Interazioni - [Vedi Indice]Studi clinici di interazione con la cimetidina ed il warfarin indicano che la somministrazione concomitante di Femara con questi farmaci non dà luogo ad interazioni clinicamente significative.
Inoltre, una revisione dei dati clinici disponibili indica che non c'è alcuna evidenza di altre interazioni clinicamente rilevanti con i farmaci comunemente prescritti.
Non vi è alcuna esperienza clinica relativa all'uso di Femara in associazione con altri farmaci antitumorali.
In vitro, il letrozolo inibisce gli isoenzimi 2A6 e, moderatamente 2C19 del citocromo P450. Il citocromo CYP2A6 non svolge un ruolo importante nel metabolismo del farmaco. Pertanto, deve essere usata cautela qualora sia necessario somministrare contemporaneamente farmaci la cui biodisponibilità dipenda principalmente da questi isoenzimi o il cui indice terapeutico sia ristretto.
Il letrozolo è controindicato nelle donne prima della menopausa, durante la gravidanza o l'allattamento (vedere paragrafo "Dati preclinici di sicurezza").
È improbabile che Femara comprometta la capacità delle pazienti di guidare o usare macchinari. Tuttavia stanchezza e capogiri sono stati osservati durante l'uso di Femara. Bisogna avvertire le pazienti che le capacità fisiche e/o mentali necessarie per l'uso di macchinari o per guidare veicoli potrebbero essere compromesse.
Stima della frequenza degli effetti indesiderati: molto frequenti ³ 10%, frequenti ³ 1% e < 10%, poco frequenti ³ 0,1% e < 1%, rari ³ 0,01% e < 0,1%, molto rari < 0,01%.
Femara è stato generalmente ben tollerato nel corso di tutti gli studi clinici come trattamento di prima e seconda linea del carcinoma mammario in fase avanzata. Approssimativamente ci si può aspettare che un terzo delle pazienti trattate con Femara manifesti delle reazioni avverse. Le reazioni avverse più frequentemente riportate nel corso degli studi clinici sono state vampate di calore, nausea e assottigliamento dei capelli.
Molte reazioni avverse possono essere attribuite alle normali conseguenze della deprivazione estrogenica (per es. vampate di calore, assottigliamento dei capelli).
Sono state osservate le seguenti reazioni avverse:
Sistema endocrino
Molto frequenti: vampate di calore
Sistema nervoso
Frequenti: cefalea, capogiri
Sistema vascolare
Frequente: tromboflebite
Sistema respiratorio
Poco frequente: dispnea
Sistema gastrointestinale
Molto frequente: nausea
Frequenti: vomito, dispepsia, anoressia, costipazione
Cute ed annessi cutanei
Frequenti: alopecia, rash cutaneo (compreso il rash eritematoso e maculopapulare)
Sistema muscoloscheletrico
Frequenti: dolori muscoloscheletrici (compresi i dolori alle braccia, alle gambe, alla schiena ed alle ossa)
Sistema urogenitale
Frequenti: sanguinamento vaginale, leucorrea
Anomalie nelle analisi da laboratorio
Poco frequente: aumento delle aminotransferasi
Molto raro: variazione nella conta dei linfociti
Vari effetti indesiderati
Frequenti: aumento o perdita di peso corporeo, edema generalizzato, edema periferico, stanchezza.
Nonostante con la dose di 0,5 mg di letrozolo si siano talvolta osservati casi di ipertensione arteriosa, nessuno di essi è stato rilevato con la dose di 2,5 mg.
Sono stati segnalati isolati casi di sovradosaggio con Femara.
Non è noto alcun trattamento specifico per il sovradosaggio; il trattamento deve essere sintomatico e di supporto.
Categoria farmacoterapeutica
Inibitore enzimatico/L02 BG.
Inibitore non steroideo dell'aromatasi (inibitore della biosintesi di estrogeni); agente antineoplastico.
Effetti farmacodinamici
L'eliminazione dell'effetto proliferativo cellulare mediato da estrogeni è un prerequisito per la successiva risposta tumorale nei casi in cui la crescita del tessuto tumorale dipenda dalla presenza di estrogeni e sia utilizzata la terapia endocrina. Nelle donne in postmenopausa gli estrogeni derivano principalmente dall'azione dell'enzima aromatasi che converte gli androgeni surrenali - principalmente l'androstenedione ed il testosterone - in estrone ed estradiolo. La soppressione della biosintesi di estrogeni nei tessuti periferici e nel tessuto neoplastico stesso può pertanto essere ottenuta mediante l'inibizione specifica dell'enzima aromatasi.
Il letrozolo è un inibitore non steroideo dell'aromatasi. Esso inibisce l'enzima aromatasi legandosi competitivamente all'eme del citocromo P450 dell'aromatasi, con conseguente riduzione della biosintesi estrogenica in tutti i tessuti dove è presente.
Nelle donne sane in postmenopausa la somministrazione di dosi singole di 0,1, 0,5 e 2,5 mg di letrozolo sopprimono i livelli sierici di estrone e di estradiolo rispettivamente del 75-78% e del 78% rispetto ai valori iniziali. La soppressione massima viene raggiunta entro 48-78 h.
Nelle pazienti in postmenopausa con carcinoma mammario in fase avanzata somministrazioni giornaliere di 0,1-5 mg sopprimono le concentrazioni plasmatiche basali di estradiolo, estrone ed estrone solfato del 75-95% in tutte le pazienti trattate. A dosi pari a 0,5 mg e oltre, molti valori di estrone ed estrone solfato risultano inferiori alla soglia di sensibilità della metodica del saggio; il che significa che, a queste dosi, si ottiene una maggiore soppressione della produzione estrogenica. Tale soppressione è stata mantenuta per tutta la durata del trattamento in tutte le pazienti.
L'inibizione dell'attività dell'aromatasi da parte del letrozolo è altamente specifica. Non è stata rilevata alcuna compromissione della steroidogenesi surrenalica. Non sono state rilevate alterazioni clinicamente rilevanti delle concentrazioni plasmatiche di cortisolo, aldosterone, 11-deossicortisolo, 17-idrossi-progesterone e ACTH, nonché della attività della renina plasmatica nelle pazienti in postmenopausa trattate alla dose giornaliera di 0,1-5 mg di letrozolo. Il test di stimolazione con ACTH, eseguito dopo 6 e 12 settimane di trattamento con somministrazioni giornaliere di 0,1 - 0,25 - 0,5 - 1 - 2,5 e 5 mg, non ha documentato alcuna riduzione della produzione di aldosterone o di cortisolo. Conseguentemente, non è stato necessario somministrare integratori a base di glucocorticoidi e mineralcorticoidi.
Non è stata osservata alcuna variazione delle concentrazioni plasmatiche di androgeni (androstenedione e testosterone) in donne sane in postmenopausa dopo un'unica somministrazione di 0,1 - 0,5 e 2,5 mg di letrozolo, nonché delle concentrazioni plasmatiche di androstenedione nelle pazienti in postmenopausa trattate con somministrazioni giornaliere di 0,1-5 mg; questo indica che il blocco della biosintesi di estrogeni non determina accumulo di precursori androgenici. Né i livelli plasmatici di LH ed FSH, né la funzione tiroidea, valutata in base al TSH ed all'uptake di T3 e T4, vengono influenzati dal letrozolo.
Trattamento di prima linea:
In donne in post-menopausa con carcinoma mammario avanzato è stata condotta una sperimentazione clinica, controllata e in doppio cieco, confrontando letrozolo 2,5 mg e tamoxifene 20 mg come terapia di prima linea. Su una popolazione di 907 pazienti, letrozolo è risultato superiore a tamoxifene per quanto riguarda il tempo alla progressione (end-point primario) e la durata della risposta obiettiva del tumore, il tempo al fallimento del trattamento ed i benefici clinici. I risultati ottenuti sono riassunti nella Tabella 1:
| Letrozolo | Tamoxifene | p |
| Tempo alla progressione | 9,4 mesi | 6,0 mesi | 0,0001 |
| Risposta obiettiva del tumore | 30 % | 20 % | 0,006 |
| Tempo al fallimento del trattamento | 9,1 mesi | 5,8 mesi | 0,0001 |
Beneficio clinico
(CR, PR, NC ³ 6 mesi) | 49% | 38% | 0,001 |
Nelle pazienti con stato recettoriale positivo, la proporzione di risposta globale è stata significativamente superiore nelle pazienti del gruppo trattate con letrozolo rispetto a quelle trattate con tamoxifene. Nelle pazienti con stato recettoriale sconosciuto, si è verificata una tendenza verso la superiorità di letrozolo su tamoxifene.
Trattamento di seconda linea:
In pazienti in postmenopausa con carcinoma mammario in fase avanzata, precedentemente trattate con antiestrogeni, sono state condotte due sperimentazioni cliniche, controllate, di confronto tra due dosi di letrozolo (0,5 mg e 2,5 mg) e, rispettivamente, megestrolo acetato e aminoglutetimide.
Per quanto riguarda il tempo di progressione della malattia, non è emersa una differenza statisticamente significativa tra letrozolo (2,5 mg) e megestrolo acetato (P = 0,07). Complessivamente si sono osservate differenze statisticamente significative a favore del letrozolo (2,5 mg) rispetto al megestrolo acetato per quanto riguarda il grado di risposta obiettiva del tumore (24% versus 16%; P = 0,04) e la durata dell'effetto terapeutico (P = 0,04). La sopravvivenza globale non è risultata statisticamente significativa tra i due gruppi (P = 0,2).
Nel secondo studio, il grado di risposta non è risultato statisticamente significativo tra letrozolo (2,5 mg) e aminoglutetimide (P = 0,06). Il letrozolo (2,5 mg) è risultato statisticamente superiore all'aminiglutetimide per quanto riguarda il tempo alla progressione (P = 0,008), la durata dell'effetto terapeutico (P = 0,003) e la sopravvivenza globale (P = 0,002).
Assorbimento
Il letrozolo viene assorbito rapidamente e completamente dal tratto gastroenterico (biodisponibilità media assoluta: 99,9%). Il cibo riduce lievemente la velocità di assorbimento (tmax mediano: 1 ora a digiuno rispetto a 2 ore dopo il pasto; e Cmax : 129 ± 20,3 nmol/l a digiuno rispetto a 98,7 ± 18,6 nmol/l dopo il pasto), ma l'entità dell'assorbimento (AUC) non varia. Si ritiene che tale modesto effetto sulla velocità di assorbimento non abbia rilevanza clinica e pertanto il letrozolo può essere assunto indipendentemente dai pasti.
Distribuzione
Il legame del letrozolo alle proteine plasmatiche è di circa 60%, di cui la maggior parte (55%) è legata all'albumina. La concentrazione negli eritrociti è pari a circa l'80% del livello plasmatico. Dopo la somministrazione di 2,5 mg di letrozolo marcato con 14 C circa l'82% della radioattività plasmatica è rappresentato dal composto immodificato; pertanto, l'esposizione sistemica ai metaboliti è bassa. Il letrozolo si distribuisce rapidamente e diffusamente nei tessuti. Il suo volume di distribuzione apparente allo steady-state è di circa 1,87 ± 0,47 l/kg.
Metabolismo ed eliminazione
La principale via di escrezione del letrozolo è rappresentata dalla clearance metabolica con formazione di un metabolita farmacologicamente inattivo, il carbinolo (CLm = 2,1 l/h). Tale clearance è tuttavia relativamente lenta rispetto al flusso sanguigno epatico (circa 90 l/h). È stato documentato che gli isoenzimi 3A4 e 2A6 del citocromo P450 sono in grado di convertire il letrozolo in questo metabolita. La formazione di metaboliti minori e l'escrezione diretta per via renale e fecale hanno un ruolo di secondo piano nell'ambito della escrezione globale del letrozolo. Dopo la somministrazione di 2,5 mg di letrozolo marcato con 14 C a volontarie sane in postmenopausa, l'88,2 ± 7,6% della radioattività è stata recuperata nelle urine ed il 3,8% ± 0,9% nelle feci entro 2 settimane. Almeno il 75% della radioattività recuperata nelle urine fino a 216 ore (84,7 ± 7,8% della dose) è stato attribuito al glucuronide del metabolita carbinolo, circa il 9% a due metaboliti non identificati ed il 6% a letrozolo immodificato.
L'apparente emivita plasmatica di eliminazione terminale è di circa 2 giorni. Dopo la somministrazione giornaliera di 2,5 mg lo steady-state è stato raggiunto entro 2-6 settimane. Le concentrazioni plasmatiche allo steady-state sono circa 7 volte più elevate delle concentrazioni rilevate dopo una singola somministrazione di 2,5 mg, mentre sono da 1,5 a 2 volte più alte rispetto ai valori allo steady-state previsti in base alle concentrazioni rilevate dopo una dose unica; questo suggerisce che vi è una lieve mancanza di linearità della farmacocinetica del letrozolo dopo la somministrazione giornaliera di 2,5 mg. Dato che i livelli allo steady-state vengono mantenuti nel tempo, si può concludere che non vi è accumulo continuo di letrozolo.
L'età non ha avuto alcuna influenza sulla farmacocinetica del letrozolo.
Popolazioni speciali
Nell'ambito di uno studio in 19 volontarie con vari gradi di funzionalità renale (clearance della creatinina delle 24 h 9-116 ml/min) non sono state rilevate modificazioni della farmacocinetica del letrozolo dopo una singola somministrazione di 2,5 mg. In uno studio simile su soggetti con vari gradi di funzionalità epatica, i valori medi di AUC, nelle volontarie con una moderata compromissione della funzionalità epatica (classe B secondo la scala Child-Pugh) sono stati superiori del 37% rispetto a quelli dei soggetti normali, ma ancora entro i limiti osservati in soggetti senza compromissione della funzionalità epatica. La farmacocinetica di letrozolo è stata valutata in uno studio di confronto in cui, dopo somministrazione di una dose singola orale in 8 soggetti di sesso maschile con cirrosi epatica e insufficienza epatica grave (classe C secondo la scala Child-Pugh) e in volontari sani (N=8), l'area sotto la curva (AUC) e l'emivita (t1 /2 ) sono aumentate rispettivamente del 95 e 187%. Pertanto, Femara deve essere somministrato in queste pazienti con cautela e dopo attenta considerazione del potenziale rapporto rischio/beneficio
Nell'ambito di una serie di studi tossicologici preclinici condotti con specie animali standard non vi è stata alcuna evidenza di tossicità sistemica o a carico di organi bersaglio.
La tossicità acuta del letrozolo è stata bassa nei roditori esposti a dosi fino a 2000 mg/kg. Nel cane il letrozolo ha indotto segni di tossicità moderata a dosi fino a 100 mg/kg.
Nell'ambito di studi tossicologici per somministrazione ripetuta nel ratto e nel cane, aventi una durata fino a 12 mesi, i principali reperti osservati possono essere attribuiti all'attività farmacologica del composto. La dose priva di effetti avversi è risultata pari a 0,3 mg/kg in entrambe le specie.
Studi sul potenziale mutageno del letrozolo condotti sia in vitro che in vivo non hanno documentato alcuna evidenza di genotossicità
In uno studio di carcinogenesi nel ratto della durata di 104 settimane non sono stati rilevati tumori correlati al trattamento nei ratti maschi. Nelle ratte è stata riscontrata una riduzione dell'incidenza di tumori mammari di natura sia benigna che maligna a tutte le dosi impiegate di letrozolo.
La somministrazione orale del letrozolo a ratte gravide, ha provocato un leggero aumento dell'incidenza delle malformazioni fetali negli animali trattati. Tuttavia, non si è potuto dimostrare se si tratta di una conseguenza indiretta delle proprietà farmacologiche (inibitore della biosintesi degli estrogeni) o di un effetto proprio del letrozolo.
Le osservazioni emerse dagli studi preclinici sono limitate a quelle associate ad azioni farmacologiche note, è questo l'unico problema derivante dall'estrapolazione di dati derivanti da studi effettuati sull'animale alla specie umana.
Questo rinforza le controindicazioni proposte al paragrafo "Controindicazioni" e "Gravidanza e allattamento".
Silice colloidale anidra, cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, magnesio stearato, amido di mais, amido glicolato sodico, metilidrossipropilcellulosa, macrogol 8000, talco, titanio biossido, ferro ossido giallo.
Nessuna nota.
Tre anni
Conservare a temperatura non superiore a 30 °C.
Astuccio da 30 compresse in blister di PVC/PE/PVDC/alluminio.
Non vi sono istruzioni particolari per l'uso.
NOVARTIS FARMA S.p.A.
S.S. 233 (Varesina) Km 20,5 - 21040 Origgio (VA)
Femara 30 compresse AIC n. 033242013/M
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21 Marzo 1997
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Aprile 2001
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