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FOSIPRES 10 è indicato per il trattamento
dell'ipertensione arteriosa e dell'insufficienza cardiaca.
�
Ipertensione: la posologia giornaliera necessaria per
mantenere un controllo stabile della pressione è compresa
tra 10-40 mg. La maggior parte dei pazienti ottiene un adeguato
controllo della pressione arteriosa con una unica dose
giornaliera di 20 mg.
La dose iniziale raccomandata di FOSIPRES 10 (fosinopril sale
sodico) è di 10 mg una volta al dì. Il dosaggio
giornaliero può essere in seguito modificato valutando la
risposta pressoria del paziente.
In alcuni pazienti trattati con unica dose giornaliera,
può verificarsi una riduzione dell'effetto antipertensivo
alla fine dell'intervallo della dose. In tal caso, si deve
considerare una duplice dose giornaliera. Se la pressione non
è soddisfacentemente controllata con FOSIPRES 10 in
monoterapia, si può aggiungere un diuretico.
La concomitante somministrazione di FOSIPRES 10 con
supplementi di potassio, sostituti dei sali di potassio o
diuretici risparmiatori di potassio può portare ad aumenti
della potassiemia.
Insufficienza cardiaca: La dose iniziale di FOSIPRES 10
è di 10 mg una volta al giorno. L'inizio della terapia,
deve avvenire sotto controllo medico. Se la dose iniziale
è ben tollerata, si può procedere, in accordo con
la risposta clinica, ad un incremento posologico sino a 40 mg una
volta al giorno. L'eventuale comparsa di ipotensione dopo la dose
iniziale, non deve comunque precludere un incremento posologico.
Ovviamente, l'ipotensione dovrà essere attentamente
valutata e trattata.
Il fosinopril possiede una via di eliminazione duplice
(epatica e renale) e pertanto, non sono di solito necessarie
riduzioni della dose nei pazienti con alterata funzione epatica o
renale.
Pazienti ad alto rischio
Nei pazienti ad alto rischio la prima somministrazione di un
Ace-Inibitore può indurre ipotensione marcata (vedere
speciali avvertenze e speciali precauzioni d’uso).
L’inizio della terapia richiede, se possibile, la
correzione di un’eventuale deplezione salina e/o idrica, la
sospensione del trattamento diuretico per 2-3 giorni e
l’impiego della dose minima. Ove ciò non sia
possibile, nei pazienti ad alto rischio la dose normale dovrebbe
essere dimezzata.
Nei pazienti affetti da ipertensione maligna o da
insufficienza cardiaca grave l’inizio della terapia o
l’aggiustamento posologico dovrebbero essere condotti in
ambiente ospedaliero.
In occasione della prima somministrazione di FOSIPRES 10 e dei
successivi incrementi del dosaggio dell’Ace-Inibitore e/o
del diuretico i pazienti ad alto rischio di ipotensione acuta
grave (vedere speciali avvertenze e speciali precauzioni per
l’uso) dovrebbero essere monitorizzati, preferibilmente, in
ambiente ospedaliero per un periodo sufficiente a coprire almeno
il picco di effetto antipertensivo di Fosinopril (3-6 ore).
Ciò vale anche per i pazienti affetti da malattia
ischemica cardiaca o cerebrale in cui l’ipotensione grave
può causare un infarto miocardico o un accidente
cerebrovascolare.
Uso nei pazienti anziani
Nessun aggiustamento posologico è necessario nei
soggetti anziani poiché ne' i parametri farmacocinetici,
ne' la risposta antipertensiva, ne’ la sicurezza d'impiego
sono diversi da quelli riscontrati nei soggetti giovani.
Comunque non risulta possibile escludere una maggiore risposta
in alcuni tra i pazienti più anziani.
Uso nell'insufficienza renale ed epatica
Per la sua peculiare eliminazione duplice e compensatoria,
FOSIPRES 10 non richiede aggiustamenti posologici. Solo nei
portatori di insufficienza epatica o renale di grado severo,
è consigliabile iniziare la terapia con il dosaggio di 10
mg, adattando successivamente la dose in funzione della risposta
pressoria del paziente.
�
Ipersensibilità verso i componenti o altre sostanze
strettamente correlate dal punto di vista chimico; in particolare
verso gli altri Ace-Inibitori.
Angioedema ereditario, idiopatico o associato a precedenti
somministrazione di Ace-Inibitori.
Anuria. Gravidanza. Allattamento. Età pediatrica
(vedere punto 4.6).
�
Angioedema
Con l'impiego degli ACE-Inibitori, incluso fosinopril, sono
stati riportati casi di angioedema, specialmente dopo le prime
somministrazioni, anche se, raramente, sono state osservate dopo
un prolungato periodo di trattamento. Tale evenienza richiede
l’interruzione della terapia e la sostituzione
dell’Ace-Inibitore con un diverso antipertensivo. Tale
fenomeno interessa le estremità, la faccia, le labbra, le
mucose, la lingua, la glottide o la laringe.
L'angioedema con interessamento della lingua, della glottide
e/o della laringe può dar luogo all'ostruzione delle vie
aeree (e talora essere� fatale) e richiede pertanto la pronta
adozione di idonee misure d’emergenza compresa, tra
l’altro,� l'iniezione sottocutanea di una soluzione 1:1000
di adrenalina (0.3-0.5 ml).
Nel caso di angioedema localizzato ai rimanenti distretti, la
terapia deve essere immediatamente sospesa ed il paziente deve
essere trattato� appropriatamente e tenuto sotto stretto
controllo fino alla completa risoluzione del quadro clinico.
Reazioni anafilattoidi
Nel corso di recenti studi clinici sono state osservate, in
pazienti in terapia con ACE-Inibitori, reazioni anafilattoidi
durante emodialisi con membrane per dialisi high-flux e durante
aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) eseguita
con colonne al destran-solfato. Questi pazienti dovranno essere
trattati con particolare attenzione, soprattutto nel caso di
reazioni analoghe pregresse. Si raccomanda l’uso di
membrane alternative o di altri farmaci antipertensivi.
In due pazienti in trattamento desensibilizzante al veleno di
imenotteri (p. es.: insetti come api, vespe, ecc.), la
contemporanea somministrazione di un altro ACE-Inibitore ha
provocato gravi reazioni anafilattoidi. Pertanto in questo caso è necessario
usare un antipertensivo di diversa classe.
Ipotensione
Come per gli altri ACE-Inibitori, una risposta
ipotensiva marcata si può verificare in corso di
trattamento con FOSIPRES 10, specialmente in occasione della
prima dose. L’ipotensione sintomatica è rara
nell’ipertensione non complicata.
E’ più probabile in alcune categorie di pazienti
a rischio, quali quelli con deplezione salina e/o idrica di
qualsiasi eziologia (ad es. intensa terapia diuretica) e in
soggetti sottoposti a dialisi renale. In tali casi è
necessario ripristinare l'equilibrio idro-elettrolitico prima di
instaurare il trattamento. L’ipotensione da Ace-Inibitori
è stata riportata, principalmente, nei pazienti affetti da
insufficienza cardiaca grave o insufficienza renale.
In soggetti con scompenso cardiaco grave, sia in presenza che
in assenza di disfunzione renale, gli ACE-Inibitori possono
causare ipotensione eccessiva, talora associata ad iperazotemia
ed oliguria, sino ad un quadro di insufficienza renale acuta,
potenzialmente letale. In questi soggetti la terapia va
instaurata sotto attenta sorveglianza medica, preferibilmente in
ambiente ospedaliero; i pazienti andranno seguiti soprattutto nel
corso delle prime 2 settimane di trattamento ed in occasione
degli incrementi della posologia. Inoltre va presa in
considerazione la possibilità di sospendere il trattamento
diuretico o ridurre il dosaggio del diuretico in soggetti con
pressione arteriosa normale o bassa che siano in trattamento
intensivo con diuretici o che evidenzino un quadro di
iponatremia. Queste cautele si applicano anche ai pazienti
affetti da cardiopatia ischemica o disordini cerebrovascolari nei
quali una ipotensione eccessiva può causare infarto del
miocardio o un accidente cerebrovascolare.
Nel caso si sviluppi ipotensione porre il paziente in
posizione supina e, se necessario, somministrare soluzione
fisiologica.
In pazienti con insufficienza cardiaca, una riduzione della
pressione arteriosa� non è una condizione di per sé
sufficiente ad indurre di decidere l’interruzione del
trattamento. Tale riduzione, spesso desiderabile nello scompenso
cardiaco, è solitamente maggiore all'inizio del
trattamento. L'effetto tende a stabilizzarsi nelle prime due
settimane e a scomparire in seguito (ritorno ai valori pressori
pretrattamento) senza che si riscontri una riduzione
dell'efficacia terapeutica.
Ipertensione nefrovascolare
Nei pazienti con ipertensione nefrovascolare il rischio di
ipotensione grave e di insufficienza renale è aumentato
dalla somministrazione degli Ace-Inibitori. Il trattamento con
diuretici può rappresentare un fattore favorente. In
questi pazienti l’inizio della terapia con Ace-Inibitori e
l’incremento posologico dovrebbero essere condotti sotto
stretto controllo medico, preferibilmente in ambiente
ospedaliero. I diuretici dovrebbero essere sospesi e la funzione
renale monitorizzata durante le prime settimane di terapia.
Alterata funzione renale
Nel trattamento con ACE-Inibitori, pazienti con
preesistente scompenso cardiaco congestizio, ipertensione
renovascolare (stenosi dell'arteria renale a carico di uno o di
entrambi i reni) e intensa deplezione idrica o salina, hanno un
rischio aumentato di sviluppare segni di disfunzione renale
(aumento di creatinina, azoto ureico e potassio sierico;
proteinuria; alterazioni del volume urinario).
Lievi aumenti dell'azoto ureico e della creatininemia sono
possibili occasionalmente anche in pazienti con
funzionalità renale integra, in particolare se in
trattamento contemporaneo con diuretici.
Tale evenienza si verifica più frequentemente in
soggetti con pregressa alterazione della funzione renale. In
soggetti con scompenso cardiaco di grado severo, la funzione
renale può dipendere dal sistema
renina-angiotensina-aldosterone.
In questi soggetti il trattamento con ACE-inibitore può
indurre iperazotemia ed oliguria che raramente progrediscono
verso un quadro di insufficienza renale acuta, talora fatale.
Pur non essendo descritta tale evenienza con FOSIPRES 10, se
tali casi dovessero verificarsi è consigliabile la
sospensione della eventuale terapia diuretica oppure la riduzione
di dosaggio o la sospensione di FOSIPRES 10.
Insufficienza epatica
Poiché in parte FOSIPRES 10 viene trasformato nella
forma attiva a livello epatico, nei soggetti con insufficienza
epatica severa tale conversione può essere rallentata. In
tali occasioni è consigliabile osservare la risposta del
paziente in funzione della dose adottata.
In rari casi, gli ACE-Inibitori sono stati associati ad una
sindrome che esordiva con ittero colestatico e progrediva verso
una necrosi epatica massiva, talora con esito letale. Il
meccanismo di tale quadro clinico non è conosciuto.
Pazienti in trattamento con ACE-Inibitori che evidenzino un
marcato incremento degli enzimi epatici o ittero devono
interrompere il trattamento ed essere opportunamente seguiti dal
medico.
Iperpotassiemia
Nel trattamento con ACE-Inibitori, la presenza delle
seguenti condizioni può determinare maggior rischio di
iperpotassiemia: insufficienza renale, insufficienza cardiaca,
diabete mellito, uso contemporaneo di diuretici risparmiatori di
potassio, assunzione di supplementi di potassio e/o sostituti
salini contenenti potassio, uso di altri farmaci che provochino
aumento del potassio sierico (ad es.: eparina). In queste
situazioni è opportuno un regolare controllo della
potassiemia.
Anestesia/Chirurgia
Durante intervento chirurgico o nel corso di anestesia con
agenti ipotensivizzanti FOSIPRES 10 può incrementare la
risposta ipotensiva. Se non è possibile sospendere
l’Ace-Inibitore si impone un attento controllo del volume
circolatorio.
Neutropenia/Agranulocitosi
Il trattamento con altri ACE-Inibitori è stato,
in rari casi, associato ad agranulocitosi e depressione
midollare, in particolare in pazienti con associata insufficienza
renale e/o collagenopatia o
trattamento con farmaci immunosoppressori.
I
dati disponibili non sono sufficienti a dimostrare che fosinopril
non provochi agranulocitosi. È consigliabile eseguire controlli periodici dei
globuli bianchi in pazienti con insufficienza renale e/o
collagenopatie
e
questi pazienti devono essere avvertiti di segnalare
immediatamente qualsisasi indicazione di infezione (come ad
esempio mal di gola, febbre) che può essere segno di
neutropenia.
Stenosi aortica/cardiomiopatia ipertrofica
Gli Ace-Inibitori devono essere usati con cautela nei pazienti
con ostruzione del tratto di efflusso del ventricolo
sinistro.
Tosse
E’ stata riportata durante il trattamento con
ACE-Inibitori, FOSIPRES 10 incluso. Si tratta tipicamente di
tosse non produttiva, persistente, che si risolve in seguito ad
interruzione della terapia. Gli ACE-Inibitori vanno considerati
nella diagnosi differenziale della tosse.
Pazienti anziani
Non è possibile escludere una maggiore risposta
antipertensiva in alcuni tra i pazienti più anziani. La
valutazione della funzione renale e un attento controllo medico
sono raccomandati all’inizio del trattamento.
Uso in pediatria
Il prodotto non va usato in età pediatrica,
poichè finora non vi sono sufficienti esperienze in
merito.
�
-���������� Diuretici - Come con altri
ACE-Inibitori, una marcata risposta ipotensiva, più
frequente nelle prime ore successive alla somministrazione,
potrebbe verificarsi con FOSIPRES 10, quando il paziente è
stato pre-trattato con alte dosi di diuretici o in caso di
dieta iposodica o dialisi.
-���������� Antiacidi - La somministrazione
contemporanea di antiacidi può ridurre leggermente
l'assorbimento intestinale di FOSIPRES 10. Pertanto, se
associati, questi andranno somministrati a� distanza di 2
ore.
-���������� Potassio e diuretici risparmiatori di
potassio - Il trattamento con FOSIPRES 10 può ridurre
la perdita di potassio causata dai diuretici tiazidici. I
diuretici risparmiatori di potassio (spironolattone, amiloride,
triamterene ed altri) o la somministrazione dei sali di potassio
possono far aumentare il rischio di iperkaliemia. Pertanto,
l'impiego di tali farmaci, se richiesto, deve essere praticato
con cautela ed i livelli di potassiemia controllati
frequentemente.
-���������� Litio - Nei pazienti in trattamento
contemporaneo con ACE-Inibitori e litio sono stati descritti
aumenti dei livelli ematici di litio e sintomi di intossicazione
da litio. Pertanto, la contemporanea somministrazione dei due
farmaci dovrebbe essere fatta con cautela ed i livelli ematici di
litio controllati frequentemente.
La contemporanea somministrazione di un diuretico può
accrescere la tossicità del litio.
-���������� Anestetici - Gli Ace-Inibitori possono
potenziare l’effetto ipotensivo di alcuni anestetici.
-���������� Narcotici/antipsicotici - La
somministrazione concomitante di� Ace-Inibitori e
narcotici/antipsicotici può causare ipotensione
ortostatica.
-���������� Ipoglicemizzanti - La somministrazione
contemporanea di ACE-Inibitori e farmaci antidiabetici
(ipoglicemizzanti orali o insulina) può causare un aumento
dell'effetto ipoglicemizzante di questi ultimi, con maggiore
rischio di ipoglicemia, soprattutto durante le prime settimane di
trattamento combinato ed in pazienti con funzionalità
renale compromessa.
-���������� Inibitori delle prostaglandine - E' stato
riportato che l'indometacina riduce l'efficacia antipertensiva
degli ACE-Inibitori, soprattutto in soggetti� con ipertensione a
bassa renina. Altri composti antinfiammatori non steroidei
potrebbero avere effetti similari.
-���������� Simpaticomimetici - Possono ridurre
l’effetto antipertensivo degli Ace-Inibitori.
-���������� Allopurinolo, agenti citostatici o
immunodepressori, corticosteroidi sistemici o
procainamide - La somministrazione concomitante agli
Ace-Inibitori può aumentare il rischio di leucopenia.
-���������� Alcool - Aumenta l’effetto
ipotensivo.
-���������� Interazione con i test di laboratorio - Il
fosinopril può interferire con la determinazione dei
valori plasmatici di digossina facendo risultare valori inferiori
a quelli reali quando determinati con metodiche di� assorbimento
su carbone attivo come il Digi-Tab. In alternativa può
essere usato il metodo Coat-A-Count, che si basa su anticorpi
"COATED-TUBE". Inoltre, la terapia con FOSIPRES 10 va interrotta
alcuni giorni prima della valutazione di laboratorio della
funzione paratiroidea.
-���������� Altre - FOSIPRES 10 e i suoi metaboliti non
provocano interazioni con il cibo. Gli studi di interazione
farmacocinetica in dose singola o multipla con clortalidone,
nifedipina, propranololo, idroclorotiazide, cimetidina,
metoclopramide, propantelina, digossina, warfarin, non hanno
mostrato modificazioni della biodisponibilità del
fosinoprilato. La contemporanea somministrazione di aspirina con
FOSIPRES 10 non ha modificato la biodisponibilità del
fosinoprilato. La biodisponibilità, il legame proteico e
l'effetto anticoagulante del warfarin (valutato con il tempo di
protrombina) non sono risultati alterati dalla contemporanea
somministrazione di FOSIPRES 10.
�
L’uso degli Ace-Inibitori è controindicato in
gravidanza e allattamento.
Non sono stati condotti nell’uomo studi clinici
controllati. Gli Ace-inibitori attraversano la placenta e possono
causare morbilità e mortalità fetale se
somministrati durante la gravidanza.
L’esposizione fetale agli Ace-Inibitori durante il
secondo e terzo trimestre è stata associata con le
seguenti patologie neonatali: ipotensione, insufficienza renale,
malformazioni facciali o craniali, morte. Come espressione di
ipofunzione renale del feto sono stati descritti casi di
oligoidramnios e, in associazione: contratture degli arti,
deformità craniofacciali, sviluppo polmonare ipoplastico e
ritardato sviluppo intrauterino.
Ipotensione, oliguria e iperpotassiemia devono essere
accuratamente ricercate nei neonati esposti ad Ace-Inibitori
durante la gestazione.
Ritardato sviluppo intrauterino, prematurità,
pervietà del dotto arterioso e morte fetale sono stati
riportati ma non è accertato se siano da porre in
relazione agli Ace-Inibitori o a preesistenti patologie
materne.
Non è noto se l’esposizione limitata al primo
trimestre possa influire negativamente sullo sviluppo fetale.
Gli Ace-Inibitori possono essere escreti nel latte materno e
il loro effetto sul lattante non è stato determinato. Deve
essere raccomandato alle madri che allattano al seno di
interrompere l’allattamento se assumono Ace-Inibitori.
�
Non sono noti dalla Letteratura internazionale possibili
interferenze negative legate alla somministrazione di questa
classe di farmaci sulla capacità di attenzione.
�
L’incidenza di effetti indesiderati è risultata
uguale in pazienti giovani e anziani.������
Gli effetti indesiderati segnalati più di frequente nel
corso di studi clinici controllati� con FOSIPRES 10 sono di
seguito riportati:
generali: astenia, dolore toracico, edema periferico, infezioni virali,
dolore. Altri disturbi meno frequenti: debolezza, febbre,
iperidrosi, ecchimosi, incremento ponderale,
fotosensibilità, linfoadenopatia.
cardiovascolari: palpitazioni, alterazioni del ritmo. Altri disturbi meno
frequenti: arresto cardiaco, angina/infarto del miocardio,
accidenti cerebrovascolari, crisi ipertensive, tachicardia,
flushing, vasculopatie periferiche, morte improvvisa, shock
(0.2%), alterazioni della conduzione, edema periferico.
Ipotensione (0.1%),� ipotensione ortostatica (1.5%) e sincope
(0.2%) sono talora state osservate in corso di trattamento con
fosinopril. Nello 0.3% dei casi l'insorgenza di ipotensione e/o
sincope hanno richiesto l'interruzione del trattamento.
urogenitali: disfunzione sessuale, disturbi della
minzione. Altri disturbi meno frequenti: insufficienza renale,
disturbi prostatici.
respiratori: tosse, sinusopatia, infezioni delle prime vie respiratorie,
rinite, faringite. Altri disturbi meno frequenti: dispnea,
broncospasmo, polmonite, congestione polmonare,
laringite/raucedine, epistassi , tracheobronchite, dolore
toracico di tipo pleuritico.
angioedema: in casi
isolati, l'edema angioneurotico con interessamento delle vie
aeree superiori è risultato fatale.
gastrointestinali: nausea e vomito, diarrea, dolore addominale. Altri disturbi
meno frequenti: emorragia, pancreatite, epatite, tumefazione a
carico della lingua, disfagia, lesioni del cavo orale,
distensione addominale, alterazioni dell'appetito, costipazione,
flatulenza, secchezza delle fauci.
dermatologici: rash, meno frequentemente prurito,
dermatite e orticaria.
neurologici: cefalea, vertigini, alterazioni del tono dell'umore,
parestesie, disturbi del sonno. Altri disturbi meno frequenti:
disturbi dell'equilibrio, disturbi della memoria, sonnolenza,
stato confusionale, infarto cerebrale, attacco ischemico
transitorio (TIA), depressione, parestesie, disturbi del
comportamento, tremori.
a carico del sensorio: disturbi oculari, alterazioni
del gusto, disturbi del visus, meno frequentemente acufeni.
alterazioni dei parametri di laboratorio
Osservate in corso di trattamento con
fosinopril: iperpotassiemia, leucopenia, neutropenia,
eosinofilia, incremento degli indici di funzionalità
epatica (transaminasi, LDH, fosfatasi alcalina, bilirubina).
Osservate in corso di trattamento con
Ace-Inibitori: diminuzione dell'emoglobina e dell'ematocrito;
aumento dell'azotemia, della creatininemia e riduzione della
sodiemia; proteinuria. In pazienti con deficienza di G-6PDh sono
stati riportati casi isolati di anemia emolitica.
muscoloscheletrici: � mialgia, debolezza a carico delle
estremità, meno frequentemente artrite.
endocrino-metabolici: gotta, disfunzione sessuale.
I seguenti effetti indesiderati sono stati
associati alla terapia con ACE-Inibitori: reazioni anafilattoidi
(vedi Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego),
agranulocitosi, pancitopenia, ittero colestatico o
epatocellulare, eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson,
necrolisi epidermica tossica, alopecia, ileo paralitico e una
sindrome che include artralgia/artrite, vasculite, sierosite,
mialgia, febbre, rash, o altre manifestazioni dermatologiche,
positività per gli anticorpi antinucleo, VES elevata,
eosinifilia, e leucocitosi.
�
Non sono state descritte nell'uomo sindromi da sovradosaggio
da fosinopril.
I sintomi da sovradosaggio da Ace-Inibitore sono: ipotensione,
shock, perdita di coscienza, bradicardia, disordini elettrolitici
e insufficienza renale.
In caso di sovradosaggio il paziente dovrà essere
mantenuto sotto stretto controllo medico preferibilmente in
un’unità di terapia intensiva, con controllo
frequente degli elettroliti sierici e della creatininemia. Il
trattamento suggerito include l'induzione di vomito se
l’ingestione è recente e/o una lavanda gastrica o la
somministrazione di assorbenti o sodio solfato entro 30 minuti
dalla ingestione. Se si verifica ipotensione il paziente dovrebbe
essere mantenuto in posizione supina e gli devono essere
somministrati rapidamente integratori liquidi e salini; se
necessario, occorre considerare, tra l’altro, un
trattamento con angiotensina II, la somministrazione di atropina
o l’applicazione di un pacemaker.
FOSIPRES 10 è scarsamente
dializzabile.
�
FOSIPRES 10 (fosinopril sale sodico) è il precursore
esterificato di un ACE-Inibitore a lunga durata d'azione,
il fosinoprilato (fosinopril diacido). Dopo somministrazione
orale, fosinopril è rapidamente e� completamente
idrolizzato nel composto attivo. Fosinopril, chimicamente
designato come
(1(S*(R*)),2α,4β)-4-cicloesil-1-(((2-metil
-1-(1
-ossipropossi)propossi)(4-fenilbutil)
fosfinil)acetil)-L-prolina, sale monosodico è
il primo di una nuova classe di ACE-Inibitori, i derivati
fosfinici, che hanno come principale caratteristica
farmacocinetica, quella di essere eliminati in parte per via�
extra-renale.
Meccanismo d’azione. L'enzima convertente
l'angiotensina (ACE) regola la conversione del decapeptide
angiotensina I nell'octapeptide angiotensina II. L'angiotensina
II è un potente vasocostrittore ed inoltre stimola la
secrezione di� aldosterone da parte della corteccia surrenalica,
determinando in questo modo ritenzione idrica e salina. L'azione
antipertensiva del fosinopril è legata in massima parte
alla inibizione specifica e competitiva dell'ACE circolante e
tissutale ed alla conseguente soppressione del sistema
renina-angiotensina-aldosterone.
L'inibizione dell'ACE determina infatti una diminuzione dei
livelli di angiotensina II e quindi una diminuzione della
vasocostrizione arteriolare e della produzione di aldosterone con
conseguente riduzione nella ritenzione idrica e salina.
L'inibizione dell'ACE riduce anche la degradazione di un
potente peptide ad azione vasodilatatrice, la bradichinina.
L'accumulo di bradichinina che ne consegue può contribuire
all'effetto antiipertensivo degli ACE-Inibitori. E' stato
inoltre dimostrato che la produzione locale di Angiotensina II a
livello delle pareti vascolari ha un ruolo importante nella
regolazione della pressione arteriosa e che l'inibizione dell'ACE
a tale livello contribuisce alla entità e alla durata
dell'effetto antiipertensivo degli ACE-Inibitori. Inoltre,
sistemi tissutali di produzione di Angiotensina II sono stati
individuati anche in altri organi (cuore, cervello, etc.) e la
loro attivazione in varie patologie cardiovascolari è
considerata in parte responsabile del danno a tali
organi-bersaglio.
Farmacodinamica ed effetti clinici. La somministrazione
di FOSIPRES 10 in pazienti con ipertensione arteriosa da
lieve-moderata a severa, determina una riduzione
significativa� delle pressioni arteriose misurate sia in
clino- che in ortostatismo, senza determinare generalmente
ipotensione� posturale.
Dopo somministrazione orale di una singola dose di FOSIPRES
10, l'inizio dell'azione antipertensiva si verifica all'incirca�
dopo 1 ora ed il picco di effetto antipertensivo dopo 3-6�
ore.
Alle dosi giornaliere raccomandate, l'effetto antipertensivo
di FOSIPRES 10 è mantenuto per tutto l'arco delle 24
ore.
Come per gli altri ACE-Inibitori, il raggiungimento di
un completo effetto antipertensivo può richiedere in
alcuni casi un periodo di 2-4 settimane di trattamento.
L'effetto antipertensivo di FOSIPRES 10 è mantenuto
costante nel tempo non verificandosi il fenomeno della
tolleranza. La sospensione improvvisa di FOSIPRES 10 non
determina alcun effetto di rimbalzo sulla pressione
arteriosa.
Sia in studi emodinamici acuti che in studi a lungo termine
condotti in pazienti con ipertensione lieve-moderata,
FOSIPRES 10 ha determinato una riduzione significativa delle
resistenze vascolari sistemiche e della pressione arteriosa
sistemica senza alterazione della performance cardiaca, dei
flussi renale, splancnico, muscolare e cutaneo, della filtrazione
glomerulare e dei volumi plasmatici.
Inoltre, le fisiologiche risposte emodinamiche a stimoli di
varia natura (esercizio isometrico, mental stress, tilt) non sono
alterate da FOSIPRES 10, indicando il mantenimento di un normale
funzionamento del sistema nervoso simpatico nel paziente iperteso
in trattamento.
La terapia con FOSIPRES 10 ha inoltre determinato, in pazienti
con ipertensione ed ipertrofia del ventricolo sinistro, a livello
cardiaco, una significativa riduzione della massa ventricolare e
dello spessore del setto interventricolare, con mantenimento
della performance ventricolare.
Nonostante la significativa riduzione della pressione
arteriosa, FOSIPRES 10 non modifica il flusso ematico cerebrale,
a dimostrazione di un positivo fenomeno di riadattamento
circolatorio cerebrale al trattamento antipertensivo.
La terapia a lungo termine con FOSIPRES 10 non ha indotto
alcuna� modificazione del quadro metabolico del paziente
iperteso,� indicando la completa assenza di interferenza tanto
sul metabolismo glicidico che su quello lipidico. In pazienti
ipertesi nei quali è stata dimostrata una
insulino-resistenza, l'impiego di FOSIPRES 10 ha
normalizzato tale alterata condizione, mentre nei pazienti
diabetici ipertesi ha determinato un aumento della
sensibilità insulinica.
FOSIPRES 10 è indicato per il trattamento iniziale e
può essere vantaggiosamente associato ad altri farmaci
antipertensivi.
Anche nei soggetti con insufficienza cardiaca, l'uso del
fosinopril è associato ad una riduzione della pressione a
livello dei capillari polmonari (pre-carico) e della pressione
arteriosa media e delle resistenze vascolari periferiche
(post-carico), come dimostrato da uno studio clinico
appositamente condotto. Nei pazienti trattati per almeno 10
settimane con singola somministrazione quotidiana di fosinopril,
il suddetto effetto emodinamico si mantiene per l'intero arco
delle 24 ore. Inoltre, nei soggetti sintomatici, la frequenza
cardiaca si riduce rispetto ai valori base, e si assiste ad un
incremento della gittata cardiaca. Non sono stati descritti
fenomeni di tachifilassi.
In due studi clinici controllati con placebo, nel corso dei
quali FOSIPRES 10 è stato somministrato in dose singola
giornaliera, per la durata di 6 mesi,� a soggetti con
insufficienza cardiaca non in trattamento digitalico, sono stati
evidenziati i seguenti risultati: miglioramento della
sintomatologia, riduzione delle ospedalizzazioni per scompenso
cardiaco (riduzione del rischio relativo del 66%) e riduzione del
ricorso a dosi supplementari di diuretici.Tali benefici clinici
risultavano tutti statisticamente significativi.
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Farmacocinetica e metabolismo. Circa il 36% di una dose
orale di FOSIPRES 10 viene assorbita nella prima parte
dell'intestino (duodeno/digiuno) e tale assorbimento non è
influenzato dalla� presenza del cibo.
L'idrolisi di FOSIPRES 10 nel composto attivo fosinoprilato
avviene in maniera rapida e completa a livello della mucosa
gastro-intestinale e del fegato. Il tempo necessario per
raggiungere la massima concentrazione ematica (Cmax)
è di circa tre ore, indipendentemente dalla dose
somministrata ed in accordo con il picco di inibizione della
risposta pressoria all'angiotensina I (3-6 ore dopo la
somministrazione orale).
L'emivita plasmatica (T 1/2) effettiva del fosinoprilato
è all'incirca di 11,5 ore: anche a ciò è
correlata l'efficacia antiipertensiva per 24 ore di una dose
singola del farmaco. Nei pazienti con insufficienza cardiaca,
l’emivita del fosinopril (fosinoprilato) è di circa
14 ore. Il fosinoprilato è altamente legato alle proteine
plasmatiche (>95%), ha un basso volume di distribuzione e un
legame trascurabile agli elementi cellulari del sangue. Studi
negli animali indicano che sia il fosinopril che il fosinoprilato
non passano la barriera ematoencefalica.
In studi condotti sull'animale da esperimento (ratti SHR), il
fosinopril ha dimostrato di essere attivo nella inibizione del
sistema renina-angiotensina particolarmente a livello
vasale e cardiaco.
A differenza degli altri ACE-Inibitori, eliminati
principalmente per via renale, FOSIPRES 10 possiede una duplice
via di eliminazione epatica e renale; FOSIPRES 10, infatti, nei
soggetti normali viene eliminato in maniera bilanciata attraverso
i due emuntori all'incirca nella stessa misura. Nei pazienti con
ridotta funzionalità renale si osserva, dopo dose singola
e ripetuta, una modesta riduzione della clearance totale e un
lieve aumento della AUC, senza che tali valori si alterino
ulteriormente con il progredire dell'insufficienza renale.
Gli studi di farmacocinetica eseguiti hanno documentato che
non si hanno fenomeni di accumulo del farmaco. Inoltre
l'intervallo di somministrazione della dose di fosinopril
previsto dagli schemi posologici, ha una durata maggiore
dell'emivita del farmaco stesso. Questa sostanziale indipendenza
del processo di eliminazione del fosinopril dal grado di
insufficienza renale è in relazione ad una maggiore e
compensatoria eliminazione della forma attiva del farmaco per
escrezione epato-biliare. Allo stesso modo, in caso di
insufficienza epatica, la funzione vicariante è svolta dal
rene. Pertanto nei pazienti affetti da insufficienza epatica o
renale di grado severo non si rendono necessari adattamenti
posologici rispetto agli schemi previsti se non nella fase
iniziale del trattamento.
Nei pazienti anziani (65-74 anni) non è stata
riscontrata alcuna differenza nei parametri farmacocinetici in
confronto ai soggetti più giovani (20-35 anni).
Il fosinoprilato è determinabile in tracce minime, non
misurabili, nel latte materno.
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DOSE SINGOLA. In studi condotti su roditori il
fosinopril è risultato tossico a dosaggi estremamente
alti, circa 1.200 volte la dose di impiego umano. La
tossicità del metabolita attivo (fosinoprilato) è
risultata ancora inferiore.
DOSI RIPETUTE. Studi di somministrazioni ripetute per
periodi variabili fino a 2 anni hanno dimostrato la
possibilità di tollerare, nelle specie animali
considerate, dosi notevolmente elevate di fosinopril senza che si
verificassero effetti dannosi di rilievo. La maggior parte degli
effetti registrati in tali studi sono stati reversibili e di
lieve entità, ed apparivano correlati essenzialmente ad
una esagerazione del normale effetto farmacologico del fosinopril
e quindi a problematiche di tipo emodinamico.
L'associazione con diuretici, per il meccanismo d'azione
complementare e sinergico, è particolarmente indicata.
L'efficacia antiipertensiva di FOSIPRES 10 è di uguale
entità nel giovane così come nel paziente
anziano.
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Lattosio (anidro), cellulosa microcristallina, crospovidone,
polivinilpirrolidone, sodio stearil fumarato.
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Nessuna nota.
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24 mesi.
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Il prodotto è conservabile alle normali condizioni
ambientali al riparo dall'umidità.
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28 compresse da 10 mg in blister.
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A. Menarini Industrie Sud s.r.l., L'Aquila.
Su licenza E.R. SQUIBB & SONS, INC.
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FOSIPRES 10 mg
compresse – 28 compresse� A.I.C. n. 027747017.
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16/12/91.
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Luglio
2002
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