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FLOCIPRIN 100 mg/50 ml soluzione per infusione endovenosa

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- [Vedi Indice]

1 flacone da 50 ml contiene

Principio attivo:

ciprofloxacina lattato 127,2 mg� pari a ciprofloxacina 100 mg

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Soluzione per infusione endovenosa.

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04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice]

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Adulti

Flociprin è indicato nel trattamento delle infezioni riportate nel seguito, complicate e non, sostenute da germi patogeni sensibili alla ciprofloxacina:

Infezioni delle vie respiratorie.

Infezioni dell'orecchio medio (otite media) e dei seni paranasali (sinusite).

Infezioni del rene e/o delle vie urinarie.

Infezioni dell'apparato genitale, comprese annessite, gonorrea e prostatite.

Infezioni localizzate della cavità addominale (ad esempio infezioni del tratto gastroenterico o delle vie biliari, peritonite).

Infezioni della cute e dei tessuti molli.

Infezioni ossee ed articolari.

Sepsi.

Infezioni o rischio di infezioni (profilassi) in pazienti con ridotte difese immunitarie (ad esempio pazienti sottoposti a trattamento immunosoppressivo o neutropenici).

Decontaminazione intestinale selettiva in pazienti immunodepressi.

Antrace inalatorio (dopo esposizione): per ridurre l’incidenza o la progressione della malattia, in seguito ad esposizione per via inalatoria a spore diBacillus anthracis

Flociprin risulta attivo nei confronti dei seguenti germi:

E. coli, Shigella, Salmonella,� Citrobacter,� Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Hafnia, Edwardsiella, Proteus (indolo-positivo e indolo-negativo), Providencia, Morganella, Yersinia, Vibrio, Aeromonas, Plesiomonas, Pasteurella, Haemophilus, Campylobacter, Pseudomonas, Legionella, Neisseria, Moraxella, Acinetobacter, Brucella, Staphylococcus, Listeria, Corynebacte­rium, Chlamydia.

Flociprin si è dimostrato attivo nei confronti del Bacillus anthracis (cfr. “Antrace inalatorio – ulteriori informazioni”, paragrafo 5.1)

Presentano sensibilità variabile:

Gardnerella, Flavobacterium, Alcaligenes, Streptococcus agalactiae, Enterococcus faecalis, Streptococcus pyogenes, Strepto­coccus pneumoniae, Streptococcus viridans, Mycoplasma hominis, Mycobacterium tuberculosis e Mycobacterium fortuitum.

Solitamente risultano resistenti:

Enterococcus faecium, Ureaplasma urealyticum, Nocardia asteroides.

Salvo rare eccezioni, gli anaerobi sono moderatamente sensibili (per esempio Peptococcus, Peptostreptococcus) o resistenti (per esempio Bacteroides).

Flociprin è inefficace contro il Treponema pallidum.

Bambini

Flociprin è indicato nel trattamento delle riacutizzazioni polmonari in corso di fibrosi cistica, associate ad infezione daP. aeruginosa, in pazienti pediatrici di età compresa fra i 5 e i 17 anni.

Nei pazienti pediatrici, Flociprin è anche indicato nella profilassi dell’antrace inalatorio (dopo esposizione), per ridurre l’incidenza o la progressione della malattia, in seguito ad esposizione per via inalatoria a spore di���Bacillus anthracis.

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  - [Vedi Indice]

L’uso del prodotto è riservato al trattamento dei pazienti adulti e dei pazienti pediatrici con riacutizzazioni polmonari in corso di fibrosi cistica o che siano stati esposti per via inalatoria a spore diBacillus anthracis � (cfr. punto 4.1.)

Adulti

Salvo diversa prescrizione medica, si consigliano i seguenti dosaggi orientativi:

Indicazioni	Dosi singole/giornaliere per adulti (mg di ciprofloxacina)
Infezioni delle vie respiratorie
a seconda della gravità e del micro-organismo	2 x 200-400
Infezioni del rene e/o delle vie urinarie
- acute (non complicate)	2 x 100
- cistite della donna (pre-menopausale)	2 x 100
- complicate	2 x 200
Gonorrea
- extragenitale	2 x 100
- acuta, non complicata	dose singola 100
Diarrea	2 x 200
Altre infezioni (vedi paragrafo “Indicazioni”)	2 x 200-400
Infezioni di particolare gravità che minaccino la vita*, quali ad esempio:
- polmonite streptococcica
- infezioni ricorrenti in pazienti affetti da fibrosi cistica
- infezioni ossee ed articolari	3 x 400
- setticemia
- peritonite
* In particolare, nei casi in cui si isolino germi quali Pseudomonas, Staphylococcus e Streptococcus.
Antrace inalatorio (dopo esposizione)**�������������������������������������� �� �� 2 x 400

Anziani

I pazienti anziani dovrebbero essere trattati con la dose più bassa possibile in relazione alla gravità della malattia e alla clearance della creatinina.

Bambini

Le dosi giornaliere raccomandate per i pazienti pediatrici sono le seguenti:

Riacutizzazioni polmonari in corso di fibrosi	3 x 10 mg/kg
cistica (associate a infezione daP. aeruginosa) Antrace inalatorio (dopo esposizione) **	(max 1200 mg/die) 2 x 10 mg/kg (max 800 mg/die)

** La somministrazione del farmaco deve iniziare il più presto possibile dopo l’esposizione accertata o presunta

Modo di somministrazione

La soluzione di Flociprin dovrebbe essere somministrata per infusione endovenosa della durata di 60 minuti. L’ infusione lenta praticata in una grossa vena riduce sia il disagio del paziente che il rischio di irritazione venosa.

Flociprin soluzione per infusione endovenosa può essere somministrata sia da sola che con altre soluzioni per infusione compatibili.

Essa è� compatibile con la soluzione fisiologica salina, la soluzione di Ringer e di Ringer lattato, le soluzioni glucosate al 5% ed al 10%, la soluzione di fruttosio al 10% e la soluzione di glucosio al 5% con NaCl 0,225% o NaCl 0,45%. Per il possibile rischio di contaminazione e per la sensibilità� alla luce, qualora Flociprin soluzione per infusione endovenosa venga unita ad altre soluzioni per infusione compatibili, la soluzione ottenuta dovrebbe essere somministrata subito dopo la preparazione.

Durata del trattamento

La durata del trattamento dipende dalla gravità della malattia, nonché dal suo decorso clinico e batteriologico; il trattamento deve essere proseguito per almeno 3 giorni dopo lo sfebbramento o la scomparsa dei sintomi clinici.

In media sono sufficienti: 1 giorno di trattamento per la gonorrea acuta non complicata e per la cistite; fino a 7 giorni per le infezioni renali, delle vie urinarie e della cavità addominale; per l'intera

durata della fase neutropenica, nei pazienti con ridotte difese immunitarie; fino ad un massimo di 2 mesi, nel caso di osteo­mielite e per un periodo compreso tra i 7 ed i 14 giorni, in tutte le altre infezioni.

In caso di infezioni streptococciche, il trattamento deve protrarsi almeno per 10 giorni, a causa del rischio di complicanze tardive. Anche le infezioni sostenute da Chlamydia dovrebbero essere trattate per un periodo minimo di 10 giorni.

Antrace inalatorio (dopo esposizione) negli adulti e nei bambini

La durata complessiva del trattamento con ciprofloxacina è di 60 giorni.

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Dopo l'iniziale somministrazione endovenosa, il trattamento può essere proseguito per via orale.

Bambini

Nelle riacutizzazioni polmonari in corso di fibrosi cistica in pazienti pediatrici, la durata del trattamento raccomandata è di 10-14 giorni.

Anche in questo caso può essere impiegata la terapia sequenziale, attenendosi ai dosaggi sopra indicati e cioè: 10 mg/kg di peso corporeo ogni 8 ore e.v. (dose massima giornaliera 1200 mg), seguiti da 20 mg/kg di peso corporeo 2 volte al giorno per os (dose massima giornaliera 1500 mg).

Posologia in caso di ridotta funzionalità renale ed epatica

��������� Adulti

1.� ��� Ridotta funzionalità renale

1.1 ��� Quando la clearance della creatinina è compresa tra 31 e 60 ml/min/1,73 m² oppure quando la concentrazione sierica della creatinina e' compresa tra 1,4 e 1,9 mg/100 ml, la dose massima giornaliera dovrebbe essere di 800 mg in caso di somministrazione del farmaco per via endovenosa.

1.2 ��� Quando la clearance della creatinina è inferiore o uguale a 30 ml/min/1,73 m² oppure quando la concentrazione sierica della creatinina è superiore o uguale a 2,0 mg/100 ml, la massima dose giornaliera dovrebbe essere di 400 mg in caso di somministrazione endovenosa.

2.� ��� Ridotta funzionalità renale + emodialisi

�� ������ Le raccomandazioni espresse al punto 1.2 si applicano anche ai pazienti emodializzati ai quali il farmaco andrebbe somministrato nei giorni di dialisi dopo la stessa.

3. ��� Ridotta funzionalità renale + dialisi peritoneale ambulatoriale continua��

Per i pazienti in dialisi peritoneale ambulatoriale continua, il dosaggio giornaliero consigliato di Flociprin per via endovenosa è di 50 mg per litro di dializzato somministrato ogni 6 ore per via intraperitoneale.

La soluzione per infusione va aggiunta al dializzato.

4. ��� Ridotta funzionalità epatica

�� ��� Non e' necessaria alcuna modifica di dosaggio.

5.��� Ridotta funzionalità renale ed epatica

Nel caso in cui sia la funzionalità renale, sia quella epatica siano ridotte, si faccia riferimento alla posologia indicata ai paragrafi 1.1 e 1.2.

Bambini

La somministrazione a bambini con ridotta funzionalità renale ed epatica non è stata oggetto di sperimentazione.

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04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice]

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Il medicinale è inoltre controindicato nei soggetti con ipersensibilità agli altri antibiotici chinolonici.

Precedenti tendinopatie con fluorochinolonici.

Non essendone stata stabilita la sicurezza d'impiego e, in particolare, non potendosi escludere la possibilità di danni alle cartilagini articolari negli organismi non ancora sviluppati, Flociprin non deve essere somministrato nelle donne in stato di gravidanza, durante l’allattamento, nei pazienti in età pediatrica e nei ragazzi con incompleto sviluppo scheletrico, fatta eccezione per quanto previsto al paragrafo 4.1.

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04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice]

Uso pediatrico:

L’utilizzo in età pediatrica di Flociprin riveste carattere eccezionale ed è limitato a due sole indicazioni:

- “Trattamento delle riacutizzazioni polmonari in corso di fibrosi cistica, associate ad infezione daPseudomonas Aeruginosa, in pazienti pediatrici di età compresa fra i 5 e i 17 anni”. In tal caso, l’inizio del trattamento è subordinato all’identificazione microbiologica dell’agente etiologico e della sua sensibilità all’antibiotico.

Per l’ indicazione suddetta, al fine di consentire con una formulazione orale di Flociprin il prosieguo a domicilio di un trattamento iniziato in ambiente ospedaliero, è richiesta una prescrizione dello specialista.

- “Antrace inalatorio (dopo esposizione)” . Per quest’ultima indicazione, la valutazione del rapporto rischio-beneficio depone a favore dell’impiego di Flociprin nei pazienti pediatrici. Per informazioni sulla posologia pediatrica nell’antrace inalatorio (dopo esposizione), si prega di fare riferimento al paragrafo 4.1 ed alla sezione “Antrace inalatorio – ulteriori informazioni”, paragrafo 5.1.

Apparato digerente:

Se durante o dopo la terapia dovesse comparire diarrea grave e persistente, va informato immediatamente il medico poiché questi potrebbero essere i sintomi di una grave patologia enterica (colite pseudomembranosa pericolosa per la vita, con possibile esito fatale), che va trattata immediatamente.

In questi casi sospendere subito Flociprin e adottare una terapia adeguata (p. es. vancomicina orale, 4 x 250 mg/die).

In tale evenienza è controindicato l’uso di� farmaci che inibiscono la peristalsi.

E’ possibile osservare un aumento transitorio dei valori delle transaminasi e della fosfatasi alcalina, oppure ittero colestatico, soprattutto in pazienti con preesistenti danni epatici.

Sistema nervoso:

Flociprin deve essere usato con cautela, valutando attentamente il rapporto rischio/beneficio, nei pazienti anziani e nei pazienti con alterazioni del Sistema Nervoso Centrale (quali epilessia e/o ridotta soglia convulsiva, pregressi episodi convulsivi, riduzione del flusso ematico cerebrale, alterazioni organiche cerebrali od ictus), in quanto questi soggetti risultano maggiormente a rischio per la potenziale comparsa di effetti collaterali a carico del Sistema Nervoso Centrale.

In alcuni casi, si sono manifestate reazioni a carico del Sistema Nervoso Centrale già dopo la prima somministrazione di Flociprin. In casi sporadici, depressione o reazioni� psicotiche possono evolvere a comportamenti di tipo autolesionistico. Nel caso si verifichi questa evenienza interrompere il trattamento e consultare immediatamente il medico.

Ipersensibilità:

In taluni casi, si sono verificate reazioni allergiche e di ipersensibilità già dopo la prima somministrazione. In tale evenienza consultare immediatamente il medico.

Le reazioni anafilattiche/anafilattoidi possono, molto raramente, progredire fino a shock� pericolosi per la sopravvivenza, a volte dopo la prima somministrazione. In questi casi è necessario interrompere la somministrazione di Flociprin ed instaurare un'adeguata terapia (ad esempio il trattamento dello shock).

Reazioni nel sito d’iniezione:

Reazioni locali nel sito d'iniezione sono state segnalate a seguito di somministrazione endovenosa, risultando più frequenti se il tempo d'infusione viene ridotto a 30 minuti o meno oppure se vengono utilizzate vene di piccolo calibro.

Tali fenomeni regrediscono rapidamente a completamento dell'infusione. Ulteriori somministrazioni e.v. non sono controindicate a meno che le reazioni non ricorrano nuovamente o peggiorino.

Apparato muscolo-scheletrico

In casi sporadici in corso di terapia con fluorochinolonici si possono manifestare infiammazioni e lesioni con rottura dei tendini.

Alla comparsa dei primi segni di tendinite, quali dolore e/o edema, interrompere il trattamento, mettersi a completo riposo ed avvisare il proprio medico per l’adozione delle opportune misure terapeutiche.

Fattori predisponenti alla rottura dei tendini, soprattutto a carico del tendine d’Achille, sono età superiore a 60 anni, esercizio fisico intenso, trattamento a lungo termine con corticosteroidi, fase precoce di deambulazione di pazienti a letto.

Il prodotto dovrebbe essere usato con cautela nei pazienti affetti da miastenia.

Cute ed annessi:

La ciprofloxacina può provocare reazioni di fotosensibilità. I pazienti che assumono ciprofloxacina devono evitare l’esposizione diretta alla luce solare eccessiva od ai raggi ultravioletti. Qualora si manifestino segni di fotosensibilizzazione (ad es. reazioni cutanee a tipo scottatura solare), interrompere il trattamento.

Rene e vie urinarie:

E’ possibile la comparsa di cristalluria, in presenza di urina a pH neutro od alcalino, pertanto i pazienti in trattamento dovrebbero essere ben idratati ed in tali pazienti sarà bene evitare un’eccessiva alcalinità delle urine.

Miscellanea

L'uso prolungato e ripetuto del prodotto può� dare origine a superinfezioni da germi non sensibili, compresi i funghi, che richiedono l’adozione di adeguate misure terapeutiche.

L’attività della ciprofloxacina sul Mycobatterio tubercolare può determinare la negativizzazione della ricerca del B.K.

La ciprofloxacina dovrebbe essere usata con cautela nei pazienti affetti da deficit di G6PD per la possibile comparsa di reazioni emolitiche.

Il farmaco non è da considerarsi di prima scelta nel trattamento ambulatoriale della polmonite daStreptococcus pneumoniae.

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04.5 Interazioni - [Vedi Indice]

La somministrazione concomitante di Flociprin e teofillina può� indurre un aumento indesiderato della concentrazione plasmatica di quest'ultima e ciò può indurre la comparsa di effetti collaterali teofillina-indotti; in casi molto rari tali effetti collaterali possono essere pericolosi per la vita o fatali. Pertanto, in caso di terapie associate è consigliabile controllare la teofillinemia, eventualmente riducendo la dose della teofillina.

La ciprofloxacina può interferire con il metabolismo della caffeina ed aumentarne gli effetti.

Gli studi condotti sugli animali hanno dimostrato che l'associazione di dosi molto elevate di chinoloni (inibitori della girasi) con alcune sostanze anti-infiammatorie non steroidee (ma non l'acido acetilsalicilico) può� provocare la comparsa di convulsioni.

L'associazione ciprofloxacina e ciclosporina ha fatto registrare un aumento transitorio della creatininemia: di conseguenza, nei pazienti trattati con tale associazione è necessario controllare frequentemente (due volte alla settimana) questo parametro ematochimico.

La somministrazione concomitante di Flociprin e warfarin può� aumentare l'azione di quest'ultimo.

In casi particolari la somministrazione concomitante di Flociprin e glibenclamide può� intensificare l'azione di quest'ultima (ipoglicemia).

Il probenecid interferisce con l'escrezione renale della ciprofloxacina; la loro contemporanea somministrazione, determina un aumento delle concentrazioni sieriche di ciprofloxacina.

Il trasporto tubulare renale del metotrexate può venire inibito dalla somministrazione concomitante di ciprofloxacina, con conseguente potenziale incremento dei livelli plasmatici di metotrexate.

Questo potrebbe aumentare il rischio di reazioni tossiche associate al metotrexate. Pertanto, qualora sia indicata la terapia concomitante con ciprofloxacina, i pazienti in trattamento con metotrexate dovranno essere tenuti sotto attenta e costante osservazione.

Se Flociprin è somministrato per via endovenosa contemporaneamente ad anestetici contenenti barbiturici, la funzione cardiovascolare deve essere monitorizzata.

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04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice]

Non essendone stata stabilita la sicurezza d'impiego e, in particolare, non potendosi escludere la possibilità di danni alle cartilagini articolari negli organismi non ancora sviluppati, Flociprin non deve essere somministrato nelle donne in stato di gravidanza, durante l'allattamento, nei pazienti in età pediatrica e nei ragazzi con incompleto sviluppo scheletrico, fatta eccezione per quanto previsto al paragrafo 4.1.

Gli studi sull’animale non hanno comunque evidenziato alcun effetto teratogeno (cfr. punto 4.3.)

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04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice]

Flociprin può alterare la capacità individuale di reazione, anche se usato a dosaggio normale, in maniera tale da influenzare la guida di automobili e l’uso di macchine. Ciò vale in particolar modo con l’assunzione contemporanea di alcol.

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04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice]

Le reazioni avverse più comuni basate sulle sperimentazioni cliniche (condotte impiegando le formulazioni orali e parenterali) e classificate per frequenza ed apparato sono:

Frequenza d’incidenza >1% < 10%������� ���������

Apparato digerente: nausea, diarrea���

Cute ed annessi: eruzione cutanea

Frequenza d’incidenza >0.1% < 1%

Organismo nel suo complesso:�dolore addominale, moniliasi, astenia (sensazione generale di debolezza, stanchezza)

Apparato cardiovascolare: (trombo)-flebite

Apparato digerente:�aumento dei livelli di SGOT, aumento dei livelli di SGPT, vomito, dispepsia, alterazione dei test di� funzionalità epatica, aumento dei livelli di fosfatasi alcalina, anoressia, flatulenza, iperbilirubinemia

Sistema emo-linfatico:�eosinofilia, leucopenia

Reazione nel sito di iniezione:�reazione nel sito di iniezione

Disordini metabolici e nutrizionali: aumento dei livelli di creatinina, aumento dei livelli di azoto ureico

Apparato muscolo-scheletrico: artralgia (dolore articolare)

Sistema nervoso:�cefalea, senso di instabilità, insonnia, agitazione, confusione

Cute ed annessi: prurito, eruzione maculo-papulare, orticaria

Organi di senso:�disgeusia

Frequenza d’incidenza >0.01% < 0.1%

Apparato cardiovascolare: tachicardia, emicrania, sincope (svenimento) vasodilatazione (vampata di calore)

Apparato digerente: moniliasi (orale), ittero, ittero colestatico, colite pseudomembranosa

Sistema emo-linfatico: anemia, leucopenia (granulocitopenia), leucocitosi, alterazione dei valori di protrombina, trombocitopenia, trombocitosi

Ipersensibilità: reazione allergica, febbre da farmaco, reazione anafilattoide (anafilattica)

Disordini metabolici e nutrizionali: edema (periferico, vascolare, del volto), iperglicemia

Apparato muscolo-scheletrico:�mialgia (dolore muscolare), disturbo articolare (tumefazione articolare)

Sistema nervoso: allucinazione, sudorazione, parestesia (paralgesia periferica), ansia, incubi notturni, depressione, tremore, convulsioni

Apparato respiratorio: dispnea, edema laringeo

Cute ed annessi:�reazione di fotosensibilità

Organi di senso: tinnito, perdita transitoria dell’udito (soprattutto per le alte frequenze), disturbo visivo, diplopia, cromatopsia, compromissione del gusto

Apparato uro-genitale: insufficienza renale acuta, alterazione della funzione renale, moniliasi vaginale, ematuria, cristalluria, nefrite interstiziale

Frequenza d’incidenza < 0.01%

Apparato cardiovascolare: vasculite (petecchie, bolle emorragiche, papule, formazione di croste)

Apparato digerente: moniliasi (gastrointestinale), epatite

Sistema emo-linfatico: anemia emolitica

Ipersensibilità:� shock (anafilattico, pericoloso per la vita), eruzione cutanea pruriginosa

Sistema nervoso:�convulsioni tipo grande male, alterazione della deambulazione (instabile)

Cute ed annessi:�petecchie, eritema multiforme (varietà minor), eritema nodoso

Le reazioni avverse più comuni basate sulle segnalazioni spontanee e classificate per frequenza, calcolata sulla popolazione esposta al farmaco, ed apparato sono:

Frequenza d’incidenza < 0.01%

Apparato digerente: necrosi epatica (molto raramente evolvente ad insufficienza epatica pericolosa per la vita), colite pseudomembranosa pericolosa per la vita, con possibile esito fatale

Sistema emo-linfatico:�petecchie (emorragie cutanee puntiformi), pancitopenia, agranulocitosi

Apparato muscolo-scheletrico: tendinite (prevalentemente al tendine d’Achille), rottura parziale o completa di tendine�(prevalentemente del tendine d’Achille), esacerbazione dei sintomi di miastenia grave

Sistema nervoso: psicosi, ipertensione endocranica

Cute ed annessi:�sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell)

Ipersensibilità: reazione a tipo malattia da siero

Organi di senso: parosmia (compromissione dell’olfatto), anosmia (generalmente reversibile con la sospensione del trattamento)

Anche se non sono riportate per Flociprin sono possibili reazioni indesiderate note per gli altri chinoloni.

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04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice]

In caso di massiccio sovradosaggio acuto in seguito a somministrazione orale, è stata riportata in alcuni casi tossicità renale reversibile.

Attualmente non sono noti degli antidoti specifici e pertanto si consigliano le consuete misure di emergenza, tra le quali può essere impiegata anche l'emodialisi e la dialisi transperitoneale.

Solamente una piccola quantità di Flociprin (<10%) viene eliminata con la emodialisi o la dialisi peritoneale.

Mantenere adeguata idratazione.

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05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice]

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice]

Categoria farmacoterapeutica: antibatterico per uso sistemico appartenente alla classe dei fluorochinoloni��� ATC: J01MA02

La ciprofloxacina è un antibiotico di sintesi ad ampio spettro d’azione.

In vitro, è efficace praticamente contro tutti i patogeni gram-negativi, compreso lo Pseudomonas aeruginosa e taluni gram-positivi, quali stafilococchi e streptococchi. Gli anaerobi sono generalmente meno sensibili.

La ciprofloxacina ha una rapida azione battericida, che si manifesta sia nella fase proliferativa che nella fase di quiescenza.

Durante la fase proliferativa di un batterio ha luogo un avvolgimento e svolgimento segmentale dei cromosomi. Un enzima, chiamato DNA-girasi, ha un ruolo decisivo in questo processo. La ciprofloxacina inibisce questo enzima, impedendo la lettura dal cromosoma delle informazioni vitali e determinando così l’arresto del metabolismo batterico.

La resistenza alla ciprofloxacina si sviluppa lentamente e per stadi successivi (tipo “multi-step”). Lo sviluppo di resistenza mediata da plasmidi, quale si verifica con gli antibiotici b-lattamici, aminoglicosidi e tetracicline, non è mai stata osservata con la ciprofloxacina. E’ di interesse clinico che i batteri portatori di plasmidi mantengono completa sensibilità alla ciprofloxacina.

Grazie al particolare meccanismo d'azione, non sussiste inoltre alcuna resistenza crociata con tutte le altre sostanze antibiotiche non chinoloniche. Flociprin risulta pertanto altamente efficace anche in presenza di batteri resistenti, ad es. a aminoglicosidi, penicilline, cefalosporine, tetracicline e ad altri antibiotici.

Si osserva resistenza parallela con altri inibitori della girasi. Tuttavia, data l’elevata sensibilità primaria della maggior parte dei germi alla ciprofloxacina, con quest’ultima la resistenza parallela risulta meno pronunciata. Pertanto, il farmaco risulta spesso efficace su patogeni resistenti agli inibitori della girasi meno attivi.

Per la sua struttura chimica, la ciprofloxacina è efficace sui batteri produttori di b-lattamasi.

La ciprofloxacina può essere impiegata in associazione ad un altro antibiotico. Gli studiin vitro con i patogeni abitualmente sensibili, eseguiti con ciprofloxacina associata ad antibiotici b-lattamici ed aminoglicosidi, hanno mostrato prevalentemente effetti additivi o indifferenti; un aumento sinergico dell’efficacia era relativamente raro ed effetti antagonistici rarissimi.

I possibili farmaci d’associazione comprendono:

per pseudomonas����� azlocillina, ceftazidima

per streptococchi����� mezlocillina, azlocillina, altri antibiotici b-lattamici

������������� ����� efficaci

per stafilococchi����� antibiotici b-lattamici, in particolare

������������� ����� isoxazolilpenicilline, vancomicina

per anaerobi� ����� metronidazolo, clindamicina

Antrace inalatorio – ulteriori informazioni

Il fondamento di questa indicazione è costituito dalle concentrazioni sieriche di ciprofloxacina raggiunte nell’uomo. Sulla base dei risultati ottenuti nella scimmia, questo parametro viene considerato un indice in grado di predire il beneficio clinico del farmaco.

Le concentrazioni sieriche medie di ciprofloxacina raggiunte nei pazienti, sia adulti che pediatrici, sottoposti a trattamento orale ed endovenoso, sono pari o superiori a quelle che, nel modello di antrace inalatorio nella scimmia rhesus, sono risultate associate ad un aumento statisticamente significativo della sopravvivenza (cfr. paragrafi 4.1 e 5.2). La farmacocinetica della ciprofloxacina è stata valutata nell’uomo in diverse sottopopolazioni. Negli adulti, la concentrazione sierica media di picco allo stato stazionario è pari a 2,97 mg/ml con un regime orale di 500 mg ogni 12 ore, ed a 4,56 mg/ml con un regime e.v. di 400 mg ogni 12 ore. Per entrambi i regimi citati, la concentrazione sierica media di valle allo stato stazionario è pari a 0,2 mg/ml. In uno studio condotto in 10 pazienti pediatrici di età compresa fra i 6 ed i 16 anni, dopo due infusioni endovenose di 10 mg/kg della durata di 30 minuti, somministrate a distanza di 12 ore, si è ottenuta una concentrazione plasmatica media di picco di 8,3 mg/ml, con concentrazioni di valle comprese fra 0,09 e 0,26 mg/ml. Dopo la seconda infusione endovenosa, il passaggio al regime orale di 15 mg/kg ogni 12 ore ha dato luogo, dopo la prima dose orale, ad una concentrazione media di picco di 3,6 mg/ml. I dati di sicurezza a lungo termine, riguardanti fra l’altro gli effetti sulla cartilagine, in seguito alla somministrazione di ciprofloxacina a pazienti pediatrici, sono limitati (cfr. paragrafo 4.4 per ulteriori informazioni).

E’ stato condotto uno studio controllato con placebo, in scimmie rhesus esposte per via inalatoria ad una dose media di 11 DL₅₀ (intervallo 5-30 DL₅₀) di spore di B. anthracis (» 5,5 x 10⁵). La concentrazione minima inibente (MIC) della ciprofloxacina per il ceppo di antrace usato in questo studio era di 0,08 mg/ml. Negli animali studiati, allo stato stazionario, le concentrazioni sieriche medie di ciprofloxacina raggiunte al Tmax atteso (1 ora dopo la somministrazione orale) erano comprese fra 0,98 e 1,69 mg/ml, mentre le concentrazioni medie di valle, 12 ore dopo la somministrazione, erano comprese fra 0,12 e 0,19 mg/ml. Negli animali trattati con ciprofloxacina orale, per 30 giorni a partire da 24 ore dall’esposizione, la mortalità dovuta all’antrace è stata significativamente inferiore (1/9) rispetto al gruppo placebo (9/10) [p= 0,001]. L’unico animale deceduto di antrace nel gruppo ciprofloxacina è giunto a morte dopo il completamento del periodo di trattamento di 30 giorni.

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05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice]

Assorbimento

In seguito ad infusione endovenosa di ciprofloxacina le concentrazioni massime medie vengono raggiunte al termine dell’infusione. La farmacocinetica della ciprofloxacina è lineare fino alla dose di 400 mg per via endovenosa.

����� Concentrazioni sieriche medie di ciprofloxacina (mg/l)

����� dopo somministrazione endovenosa [tempo dall’inizio dell’infusione (in ore)]

����� tempo (h)����� 100 mg ev� ����� 200 mg ev� ����� 400 mg ev

������������� ����� (inf. 30 min) � ����� (inf. 30 min)�� ����� (inf. 60 min)

����� � 0.50������� ����� 1.8�� ����� ����� 3.4�� ����� ����� 3.2

����� � 0.75������� ����� 0.80� ����� ����� 1.40� ����� ����� 3.50

����� � 1.00������� ����� 0.50� ����� ����� 1.00� ����� ����� 3.90

����� � 1.50������� ����� 0.40� ����� ����� 0.70� ����� ����� 1.80

����� � 2.50������� ����� 0.30� ����� ����� 0.50� ����� ����� 1.20

����� � 4.50������� ����� 0.20� ����� ����� 0.30� ����� ����� 0.70

����� � 8.50������� ����� 0.10� ����� ����� 0.10� ����� ����� 0.40

����� 12.50��������� ����� 0.04� ����� ����� 0.10� ����� ����� 0.20

Il confronto dei parametri farmacocinetici a regimi posologici di 2 e 3 volte al giorno non ha indicato il verificarsi di accumulo né per la ciprofloxacina né per i suoi metaboliti.

Distribuzione

Il legame della ciprofloxacina alle proteine plasmatiche è basso (20-30%) e la sostanza è presente nel plasma in gran parte in forma non ionizzata. La ciprofloxacina può diffondere liberamente nello spazio extravascolare. Il grande volume di distribuzione alla stato stazionario, di 2-3 l/kg di peso corporeo, indica che la ciprofloxacina penetra nei tessuti, raggiungendovi concentrazioni nettamente superiori ai corrispondenti livelli sierici.

Metabolismo

Sono state riscontrate piccole concentrazioni di 4 metaboliti, identificati come desetilenciprofloxacina (M1), sulfociprofloxacina (M2), ossociprofloxacina (M3) e formilciprofloxacina (M4). I metaboliti M1-M3 mostrano attività antibatterica paragonabile o inferiore a quella dell’acido nalidixico. M4, quello presente in quantità inferiore, è pressoché equivalente alla norfloxacina, quanto ad attività antimicrobica.

Eliminazione

La ciprofloxacina è prevalentemente escreta in forma immodificata per via renale ed, in minor misura, non renale.

Escrezione di ciprofloxacina (% della dose)

Via orale

������������� ��������� ������� ����� �� urine ����� ����� feci

ciprofloxacina������� ����� ���� ��44.7� ����� ����� 25.0

metaboliti (M1-M4)� ����� ����11.3� ����� ����� 7.5

Via endovenosa

������������� ��������� ������� ����� �� urine ����� ����� feci

ciprofloxacina������� ����� ������ 61.5� ����� ����� 15.2

metaboliti (M1-M4)� ����� ����� 9.5�� ����� ����� 2.6

La clearance renale è compresa fra 0.18 e 0.3 l/h/kg e la clearance corporea totale fra 0.48 e 0.60 l/h/kg. La ciprofloxacina va incontro sia a filtrazione glomerulare che a secrezione tubulare.

La clearance non renale della ciprofloxacina è dovuta prevalentemente a secrezione transintestinale attiva ed a metabolizzazione. L’1% della dose è escreto per via biliare. La ciprofloxacina è presente nella bile in concentrazioni elevate.

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05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice]

Tossicità acuta

La DL₅₀ dopo infusione endovenosa è compresa, nelle diverse specie,� tra 125 e 290 mg/kg.

��������� specie��� ��������� via di somministrazione� ��������� DL₅₀ (mg/kg)

��������� ________________________________________________

��������� topo��������� ��������� ��������� p.o.���������� ��������� ~ 5000

��������� ratto���������� ��������� ��������� p.o.���������� ��������� ~ 5000

��������� coniglio����� ��������� ���� ����� p.o.���������� ��������� ~ 2500

��������� topo��������� ��������� ��������� e.v.������������ ��������� ~�� 290

��������� ratto���������� ��������� ��������� e.v.������������ ��������� ~�� 145

����������coniglio����� ��������� ���� ����� e.v.������������ ��������� ~�� 125

��������� cane��������� ��������� ��������� e.v.������������ ��������� ~�� 250

Tossicità per somministrazioni ripetute (via parenterale)

Studi di tollerabilità subacuta (4 settimane)

Nei gruppi trattati con la dose più alta (80 mg/kg per il ratto e 30 mg/kg per la scimmia) è stata riscontrata la presenza di cristalli contenenti ciprofloxacina nel sedimento urinario e di tipiche reazioni da corpo estraneo in alcuni tubuli renali. Queste alterazioni tubulari non devono essere interpretate (come ad es. nel caso degli aminoglicosidi) come un effetto tossico primario della ciprofloxacina, bensì come reazioni infiammatorie secondarie da corpo estraneo, dovute alla precipitazione di un complesso cristallino nei tubuli renali distali (vedi anche gli studi di tollerabilità subcronica e cronica).

Studi di tollerabilità subcronica (3 mesi)

Nel ratto, erano presenti alterazioni tubulari renali, seppure in alcuni casi molto lievi, in tutti i gruppi di dose. Nella scimmia, esse sono state osservate solo dopo la dose più elevata (18 mg/kg), associate ad una modesta riduzione della conta eritrocitaria e dei livelli di emoglobina.

Studi di tollerabilità cronica (6 mesi)

Nella scimmia, dopo la dose superiore (20 mg/kg), sono stati riscontrati livelli di urea e creatinina lievemente aumentati ed alterazioni dei tubuli renali distali.

Cancerogenesi

Dagli studi condotti nel topo (21 mesi) e nel ratto (24 mesi), con dosi giornaliere fino a ~ 1000 mg/kg e 125 mg/kg (portate a 250 mg/kg dopo 22 settimane), rispettivamente, non sono emersi dati indicativi di una potenziale cancerogenicità a nessun livello di dose.

Tossicologia riproduttiva

Studi di fertilità nel ratto

La fertilità, lo sviluppo intrauterino e postnatale e la fertilità della generazione F1 non sono stati influenzati dalla ciprofloxacina.

Studi di embriotossicità

Non è stata dimostrata alcuna azione embriotossica o teratogena della ciprofloxacina.

Sviluppo perinatale e postnatale nel ratto

Non sono stati rilevati effetti sullo sviluppo peri- e postnatale. Al termine del periodo di allattamento, gli esami istologici non hanno rivelato alcun segno di danno articolare nei giovani animali.

Mutagenesi

La ciprofloxacina è stata sottoposta ad una batteria di 8 test di mutagenesiin vitro, che sono risultati tutti negativi ad eccezione di 2 (il test di mutazione anterograda su cellule di linfoma murino ed il test di riparazione del DNA su coltura primaria di epatociti di ratto). Tutti i testin vivo, peraltro, sono risultati negativi, per cui si è concluso che la sostanza non presenta un significativo potenziale mutageno. Questa valutazione è confermata dall’esito negativo degli studi di cancerogenesi a lungo termine nel topo e nel ratto.

Studi speciali di tollerabilità

E’ noto da studi comparativi negli animali, condotti sia con gli inibitori della DNA-girasi di prima generazione (come acidi nalidixico e pipemidico) che con quelli più recenti (norfloxacina ed ofloxacina), che questa classe di sostanze produce un quadro caratteristico di danni d’organo. Gli organi bersaglio sono rappresentati dal rene, dalle cartilagini delle articolazioni portanti negli animali in accrescimento e dall’occhio.

Tollerabilità renale

La cristallizzazione osservata negli studi animali si è verificata prevalentemente in condizioni di pH che non si riscontrano nell’uomo.

Rispetto ad un’infusione rapida, un’infusione lenta riduce il rischio di precipitazione di cristalli.

La precipitazione di cristalli all’interno dei tubuli renali non comporta necessariamente un danno renale. Negli studi animali il danno si è verificato solo a seguito di dosi elevate, con livelli di cristalluria anch’essi elevati. Ad esempio, anche alte dosi, pur causando sempre cristalluria, sono state tollerate per 6 mesi senza danni e senza reazioni da corpo estraneo in singoli tubuli renali distali.

Non è mai stato osservato danno renale in assenza di cristalluria. Pertanto, il danno renale osservato negli studi animali non deve, come ad es. nel caso degli aminoglicosidi, essere considerato un’azione tossica primaria della ciprofloxacina sul tessuto renale, ma una tipica reazione infiammatoria secondaria da corpo estraneo, dovuta alla precipitazione di un complesso cristallino di ciprofloxacina, magnesio e proteine.

Studi di tollerabilità articolare

Come è noto anche per altri inibitori della girasi, la ciprofloxacina provoca alterazioni delle grandi articolazioni portanti negli animali in accrescimento.

L’entità del danno alle cartilagini varia in funzione dell’età, della specie e della dose e può essere ridotto scaricando le articolazioni. Gli studi sugli animali maturi (ratto, cane) non hanno messo in evidenza lesioni alle cartilagini.

Studi volti ad escludere effetti catarattogenici

Sulla base delle indagini, si può affermare che, dal punto di vista tossicologico, il trattamento con ciprofloxacina non comporta alcun rischio di induzione di cataratta, tenuto conto che la somministrazione parenterale determina la massima biodisponibilità ed il trattamento si è protratto per 6 mesi.

Studi di tollerabilità retinica

La ciprofloxacina si lega alle strutture contenenti melanina, compresa la retina. Gli effetti potenziali della ciprofloxacina sulla retina sono stati valutati in varie specie animali pigmentate. Il trattamento con ciprofloxacina non ha avuto effetto sulle strutture morfologiche della retina né sui reperti elettroretinografici.

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- [Vedi Indice]

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice]

Acido lattico, sodio cloruro, acido cloridrico, acqua per preparazioni iniettabili

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06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice]

La soluzione per infusione endovenosa dovrebbe essere somministrata separatamente a meno che sia provata la sua compatibilità� con altre soluzioni o farmaci per infusione (cfr. punto 4.2 “Modo di somministrazione”).

I segni fisici dell'incompatibilità� sono rappresentati per esempio dalla precipitazione, dall'intorbidimento e dalla decolorazione.

L'incompatibilità� si manifesta con tutti i farmaci o le soluzioni per infusione che siano fisicamente o chimicamente� instabili al� pH della soluzione stessa (per esempio le penicilline e le soluzioni di eparina), specialmente con quelle tamponate a pH alcalino (il pH delle soluzioni di Flociprin per infusione endovenosa varia da 3,9 a 4,5).

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06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice]

3 anni.

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- [Vedi Indice]

Flociprin soluzione per infusione endovenosa va conservato al riparo dalla luce.

In caso di conservazione del prodotto a basse temperature si può verificare precipitazione del soluto il quale si ridissolverà a temperatura ambiente. Pertanto si raccomanda di non conservare la soluzione per infusione in frigorifero.

Poichè la soluzione per infusione è sensibile alla luce rimuovere i flaconi dalla scatola solamente prima dell’uso. Alla luce del giorno la piena efficacia della soluzione è garantita per un periodo di 3 giorni.

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Flacone per infusione di vetro incolore (classe idrolitica II) con tappo di gomma clorobutilica/teflon, internamente siliconizzati.

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ISTITUTO BIOCHIMICO ITALIANO GIOVANNI LORENZINI S.p.A.

via Tucidide 56, Torre 6 - Milano

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08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice]

FLOCIPRIN 100 mg/50 ml soluzione per infusione endovenosa - 1 flacone AIC 026663031

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REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice]

Uso limitato ad ospedali e case di cura specializzate. Vietata la vendita al pubblico

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- [Vedi Indice]

Rinnovo autorizzazione: 1 giugno 2000

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- [Vedi Indice]

FLOCIPRIN non rientra in tale legge

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- [Vedi Indice]

Dicembre 2002