Tossicità acuta
La tossicità acuta è stata saggiata per via orale nel ratto (DL50 =5000 mg/kg) e nel topo (DL50 = 4300 mg/kg) e per via i.p. nel ratto (DL50 = 5000 mg/kg) e nel topo (DL50 = 2800 mg/kg).
Tossicità cronica
Nel topo trattato per 78 settimane con il metronidazolo alle dosi di 75-150-600 mg/kg/os, la percentuale della mortalità non aumenta negli animali trattati rispetto al gruppo di controllo. Con la dose più elevata diminuisce significativamente il peso assoluto e relativo dei testicoli, delle vescicole seminali e dell'utero.
Nel ratto trattato per 18 settimane con 75-150-300 mg/kg/os, risultano ben tollerate la dose inferiore e quella intermedia.
Alla dose di 300 mg/kg si manifestano: un lieve rallentamento dell'incremento ponderale (-10% rispetto ai controlli); una discreta diminuzione (-35%) del peso medio assoluto e relativo dei testicoli e una riduzione della spermatogenesi nel 50% dei ratti.
Le dosi di 75 e 150 mg/kg/os, somministrate per un periodo di 80 settimane, risultano ben tollerate. La dose di 300 mg/kg causa invece una diminuzione della spermatogenesi e del peso dei testicoli.
In una prova della durata di 17 settimane effettuata sul cane con la somministrazione di dosi da 75-110-150-225 mg/kg/os, il prodotto appare discretamente tollerato alla dose inferiore usata.
A tale dose compare qualche sporadico segno di neurotossicità (atassia). A partire dalla dose di 110 mg/kg compaiono evidenti effetti neurologici di intensità dose-dipendente, con decesso spontaneo di alcuni animali oppure con sacrificio obbligato dei medesimi per la gravità e il persistere della sintomatologia neurotossica.
L'esame istologico non rivela l'esistenza di lesioni a livello del SNC
Il metronidazolo è ben tollerato nella scimmia, alle dosi di 45-100-225 mg/kg/os somministrate per un periodo di 14 settimane.
Sempre nella scimmia, il trattamento per un anno con dosi di 75 e 150 mg/kg/os ha dato i seguenti risultati:
- la dose inferiore si può considerare nel complesso ben tollerata, se si escludono le indicazioni di una lieve epatotossicità;
- in corrispondenza della 34a e 130a giornata di trattamento, 2/6 delle scimmie trattate alla dose di 150 mg/kg sono decedute dopo avere manifestato una sindrome depressiva accompagnata da anoressia e perdita di peso.
Studi sulla riproduzione
La tossicità fetale è stata saggiata in diverse prove nel topo, nel ratto e nel coniglio. Il prodotto, somministrato nelle tre specie durante tutto il periodo dell'organogenesi fino alla dose di 200 mg/kg/os, non ha evidenziato effetti teratogeni.
Il metronidazolo, alle dosi di 50 e 200 mg/kg/os non influisce sulle funzioni generali della riproduzione e sulla fertilità del ratto maschio e femmina.
La tossicità peri-post-natale è stata indagata somministrando 50 e 200 mg/kg/os di metronidazolo a femmine di ratto, dal 14° giorno di gestazione fino al 21° giorno successivo al parto (momento dello svezzamento). Nessun effetto tossico è stato evidenziato nei piccoli nati (F) e neppure negli F2 derivati dagli F1 .
Mutagenesi
Gli studi sull'attività mutagena hanno dato i seguenti risultati: il metronidazolo risulta mutageno al test di Ames; non risulta invece mutageno quando saggiato sul fibroblasti umani (sintesi non programmata del DNA), in presenza o in assenza di attivazione metabolica. Con il micronucleus test, sia nel topo fino alla dose di 342 mg/kg/i.p. ripetuta 2 volte, sia nel ratto alle dosi di 25-75-100 mg/kg/i.p., il metronidazolo non è mutageno. Non è risultato mutageno neppure nel ratto (test dominante letale) alle dosi di 300 e 600 mg/kg/os ripetute per 5 giorni consecutivi.
Cancerogenesi
Gli effetti cancerogeni del metronidazolo sono stati studiati nel topo, nel ratto e nell'hamster.
- Topo: le dosi di 75-188-375-625 mg/kg/os sono state somministrate per tutta la durata della vita.
Il trattamento non ha influenzato il tempo di soprovvivenza. Negli animali trattati si manifesta tuttavia un aumento della frequenza dei tumori polmonari (adenomi), nonché di linfomi maligni nelle sole femmine che avevano ricevuto le due dosi più elevate. Gli esiti di altri due studi condotti nel topo, con la somministrazione orale di 75-150-600 mg/kg per 78 settimane e per 92 settimane, non hanno confermato l'aumento della frequenza dei linfomi maligni osservato nel primo studio di cancerogenesi.
- Ratto: la somministrazione, limitatamente alle femmine, di una dose di 70 mg/kg/os per un periodo di 66 settimane non aumenta l'incidenza di tumori negli animali trattati rispetto al gruppo di controllo.
- Hamster: In un primo studio il trattamento si è protratto per tutta la durata della vita degli animali con somministrazione del metronidazolo a settimane alterne, alle dosi di 84 e 168 mg/kg/os. In un secondo studio le dosi di 30 e 80 mg/kg/os sono state somministrate giornalmente per un periodo di 93 settimane.
In entrambi gli studi non sono stati osservati effetti cancerogeni.