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Profilassi delle trombosi venose profonde in
chirurgia generale ed in chirurgia ortopedica.
Profilassi della coagulazione extracorporea
nell'emodialisi e nell'emofiltrazione fino alle 4 ore di
durata.
Trattamento della trombosi venosa profonda
acuta.
Malattia coronarica instabile quale
l’angina instabile e l’infarto miocardico non Q in
associazione ad acido acetilsalicilico.
�
Profilassi della trombosi venosa
profonda
a)�������� Chirurgia generale
2500 UI per iniezione s.c. 1-2 ore
prima dell'intervento e, successivamente, 2500 UI s.c. al mattino
per 5 giorni.
b)�������� Chirurgia dell'anca
2500 UI per iniezione s.c. 1-2 ore
prima dell'intervento e 2500 UI per iniezione s.c. dopo 12 ore.
Nei giorni successivi, 5000 UI per iniezione s.c. al mattino fino
alla mobilizzazione del paziente (generalmente dopo 5-7
giorni).
In alternativa è
possibile utilizzare il seguente schema posologico:
5000 UI per iniezione s.c. la sera
prima dell'intervento e 5000 UI per iniezione s.c. le sere
successive.
Il trattamento va continuato fino alla
mobilizzazione del paziente, generalmente per 5-7 giorni o
più.
Profilassi della coagulazione extracorporea
nell'emodialisi/emofiltrazione fino a 4 ore di durata
5000 UI all’inizio della dialisi.
Trattamento della trombosi venosa profonda
acuta
FRAGMIN può essere somministrato per via
sottocutanea sia in singola iniezione giornaliera sia in due
iniezioni giornaliere.
Somministrazione giornaliera singola
Vanno somministrati 200 UI/kg di peso corporeo al
giorno per via sottocutanea. Non è necessario monitorare
l'effetto anticoagulante. Non devono essere somministrate
quantità superiori a 18.000 UI al giorno in dose
singola.
Somministrazione due volte al dì
Il dosaggio iniziale raccomandato è di 100
UI/Kg di peso corporeo/12 ore in quei pazienti ad alto rischio
emorragico.
Di regola occorre iniziare immediatamente un
trattamento concomitante per via orale con antagonisti della
vitamina K.
Il trattamento con FRAGMIN deve continuare fino a
che i livelli plasmatici del complesso protrombina (Fattore II,
VII, IX e X) siano diminuiti a valori terapeutici.
Il trattamento combinato va di norma proseguito
per almeno 5 giorni.
Trattamento della malattia
coronarica instabile quale l’angina instabile e
l’infarto miocardico non Q in associazione ad acido
acetilsalicilico.
120 UI/kg per via sottocutanea 2 volte al giorno
fino ad un massimo di 10.000 UI/12 ore.
La durata del trattamento è di almeno 6
giorni e può essere continuata secondo il parere del
medico.
Nei pazienti in attesa della rivascolarizzazione (PTCA o
CABG), Fragmin dovrebbe essere somministrato fino al giorno
dell’intervento.
Dopo la fase di stabilizzazione iniziale di 5-7 giorni al
dosaggio di 120 UI/kg di peso corporeo, due volte al giorno, la
posologia sarà fissata a 5.000 UI due volte/die, per le
donne di peso corporeo inferiore a 80 kg e per gli uomini di peso
corporeo inferiore a 70 kg, oppure a 7.500 UI due volte/die, per
le donne di peso corporeo superiore/uguale a 80 kg e per gli
uomini di peso corporeo superiore/uguale a 70 kg.
La durata complessiva del trattamento non dovrà
superare 45 giorni.
MONITORAGGIO
Se necessario l'attività del FRAGMIN
può essere monitorata con un metodo per l'anti-Xa.
Profilassi della trombosi venosa profonda in
chirurgia
Nelle normali condizioni d'impiego, FRAGMIN non
modifica i parametri della coagulazione; il monitoraggio di tali
parametri non è quindi necessario.
Non sono stati stabiliti i livelli plasmatici dopo
monosomministrazione giornaliera di dosi pari a 200 UI/kg di peso
corporeo. I livelli plasmatici raccomandati 3-4 ore dopo la
somministrazione s.c. di 100 UI/kg di peso corporeo, due volte al
giorno sono compresi tra 0,5-1,0 UI anti-Xa/ml.�
Tromboprofilassi nell'emodialisi/emofiltrazione
fino a 4 ore di durata
I pazienti sottoposti ad emodialisi cronica con
FRAGMIN richiedono solo lievi modifiche del dosaggio e
perciò sono necessari solo pochi controlli dei livelli
plasmatici di anti-Xa. Le normali dosi somministrate portano a
livelli plasmatici di anti-Xa compresi tra 0,5-1,0 UI/ml.
I pazienti sottoposti ad emodialisi acuta
presentano un intervallo terapeutico più ristretto e
quindi devono essere sottoposti ad un monitoraggio completo dei
livelli di anti-Xa. I livelli plasmatici di anti-Xa devono essere
compresi nel range tra 0,2-0,4 UI/ml.
Trattamento della trombosi venosa profonda
acuta
Il monitoraggio dell'effetto anticoagulante non
è generalmente necessario.
Nel caso in cui FRAGMIN venga somministrato due
volte al giorno il monitoraggio può essere comunque
eseguito misurando l'attività anti-Xa. I livelli
plasmatici più elevati si ottengono dopo 3-4 ore dalla
somministrazione, pertanto i prelievi per la determinazione
dell'attività anti-Xa vanno eseguiti in questo intervallo
di tempo. I livelli plasmatici di anti-Xa raccomandati sono tra
0,5-1,0/UI ml.
Modo di somministrazione
FRAGMIN può essere iniettato per via
sottocutanea nel tessuto addominale antero o postero laterale e
nella parte laterale della coscia. L'iniezione stessa deve essere
eseguita introducendo interamente l'ago, perpendicolarmente e non
tangenzialmente, nello spessore di una plica cutanea realizzata
tra il pollice e l'indice dell'operatore. La plica va mantenuta
per tutta la durata dell'iniezione.
In dialisi l'iniezione deve essere praticata nella
linea arteriosa del circuito extracorporeo, immediatamente prima
dell'inizio della dialisi.
�
Ipersensibilità ad uno dei componenti,
all’eparina o a sostanze di origine suina.
Ulcera gastroduodenale acuta ed emorragia
cerebrale. Aneurisma celebrale.
Disordini severi di coagulazione (diatesi
emorragica).
Endocardite settica.
Lesioni ed interventi chirurgici a carico del SNC,
dell'apparato visivo e auricolare.
Trombocitopenia in pazienti con risultato positivo
al test in vitro di aggregazione piastrinica in presenza di
dalteparina.
Anestesia regionale nel caso del trattamento della
trombosi venosa profonda.
Ipertensione arteriosa grave non controllata
(rischio di emorragia celebrale).
L’uso del prodotto è sconsigliato
durante l’allattamento. La confezione da 100.000 U.I./4 ml,
per la presenza di alcool benzilico non deve essere utilizzata in
donne in gravidanza (vedi punto 4.6: Gravidanza ed
allattamento)
�
Si raccomanda cautela in presenza di
trombocitopenia ed alterazioni piastriniche, di severa
insufficienza epatica e renale, di retinopatia ipertensiva o
diabetica.
Si consiglia cautela nel trattamento ad alte dosi
con FRAGMIN in pazienti operati di recente.
FRAGMIN può indurre un moderato aumento del
tempo di protrombina e dell'APTT. Per il monitoraggio, si
consigliano i metodi anti-Xa.
L'aumento del tempo di APTT causato da un aumento
della dose somministrata può causare sovradosaggio e
sanguinamento.
Pazienti sottoposti ad emodialisi cronica con
FRAGMIN richiedono solo lievi modifiche del dosaggio e
perciò sono necessari solo pochi controlli dei livelli
plasmatici di anti-Xa.
Pazienti in emodialisi acuta presentano un
intervallo terapeutico più ristretto e quindi devono
essere sottoposti ad un monitoraggio completo dei livelli di
anti-Xa.
FRAGMIN non va somministrato per via
intramuscolare.
Le eparine a basso peso molecolare differiscono
per il metodo impiegato nella produzione, nel peso molecolare e
nelle attività specifiche. Si raccomanda pertanto di non
passare da un marchio all'altro durante il trattamento.
Per la presenza di alcol benzilico nel flacone da
4 ml (25.000 UI/ml), tale presentazione non deve essere
utilizzata nei bambini al di sotto dei due anni.
Vedi anche punto 4.5: Interazioni con altri
medicinali e altre forme di interazione.
Non è necessario sospendere
il trattamento con FRAGMIN in pazienti con malattia coronarica
instabile in presenza di infarto miocardico transmurale, trattati
con farmaci trombolitici. Tuttavia l’associazione dei 2
farmaci potrebbe incrementare il rischio emorragico.
�
Associazioni sconsigliate
- Acido acetilsalicilico ed altri
salicilati (per via generale)
Aumento del rischio di emorragia (inibizione della
funzione piastrinica ed aggressione della mucosa gastroduodenale
da salicilati).
Utilizzare altre sostanze per un effetto antalgico
o antipiretico.
- Antinfiammatori non steroidei (per via
generale)
Aumento del rischio emorragico (inibizione della
funzione piastrinica ed aggressione della mucosa gastroduodenale
da farmaci antiinfiammatori non steroidei). Se non è
possibile evitare l'associazione, istituire un'attenta
sorveglianza clinica e biologica.
- Ticlopidina
Aumento del rischio emorragico (inibizione della
funzione piastrinica da ticlopidina). E' sconsigliata
l'associazione con forti dosi di eparina. L'associazione� con
basse dosi di eparina (eparinoterapia preventiva) richiede
un'attenta sorveglianza clinica e biologica.
- Antiaggreganti piastrinici (dipiridamolo,
indobufene, sulfinpirazone)
Aumento� del rischio emorragico (inibizione della
funzione piastrinica).
Associazioni che necessitano di precauzioni
d'uso
- Anticoagulanti orali
Potenziamento dell'azione anticoagulante.
L'eparina falsa il dosaggio del tasso di protrombina. Al momento
della sostituzione dell'eparina con gli anticoagulanti orali:
a) rinforzare la sorveglianza clinica;
b) per controllare l'effetto degli anticoagulanti
orali effettuare il prelievo prima della somministrazione di
eparina, nel caso questa sia discontinua o, di preferenza,
utilizzare un reattivo non sensibile all'eparina.
- Glucocorticoidi (via generale)
Aggravamento del rischio emorragico proprio della
terapia con glucocorticoidi (mucosa gastrica, fragilità
vascolare), a dosi elevate o in trattamento prolungato superiore
a dieci giorni. L'associazione deve essere giustificata;
potenziare la sorveglianza clinica.
- Destrano (via parenterale)
Aumento del rischio emorragico (inibizione della
funzione piastrinica). Adattare la posologia dell'eparina in modo
da non superare una ipocoagulabilità superiore a 1,5 volte
il valore di riferimento, durante l'associazione e dopo la
sospensione di destrano.
�
L'uso del prodotto non ha manifestato effetti che
potessero influire sul normale decorso della gravidanza o
danneggiare il nascituro o il neonato.
Anche se a priori è da ritenersi
improbabile l'eventuale assorbimento gastrointestinale da parte
dei neonati, il trattamento con eparina a basso peso molecolare
è sconsigliato durante l'allattamento, in assenza di studi
clinici.
Il flacone da 100.000 UI/4 ml contiene alcol
benzilico. Poiché l'alcol benzilico è
potenzialmente embriotossico e può superare la barriera
placentare, è bene non utilizzare tale presentazione in
donne in gravidanza.
�
FRAGMIN non influenza il grado di vigilanza.
�
Manifestazioni emorragiche di entità
limitata e prevalentemente legate a preesistenti fattori di
rischio, quali lesioni organiche con tendenza emorragica, oppure
ad effetti iatrogeni (vedi "Controindicazioni" e "Interazioni
medicamentose").
Rari casi di trombocitopenia a volte gravi (vedi
"Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso").
Rari casi di necrosi cutanea, generalmente
localizzate nel punto d'iniezione, osservati sia con le eparine
classiche che con le eparine a basso peso molecolare.
Questi fenomeni sono preceduti dalla comparsa di
porpora o di placche eritematose, infiltrate e doloranti con o
senza sintomi generali. In questi casi è necessario
sospendere immediatamente il trattamento.
Eccezionalmente lievi ematomi, nel punto
d'iniezione. Rare manifestazioni di allergia cutanea o generale.
In certi casi è stato necessario interrompere il
trattamento. Aumento delle transaminasi.
�
Un sovradosaggio accidentale per via sottocutanea
di dosi massive di FRAGMIN potrà determinare complicazioni
emorragiche per la comparsa di attività anticoagulante, in
gran parte neutralizzabile mediante iniezione endovenosa lenta di
protamina (solfato o cloridrato).
La dose di protamina deve essere pari a quella di
FRAGMIN iniettata ossia 1 mg di protamina inibisce l'effetto di
100 UI anti-Xa di dalteparina sodica.
In queste condizioni, ed anche in caso di dosaggi
elevati di protamina, l'attività anti-Xa non viene mai
totalmente neutralizzata (massimo 60% circa), e permette
così la persistenza di un'attività
antitrombotica.
�
FRAGMIN è un agente antitrombotico. Esso
contiene Dalteparina sale sodico, una miscela di polisaccaridi
(frammenti di eparina) a basso peso molecolare (5000
Daltons).
L'effetto antitrombotico di FRAGMIN è
dovuto alla capacità di potenziare l'inibizione di alcuni
fattori della coagulazione da parte dell'antitrombina III
(ATIII). FRAGMIN similmente all'eparina non frazionata, si lega
all'ATIII con un'alta affinità di legame. Tale legame
determina un cambiamento nella conformazione dell'ATIII e,
pertanto, la nuova struttura favorisce l'interazione con i
fattori della coagulazione attivati ed un conseguente incremento
della reazione di inibizione.
E' noto che tale potenziamento dipende dal peso
molecolare del polisaccaride. L'inibizione della trombina ed il
prolungamento del tempo di protrombina parziale (PTT) richiedono
polisaccaridi con un peso molecolare di almeno 5000. L'inibizione
del fattore X da parte dell'ATIII è assai incrementata
anche da polisaccaridi con un peso molecolare inferiore a 5000.
Pertanto, FRAGMIN ha una maggiore capacità di potenziare
l'inibizione del fattore X attivato che di prolungare i PTT.
Le attività specifiche di FRAGMIN sono
dell'ordine di 160 UI anti-Xa/mg e di 60 UI/mg nel test APTT, con
un rapporto tra queste due attività anticoagulanti di
circa 2,6. Lo stesso rapporto è invece circa unitario per
l'eparina non frazionata.
In paragone all'eparina non frazionata, FRAGMIN
è caratterizzato da una più elevata attività
anti-fattore Xa e da una più bassa attività
anti-fattore IIa. Anche l'inibizione dei fattori IXa e XIa da
parte di FRAGMIN è inferiore a quella dell'eparina non
frazionata.
�
Dagli studi di farmacocinetica è risultato
che, dopo somministrazione� s.c. i livelli di picco vengono
raggiunti in� 3-4 ore.
L'emivita biologica è di circa 4 ore e
livelli di attività anti-fattore Xa risultano ancora
misurabili dopo 24 ore.
La biodisponibilità è del 90% e non
è sostanzialmente legata alla dose.
FRAGMIN, pertanto, presenta i seguenti vantaggi
nei confronti dell'eparina: durata d'azione più
prolungata; maggiore biodisponibilità dopo
somministrazione per via sottocutanea; minor numero di
somministrazioni giornaliere; minori effetti proaggreganti sulle
piastrine.
�
Gli studi tossicologici hanno evidenziato che
FRAGMIN possiede un ampio margine di sicurezza non essendosi
rivelato tossico nei confronti dei vari organi e sistemi; non ha
inoltre dimostrato di possedere effetti sulla funzione
riproduttiva ed è risultato privo di attività
mutagena.
�
flacone da 100.000 UI/4 ml: alcool benzilico ed acqua
per preparazioni iniettabili
siringa preriempita da 2.500 UI/0,2 ml: sodio cloruro,
acqua per preparazioni iniettabili
siringa preriempita da 5.000 UI/0,2 ml – 7.500 UI/0,3
ml – 10.000 UI/0,4 ml – 12.500 UI/0,5 ml –
15.000 UI/0,6 ml – 18.000 UI/0,72 ml: acqua per
preparazioni iniettabili
�
FRAGMIN soluzione iniettabile è compatibile
con soluzioni isotoniche per infusione endovenosa di sodio
cloruro (9mg/ml) e di glucosio (50mg/ml). Altri tipi di
compatibilità non sono stati studiati.
�
Siringa preriempita da 2.500 UI – 5.000 UI
– 7.500 UI - 10.000 UI – 12.500 UI – 15.000 UI
- 18.000 UI: 36 mesi
Flacone� da 100.000 UI: 24 mesi
�
Conservare a temperatura inferiore a 25°C
Il contenuto del flacone, una volta aperto, va
utilizzato entro 14 giorni.
�
Siringhe di vetro neutro incolore.
6 siringhe� 2.500 UI/ 0,2 ml
6 siringhe� 5.000 UI/ 0,2 ml
4 siringhe� 7.500 UI/ 0,3 ml
4 siringhe 10.000 UI/ 0,4 ml
4 siringhe 12.500 UI/ 0,5 ml
4 siringhe 15.000 UI/ 0,6 ml����
4 siringhe 18.000 UI/0,72 ml
Flacone di vetro incolore Tipo I chiuso con
tappo di gomma bromobutilica.
1 flacone 100.000 U.I./ 4 ml
�
Vedi punto 4.2. “Posologia e modo di
somministrazione”
�
PHARMACIA & UPJOHN AB - Svezia
Rappresentante in Italia: PHARMACIA ITALIA S.p.A.
- Via R. Koch, 1.2 - Milano
�
FRAGMIN� 100.000 UI anti-Xa /4ml SOLUZIONE INIETTABILE PER
USO SOTTOCUTANEO - flacone AIC� 027276070
FRAGMIN��� 2.500 UI anti-Xa / 0,2ml SOLUZIONE INIETTABILE
PER USO SOTTOCUTANEO – 6 siringhe preriempite da 0,2 ml
AIC� 027276031
FRAGMIN��� 5.000 UI anti-Xa / 0,2ml SOLUZIONE INIETTABILE
PER USO SOTTOCUTANEO - 6 siringhe preriempite da 0,2 ml AIC�
027276043
FRAGMIN��� 7.500 UI anti-Xa / 0,3ml SOLUZIONE INIETTABILE
PER USO SOTTOCUTANEO – 4 siringhe preriempite da 0,3 ml
AIC 027276120
FRAGMIN�� 10.000 UI anti-Xa / 0,4ml SOLUZIONE INIETTABILE
PER USO SOTTOCUTANEO - 4 siringhe preriempite da 0,4 ml AIC
027276082
FRAGMIN�� 12.500 UI anti-Xa / 0,5ml SOLUZIONE INIETTABILE
PER USO SOTTOCUTANEO - 4 siringhe preriempite da 0,5 ml AIC
027276094
FRAGMIN�� 15.000 UI anti-Xa / 0,6ml SOLUZIONE INIETTABILE
PER USO SOTTOCUTANEO - 4 siringhe preriempite da 0,6 ml AIC
027276106
FRAGMIN�� 18.000 UI anti-Xa / 0,72ml SOLUZIONE INIETTABILE
PER USO SOTTOCUTANEO - 4 siringhe preriempite da 0,72 ml AIC
027276118
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FRAGMIN� 100.000 UI anti-Xa /4ml SOLUZIONE INIETTABILE PER
USO SOTTOCUTANEO - flacone da 4 ml�Aprile 1998
FRAGMIN��� 2.500 UI anti-Xa / 0,2ml SOLUZIONE INIETTABILE
PER USO SOTTOCUTANEO – 6 siringhe preriempite da 0,2
ml� Febbraio 1993
FRAGMIN��� 5.000 UI anti-Xa / 0,2ml SOLUZIONE INIETTABILE
PER USO SOTTOCUTANEO - 6 siringhe preriempite da 0,2 ml
Febbraio 1993
FRAGMIN��� 7.500 UI anti-Xa / 0,3ml SOLUZIONE INIETTABILE
PER USO SOTTOCUTANEO – 4 siringhe preriempite da 0,3 ml
Giugno 2001
FRAGMIN�� 10.000 UI anti-Xa / 0,4ml SOLUZIONE INIETTABILE
PER USO SOTTOCUTANEO - 4 siringhe preriempite da 0,4 ml�
maggio 2002
FRAGMIN�� 12.500 UI anti-Xa / 0,5ml SOLUZIONE INIETTABILE
PER USO SOTTOCUTANEO - 4 siringhe preriempite da 0,5 ml�
maggio 2002
FRAGMIN�� 15.000 UI anti-Xa / 0,6ml SOLUZIONE INIETTABILE
PER USO SOTTOCUTANEO - 4 siringhe preriempite da 0,6 ml �
maggio 2002
FRAGMIN�� 18.000 UI anti-Xa / 0,72ml SOLUZIONE
INIETTABILE PER USO SOTTOCUTANEO - 4 siringhe preriempite da 0,72
ml� maggio 2002
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Settembre 2002
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