attività enzimatica (EAU)
corrisponde alla capacità dell’enzima di convertire
1 mmole di acido urico in allantoina in un minuto nelle
condizioni operative descritte: 30°C ± 1°C,
tampone TEA pH 8,9.
Per gli eccipienti vedere 6.1.
Polvere e solvente per concentrato per soluzione per infusione
endovenosa.
La soluzione ricostituita è trasparente ed
incolore.
- [Vedi Indice]
Trattamento e profilassi dell’iperuricemia acuta, allo
scopo di prevenire l’insufficienza renale acuta, in
pazienti con neoplasie ematologiche maligne con cospicua massa
tumorale e a rischio di lisi o riduzione tumorale rapida
all’inizio della chemioterapia.
�
Fasturtec deve essere somministrato sotto la supervisione di
un medico esperto di chemioterapia delle neoplasie ematologiche
maligne.
Fasturtec deve essere usato solo immediatamente prima e
durante l’inizio della chemioterapia, in quanto ad oggi,
non ci sono dati sufficienti per consigliare cicli ripetuti di
trattamento.
La dose raccomandata di Fasturtec é 0,20 mg/kg/die.
Fasturtec viene somministrato una volta al giorno tramite
infusione endovenosa di 30 minuti in 50 ml di una soluzione di
sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) (vedere il paragrafo 6.6
“Istruzioni per l'impiego e la manipolazione”).
La durata del trattamento con Fasturtec può variare tra
5 e 7 giorni.
Per popolazioni particolari (pazienti con insufficienza renale
o epatica) non è necessario nessun aggiustamento della
dose.
La somministrazione di rasburicase non richiede nessun
cambiamento nel tempo o nella programmazione dell’inizio
della chemioterapia citoriduttiva.
La soluzione di rasburicase deve essere infusa per 30 minuti.
Allo scopo di prevenire ogni possibile incompatibilità tra
farmaci, la soluzione di rasburicase deve essere infusa
attraverso una linea diversa da quella utilizzata per
l’infusione di agenti chemioterapici. Se l’uso di una
linea separata non è possibile, si deve lavare la linea
con una soluzione salina tra l’infusione di agenti
chemioterapici e rasburicase. Per l’istruzione per
l’uso vedere Paragrafo 6.6. “Istruzioni per
l’uso e la manipolazione”.
Dato che rasburicase può degradare l’acido urico
“in vitro”, devono essere utilizzate
precauzioni particolari durante la manipolazione di campioni per
la determinazione di acido urico plasmatico, vedere paragrafo 6.6
“Istruzioni per l'impiego e la manipolazione”.
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Ipersensibilità alle uricasi o ad uno qualsiasi degli
eccipienti.
Deficit di G6PD e altri disordini metabolici cellulari
conosciuti come causa di anemia emolitica. Il perossido di
idrogeno é un sottoprodotto della conversione di acido
urico ad allantoina. Per prevenire una possibile anemia emolitica
indotta da perossido di idrogeno, rasburicase è
controindicato in pazienti con questi disordini.
�
Rasburicase, come altre proteine, può indurre reazioni
allergiche nell’uomo. L’esperienza clinica con
Fasturtec dimostra che i pazienti dovrebbero essere strettamente
monitorati per la comparsa di effetti indesiderati di tipo
allergico, specialmente reazioni allergiche cutanee o
broncospasmo (vedere 4.8 “Effetti indesiderati”). Se
si verificano gravi reazioni allergiche o anafilattiche, il
trattamento deve essere interrotto immediatamente e deve essere
iniziata una terapia appropriata.
Deve essere usata cautela nei pazienti con anamnesi di
allergie atopiche.
Ad oggi, su pazienti trattati più volte sono
disponibili dati insufficienti per raccomandare cicli multipli di
trattamento. Sono stati identificati anticorpi anti-rasburicase
in pazienti trattati e in volontari sani a cui é stato
somministrato rasburicase.
La somministrazione di Fasturtec riduce i livelli di acido
urico fino ad abbassarli a livelli normali e attraverso questo
meccanismo riduce la possibilità di sviluppare
insufficienza renale dovuta alla precipitazione di cristalli di
acido urico nei tubuli renali a causa dell’iperuricemia. La
lisi tumorale può anche esitare in iperfosfatemia,
iperkalemia e ipocalcemia. Fasturtec non é direttamente
efficace nel trattamento di queste anomalie. I pazienti,
pertanto, devono essere strettamente monitorati.
Fasturtec non è stato studiato nei pazienti con
iperuricemia nell’ambito di disordini
mieloproliferativi.
Non ci sono dati disponibili per consigliare l’uso
sequenziale di rasburicase e allopurinolo.
�
Non sono stati condotti studi metabolici. Dato che rasburicase
è esso stesso un enzima, dovrebbe essere un candidato
improbabile per un’interazione tra farmaci.
�
Per rasburicase, non sono disponibili dati clinici riguardanti
donne in gravidanza trattate. Non sono stati condotti studi su
animali riguardo agli effetti sulla gravidanza, sullo sviluppo
embrionale/fetale, sul parto e sullo sviluppo post-natale (vedere
paragrafo 5.3 “Dati preclinici di sicurezza”). Non
è noto il rischio potenziale per l’uomo. Fasturtec
non deve essere usato durante la gravidanza o nelle donne che
allattano al seno.
Non è noto se rasburicase viene escreto nel latte
umano.
�
Non sono stati condotti studi sugli effetti sulla
capacità di guidare e di usare macchinari.
�
Poiché Fasturtec è somministrato come terapia di
supporto in concomitanza alla chemioterapia citoriduttiva di
neoplasie maligne avanzate, è atteso un numero
significativo di eventi avversi dovuti allo stato della malattia
di base e al suo trattamento.
In studi clinici che hanno coinvolto 347 soggetti sono stati
riportati effetti indesiderati che possono essere attribuiti a
Fasturtec:
Effetti indesiderati
|
Incidenza negli studi riuniti
(grado 3 e 4)
|
|
Comuni:
|
|
|
Febbre
|
6,8%
|
|
Vomito
|
1,4%
|
|
Nausea
|
1,7%
|
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Non comuni:
|
|
|
Diarrea
|
0,9%
|
|
Cefalea
|
0,9%
|
|
Reazioni allergiche:
broncospasmo
reazioni allergiche
|
0,6%
1 di grado 4
1 di grado 3
|
Inoltre, durante il periodo di trattamento l’1,4% dei
soggetti ha riportato rash (qualsiasi grado), per il quale
è stata ipotizzata una possibile relazione con
Fasturtec.
Poiché la digestione enzimatica di acido urico ad
allantoina da parte di rasburicase produce perossido di idrogeno,
in alcune popolazioni a rischio quali quelle con deficit di G6PD,
è stata osservata anemia emolitica. Negli studi, lo
0,9% dei soggetti ha sviluppato anemia emolitica, in uno di
questi è stato documentato deficit di G6PD.
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Non sono stati riportati casi di sovradosaggio con Fasturtec.
In base al meccanismo di azione di Fasturtec, un sovradosaggio
porterebbe a concentrazioni plasmatiche di acido urico basse o
non determinabili e a un aumento della produzione di perossido di
idrogeno. Quindi i pazienti sospettati di aver ricevuto un
sovradosaggio devono essere monitorati per emolisi e devono
essere intraprese misure generali di supporto in quanto non
é stato identificato un antidoto specifico per
Fasturtec.
�
Codice ATC per rasburicase: V03AF07.
Nell’uomo, l’acido urico è il prodotto
finale del catabolismo delle purine. L’aumento acuto dei
livelli plasmatici di acido urico, conseguente ad una massiva
lisi di cellule maligne e durante chemioterapia citoriduttiva,
può portare al deterioramento della funzionalità
renale e all’insufficienza renale, che sono legate alla
precipitazione di cristalli di acido urico nei tubuli renali.
Rasburicase è un agente uricolitico molto potente che
catalizza l’ossidazione enzimatica di acido urico ad
allantoina, un prodotto idrosolubile, facilmente escreto dal rene
nelle urine.
L’ossidazione enzimatica di acido urico conduce alla
formazione stechiometrica di perossido di idrogeno.
L’aumento di perossido di idrogeno al di sopra dei livelli
fisiologici può essere eliminato da antiossidanti endogeni
e l’unico aumento di rischio è quello di emolisi in
pazienti con deficit di G6PD e in pazienti con anemia non
ereditaria.
Nei volontari sani una marcata diminuzione dose-correlata dei
livelli plasmatici di acido urico è stata osservata in un
intervallo di dose di Fasturtec da 0,05 mg/kg a 0,20 mg/kg.
Uno studio comparativo randomizzato di fase III, con
l’utilizzo della dose raccomandata, ha mostrato un inizio
significativamente più rapido dell’azione di
Fasturtec in confronto ad allopurinolo. Quattro ore dopo la prima
dose, c’era una differenza significativa (p<0,0001) nel
cambiamento medio percentuale dal livello basale di
concentrazione plasmatica di acido urico nel gruppo Fasturtec
(-86,0%) in confronto al gruppo allopurinolo (-12,1%).
Il tempo per la prima conferma di livelli normali di acido
urico nei pazienti iperuricemici è 4 ore per Fasturtec e
24 ore per allopurinolo. Inoltre, questo rapido controllo
dell’acido urico in questa popolazione si accompagna a
miglioramenti della funzionalità renale. A sua volta
questo permette un’efficiente escrezione del carico di
fosfato serico, prevenendo un’ulteriore deterioramento
della funzionalità renale da precipitazione di
calcio/fosforo.
�
Dopo infusione di rasburicase alla dose di 0,20 mg/kg/die, lo
steady state viene raggiunto al giorno
2-3. Non si è osservato un accumulo inatteso di
rasburicase. Nei pazienti il volume di distribuzione é
stato 110-127 ml/kg, che é comparabile al volume vascolare
fisiologico. La clearance di rasburicase é stata di circa
3,5 ml/h/kg e l’emivita di eliminazione di circa 19 ore. I
pazienti inclusi negli studi di farmacocinetica sono stati
principalmente bambini e adolescenti. Basandosi su questi dati
limitati sembra che la clearance aumenti (circa 35%) nei bambini
e negli adolescenti rispetto agli adulti, dando luogo a una
esposizione sistemica più bassa.
Rasburicase é una proteina e quindi: 1) non dovrebbe
legarsi a proteine 2) la degradazione metabolica dovrebbe seguire
la via di altre proteine, per esempio idrolisi peptidica 3)
é improbabile che sia un candidato nelle interazioni tra
farmaci.
L’eliminazione renale di rasburicase é
considerata una via minore per la clearance di rasburicase. Dato
che il metabolismo dovrebbe avvenire per idrolisi peptidica,
un’insufficienza epatica non dovrebbe influenzare la
farmacocinetica.
�
Dati preclinici basati su studi convenzionali di sicurezza
farmacologica, tossicità a dosi ripetute e mutagenesi, non
rivelano rischi particolari per l’uomo.
L’interpretazione degli studi preclinici è impedita
dalla presenza di urato ossidasi endogeno nei modelli animali
standard.
�
Polvere:
alanina
mannitolo
sodio fosfato dibasico
sodio fosfato monobasico.
Solvente:
Poloxamer 188
acqua per preparazioni iniettabili.
�
Questo medicinale non deve essere miscelato con altri
farmaci.
La soluzione di rasburicase deve essere infusa attraverso una
linea diversa rispetto a quella utilizzata per l’infusione
di agenti chemioterapici, per prevenire ogni possibile
incompatibilità da farmaco. Se non è possibile
utilizzare una linea separata, la linea deve essere lavata con
una soluzione salina tra l’infusione degli agenti
chemioterapici e di rasburicase.
Per l’infusione non si devono utilizzare filtri.
Per la diluizione non utilizzare soluzioni di glucosio, a
causa di una potenziale incompatibilità.
�
Presentazione da 1,5 mg: 3 anni
Presentazione da 7,5 mg: 18 mesi
Dopo ricostituzione o diluizione si raccomanda l’uso
immediato. Tuttavia, la stabilità è stata
dimostrata per 24 ore tra +2°C e +8°C.
�
Polvere in flaconcino: conservare a 2°C - 8°C (in
frigorifero).
Conservare nel confezionamento originale, in modo da
proteggere dalla luce.
Non congelare.
�
Fasturtec è fornito in confezioni da:
3 flaconcini da 1,5 mg di rasburicase e 3 fiale da 1 ml di
solvente. La polvere è fornita in flaconcini di vetro
chiaro (tipo I) da 3 ml con un tappo in gomma e il solvente in
una fiala di vetro chiaro (tipo I) da 2 ml.
1 flaconcino da 7,5 mg di rasburicase e 1 fiala da 5 ml di
solvente. La polvere è fornita in flaconcini di vetro
chiaro (tipo I) da 10 ml con un tappo in gomma e il solvente in
una fiala di vetro chiaro (tipo I) da 10 ml.
�
Rasburicase deve essere ricostituita con l’intero volume
della fiala di solvente fornita (un flaconcino di 1,5 mg di
rasburicase deve essere ricostituito con la fiala di 1 ml di
solvente; un flaconcino di 7,5 mg di rasburicase deve essere
ricostituito con la fiala di 5 ml di solvente). La ricostituzione
porta a una soluzione con concentrazione 1,5 mg/ml di rasburicase
da diluire ulteriormente in una soluzione 9 mg/ml (0,9%) di
cloruro di sodio per uso endovenoso.
Ricostituzione della soluzione:
Aggiungere il contenuto di una fiala di solvente ad un
flaconcino contenente rasburicase e miscelare girandolo molto
delicatamente in condizioni di asepsi controllate e validate.
Non agitare.
Esaminare visivamente prima dell’uso. Devono essere
utilizzate soltanto soluzioni trasparenti e prive di
particelle.
Solo per uso singolo, ogni soluzione inutilizzata deve essere
eliminata.
Il solvente non contiene conservanti, quindi la soluzione
ricostituita deve essere diluita in condizioni di asepsi
controllate e validate.
Diluizione prima dell’infusione:
Il volume di soluzione ricostituita richiesto dipende dal peso
del paziente. Può essere necessario usare più fiale
per ottenere la quantità di rasburicase richiesta per una
somministrazione. Il volume di soluzione ricostituita richiesto,
prelevato da una o più fiale, deve essere ulteriormente
diluito con una soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) per
ottenere un volume totale di 50 ml. La concentrazione di
rasburicase nella soluzione finale per l’infusione dipende
dal peso corporeo del paziente.
La soluzione ricostituita non contiene conservanti, quindi la
soluzione diluita deve essere infusa immediatamente.
Infusione:
L’infusione della soluzione finale deve essere
effettuata in 30 minuti.
Manipolazione del campione:
Se è necessario controllare il livello di acido urico
del paziente, deve essere seguita una rigida procedura di
manipolazione dei campioni per ridurre ogni degradazioneex
vivo. Il sangue deve essere raccolto in provette
precedentemente congelate contenenti l’anticoagulante
eparina. I campioni devono essere immersi in un bagno
ghiaccio/acqua. I campioni di plasma devono essere preparati
immediatamente per centrifugazione in una centrifuga
precedentemente raffreddata (4°C). Infine, il plasma deve
essere mantenuto in un bagno ghiaccio/acqua e analizzato per
l’acido urico entro 4 ore.
�
Sanofi-Synthelabo
174, avenue de France
F - 75013 Paris
Francia
�
EU/1/00/170/001
Presentazione flacone da 1,5 mg:�������������� AIC n.
035473014
Presentazione flacone da 7,5 mg:�������������� AIC n.
035473026
�
Medicinale soggetto a prescrizione medica.
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Febbraio 2001
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Non soggetto al D.P.R. 309/90
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Aprile
2002
�
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